ПРОБА С ГИПЕРТОНИЧЕСКИМ РАСТВОРОМ ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА И ПЕРВИЧНОЙ ПОЛИДИПСИИ: ОЦЕНКА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ТОЧНОСТИ

Катамадзе Нино Николаевна; Пигарова Екатерина Александровна; Дзеранова Лариса Константиновна; Реброва Ольга Юрьевна; Трошина Екатерина Анатольевна

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия

2Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия

Цель исследования. Оценка диагностической точности инфузионной пробы с 3% гипертоническим раствором NaCl по отношению к совокупности клинико-лабораторных данных (включая пробу с депривацией жидкости и данные МРТ) с целью дифференциальной диагностики НД (несахарный диабет) и ПП (первичная полидипсия). Материалы и методы. Проведено интервенционное одномоментное исследование на базе ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. В исследование с сентября 2021-го по сентябрь 2023 гг. было включено 90 пациентов с синдромом полиурии-полидипсии. Всем пациентам были последовательно проведены два теста с осмотической стимуляцией: инфузионная проба с 3% гипертоническим раствором NaCl и проба с депривацией жидкости. Оценивались нежелательные явления.

Результаты. По результатам анализа совокупности клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных данных, результатов пробы с депривацией жидкости 48 пациентам (53%) поставлен заключительный диагноз: «НД», 42 (47%) пациентам — «ПП». Согласованность результатов двух проб является существенной — Каппа = 0,823, 95% ДИ (0,707; 0,939). Операционные характеристики инфузионной пробы с 3% гипертоническим раствором NaCL составили: ДЧ = 98% (95% ДИ: 89-100%), ДС = 98% (95% ДИ: 87-100%), ПЦПР = 98% (95% ДИ: 89-100%), ПЦОР = 98% (95% ДИ: 87-100%).

Озноб встречался статистически значимо чаще (31 vs. 12%), а выраженность головокружения и головной боли были больше на инфузионной пробе с 3% гипертоническим раствором NaCl. Медиана продолжительности пробы с депривацией жидкости у пациентов составила 11 часов, инфузионной пробы c 3% раствором NaCL — 1,5 часа (Р<0,001).

Заключение. Инфузионная проба с 3% гипертоническим раствором NaCl обладает высокой (98, 95% ДИ (92; 100%)) общей диагностической точностью по отношению к классической совокупности клинико-лабораторно-инструмен-тальных данных пациентов (включающей пробу с депривацией жидкости). Важным преимуществом инфузионной пробы является ее небольшая продолжительность и, как следствие, лучшая переносимость и, вероятно, большая комплаентность, в то время как значимых отличий в возникновении нежелательных явлений при проведении проб выявлено не было.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: проба с сухоедением; инфузионная проба с 3% гипертоническим раствором; несахарный диабет.

THE 3% HYPERTONIC SALINE INFUSION TEST FOR THE DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF DIABETES INSIPIDUS AND PRIMARY POLYDIPSIA: ASSESSMENT OF DIAGNOSTIC ACCURACY

'Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

AIM: assessment of the diagnostic accuracy of a 3% hypertonic saline infusion test in relation to a set of clinical and laboratory data (including a water deprivation test and MRI data) for differential diagnoses of diabetes insipidus (DI) and primary polydipsia (PP).

METHODS: An interventional cross-sectional study was carried out at Endocrinology Research Centre From September 2021 to September 2023 ninety patients with polyuria-polydipsia syndrome were included. In order to assess the diagnostic characteristics, all the subjects underwent two tests with osmotic stimulation: a 3% hypertonic saline infusion test and a water deprivation test. Adverse events were assessed.

RESULTS: Based on the results of clinical, anamnestic, laboratory and instrumental data, and the results of a water deprivation test, a final diagnosis of DI was made in 48 (53%) patients and PP in 42 (47%) patients. The agreement between the two samples is significant — Kappa = 0.823, 95% CI (0.707, 0.939). The operational parameters of the 3% hypertonic saline infusion test are: sensitivity 98% (95% CI: 89%; 100%); specificity 98% (95% CI: 87%; 100%), positive and negative predictive values 98% (95% CI: 89%-100%) and 98% (95% CI: 87%-100%). Respectively. Chills occurred significantly more often (31% vs. 12%), and dizziness and headache were more pronounced during the 3% hypertonic saline infusion test. The median duration of the water deprivation test in patients was 11 hours, and median duration of 3% hypertonic saline infusion test was 1.5 hour (P<0.001).

*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author. Ожирение и метаболизм. - 2024. - Т. 21. - №1. - С. 5-13 doi: https://doi.org/10.14341/omet 13093 Obesity and metabolism. 2024;21(1):5-13

CONCLUSION: The 3% hypertonic saline infusion test has a high overall diagnostic accuracy 98%; 95% CI 92% to 100%)) in relation to the classical set of clinical, laboratory and instrumental data of patients (including a water deprivation test), However, it is important the advantage of the latter is its short duration and, as a consequence, better tolerability and probably better compliance, while no significant differences in adverse events frequencies during the tests were identified.

KEYWORDS: the 3% hypertonic saline infusion test; water deprivation test; diabetes insipidus.

ВВЕДЕНИЕ

Основными причинами синдрома полиурии-поли-дипсии являются абсолютный или относительный дефицит антидиуретического гормона (АДГ) и первичная полидипсия (ПП) [1].

Абсолютный дефицит АДГ (центральный несахарный диабет) может быть результатом различных состояний, нарушающих работу гипоталамо-гипофизарной системы, таких как травмы, опухоли, хирургические вмешательства, метастатическое поражение, воспалительные/аутоиммунные или гранулематозные заболевания, которые приводят к нарушению функции нейрогипофиза, в частности к повреждению крупноклеточных нейронов, продуцирующих АДГ [2]. Относительный дефицит АДГ (нефрогенный несахарный диабет) возникает вследствие отсутствия опосредованной аквапорином 2 (Д0Р2) реабсорбции воды в собирательных трубочках в результате генной мутации рецептора вазопрессина 2 типа (AVPR2), либо дефекта гена AQP2, а также побочного действия различных нефроток-сичных препаратов (чаще всего лития) или вследствие нарушений электролитного баланса (гиперкальциемии, гиперкальциурии или гипокалиемии) [3].

ПП характеризуется избыточным потреблением жидкости, что приводит к физиологическому подавлению секреции АДГ и активности Д0Р2 в почках [4]. Независимо от этиологии, все формы синдрома полиурии-полидип-сии характеризуются увеличением объема мочевыделения более 40 мл/кг массы тела или более 3 л в течение 24 часов вследствие невозможности канальцевого аппарата почек сконцентрировать мочу [5].

Дифференциальная диагностика между несахарным диабетом (НД) (независимо от его патогенеза) и ПП крайне важна, поскольку некорректная стратегия лечения может повлечь нежелательные последствия для здоровья пациента вплоть до летального исхода, что связано преимущественно с диснатриемическими нарушениями [6].

После подтверждения гипотонической полиурии и сбора анамнеза клиническая картина и изменение лабораторных показателей могут предоставить полезные диагностические данные. Однако в подавляющем большинстве случаев лабораторные показатели, такие как осмотическая концентрация крови и мочи, имеют низкую диагностическую ценность, поскольку у пациентов с синдромом полиурии-полидипсии с сохраненным механизмом жажды биохимические параметры существенно не отличаются от таковых у здоровых добровольцев [7]. Чувство жажды вместе со следующими за ним потреблением жидкости и секрецией/действием АДГ являются основными механизмами поддержания осмотического гомеостаза. Поддержание нормальных электролитных показателей крови у пациентов с несахарным диабетом происходит путем приема большого, но адекватного потерям объема жидкости. При этом функциональные резервы организма также в большинстве случаев не допу-

скают развития водной интоксикации при избыточном потреблении жидкости у пациентов с ПП, что происходит благодаря резкому снижению секреции АДГ при снижении осмоляльности крови ниже пороговых величин и водному диурезу. Различия между НД центрального или нефрогенного генеза и ПП становятся очевидными только в условиях дегидратации, которая представляет собой естественный осмотический стимул для секреции АДГ.

На сегодняшний день методом диагностики НД (независимо от его патогенеза) считается проба с водной депривацией (син. проба с сухоедением), но применение ее, по данным Регистра пациентов с НД [7], отмечается только в 3,7% случаев. По-видимому, неприменение данной пробы обуславливает высокие цифры гипердиагностики заболевания, неправомерное назначение де-смопрессина и, таким образом, развитие водной интоксикации, наблюдаемое у 14,6% пациентов [7].

Впервые протокол пробы с депривацией жидкости был представлен Miller M. и соавт. в 1970 г., однако протокол проведения и интерпретации результатов этой пробы не стандартизированы и варьируют в разных исследованиях. Fenske W. и соавт. оценивали чувствительность пробы к выявлению НД в 86-93%, к выявлению ПП — в 41-70% [8], однако эти исследования были методологически некорректными (результат пробы являлся частью референсного диагноза). Проба и в настоящее время имеет несколько протоколов выполнения, зависит от особенностей проведения и применения различных отрезных точек, а также характеризуется сравнительно плохой переносимостью пациентами, что не позволяет в существенной части случаев получить диагностически значимые результаты. В целом в литературе имеется ограниченное количество публикаций по данной пробе [6].

Инфузионная проба с 3-процентным гипертоническим раствором NaCl в качестве диагностического теста впервые применена в исследовании Fenske W. и соавт. в 2018 г., причем чувствительность и специфичность пробы в выявлении НД составила 93% (95% ДИ: 84; 98%) и 100% (95% ДИ: 96; 100%) соответственно [9]. Однако предложенный протокол предусматривает довольно высокий объем инфузии натрия хлорида, что приводит к высокой частоте побочных эффектов, связанных с ятро-генной гипернатриемией.

Таким образом, актуальна модификация протокола проведения инфузионной пробы и оценка ее диагностической точности в дифференциации НД и ПП.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка диагностической точности инфузионной пробы с 3% гипертоническим раствором NaCl по отношению к совокупности клинико-лабораторных данных (включая пробу с депривацией жидкости и данных МРТ) с целью дифференциальной диагностики НД (Е23.2) и ПП (Е87.8).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Целевая популяция определялась критериями включения и исключения.

Критерии включения: пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 50 лет, с синдромом полиурии-по-лидипсии (объем потребляемой и выделяемой жидкости — более 3 литров или 40 мл на 1 кг массы тела в сутки).

Критерии исключения:

1. Беременность и период грудного вскармливания.

2. Концентрация Na в крови выше 145 ммоль/л.

3. Декомпенсация соматических заболеваний по мнению исследователя.

Набор пациентов выполнялся с сентября 2021-го по сентябрь 2023 гг. в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Способ формирования выборки — сплошной.

Проведено интервенционное одномоментное исследование.

Выполнялся сбор клинико-анамнестических данных — жалоб, анамнеза основного заболевания, анамнеза жизни, наличия психиатрических заболеваний, перенесенных операций; проводилось биохимическое исследование крови и мочи (Na, осмоляльность крови, глюкоза, осмоляльность мочи).

Всем пациентам последовательно проведены сначала проба с депривацией жидкости, а затем — инфузионная проба с 3% гипертоническим раствором NaCl. Разница во времени между двумя пробами составляла не менее 12 часов. Прием десмопрессина у пациентов с ранее установленным диагнозом «НД» был отменен за 24 часа. Маскирование результатов первой пробы при проведении второй пробы не выполнялось.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга проводилась всем пациентам не более чем за 3 месяца до включения в исследование.

Протокол пробы с водной депривацией

Проба начиналась в 00:00 часов, когда выполнялся анализ крови на осмоляльность и натрий, а также — при возможности получить образец мочи — анализ мочи на осмоляльность. Во время проведения пробы пациентам запрещался прием жидкости. Следующие анализ крови на осмоляльность и натрий, анализ мочи на осмоляльность проводились в 08:00. В начале пробы и с 08:00 каждый час пациент взвешивался, измерялся объем выделенной мочи и ее осмоляльность, проводился клинический осмотр пациента на выявление нежелательных явлений. Каждые 3 часа и/или в конце пробы (на пике обезвоживания) проводился забор крови для определения осмоляльности и натрия. Измерения АД и ЧСС проводились в 00:00, 08:00 и далее ежечасно на протяжении всего периода обезвоживания.

Критерии прекращения пробы:

• повышение осмоляльности мочи более 600 мОсм/кг;

• повышение осмоляльности и/или натрия крови;

• потеря более 3% массы тела;

• объективно тяжелое состояние пациента (гипотония,

гипертонический криз, нестерпимая жажда, сопровождаемая объективной сухостью слизистой рта).

Интерпретация результатов пробы

Положительный результат пробы, свидетельствующий о наличии ПП, определялся при повышении осмоляльности мочи более 600 мОсм/кг с осмоляльностью и уровнем натрия крови в пределах референтного диапазона.

Отрицательный результат пробы, свидетельствующий о наличии НД, определялся при уровне натрия крови >145 ммоль/л при сопутствующей осмоляльности мочи <600 мОсм/кг.

Регистрировалась продолжительность пробы.

Протокол инфузионной пробы с 3% гипертоническим

раствором NaCl

Проведение пробы начиналось не позднее 11 часов утра. Исходно проводился анализ крови на осмоляльность и натрий. Далее осуществлялась инфузия 300 мл 3% гипертонического раствора №С1. Инфузия проводилась следующим образом: болюсное введение 300 мл 3% гипертонического раствора №С1 — 150 мл в течение 10-15 минут (15 минут со скоростью 600 мл/час), затем со скоростью 300 мл/час — до 3 часов. Во время пробы каждые 30 минут проводился клинический осмотр пациента, измерение АД, ЧСС на выявление нежелательных явлений, анализ крови на натрий и осмоляльность, анализ мочи на осмоляльность.

Критерии остановки введения гипертонического раствора:

• содержание натрия в сыворотке крови >150 ммоль/л;

• повышение осмоляльности мочи более 600 мОсм/кг;

• выраженное объективно плохое самочувствие пациента (нестерпимая жажда, озноб, сильная головная

боль, затуманенность сознания, тошнота).

После окончании пробы пациенту предлагалось потреблять воду в размере 30 мл/кг в течение 30 минут. Двум пациентам проводилась внутривенная инфузия 5% раствора глюкозы (гипотонический раствор) со скоростью 500 мл/час в течение 1 часа в связи с продолжающимся головокружением и нарастанием головной боли после окончания пробы.

Уровень № крови дополнительно измерялся после завершения введения гипотонической жидкости с целью оценки возврата его уровня к нормальным значениям.

Интерпретация результатов пробы

Положительный результат пробы, свидетельствующий о наличии ПП, определялся при повышении осмоляльности мочи более 600 мОсм/кг с уровнем натрия крови <150 ммоль/л.

Отрицательный результат пробы, свидетельствующий о наличии НД, определялся при уровне натрия крови >150 ммоль/л при сопутствующей осмоляльности мочи <600 мОсм/кг.

Регистрировалась продолжительность пробы.

Оценка нежелательных явлений

Нежелательные явления оценивались в течение обеих проб с помощью созданного нами индивидуального опросника, фиксирующего возникновение симптомов дегидратации: жажда, сухость во рту, озноб, головная боль, головокружение, туман перед глазами, слабость, потливость с указанием баллов выраженности нарушения с 0 (отсутствие) до 10 (максимально выраженное).

Также как нежелательное явление оценивался уровень Na крови >155 ммоль/л.

Постановка заключительного диагноза НД

Для постановки заключительного диагноза НД использовалась совокупность анамнестических данных пациента (наличие психических заболеваний, перенесенные операции, заболевания гипоталамо-гипофизар-ной области), данных МРТ (наличие гиперинтенсивного сигнала от нейрогипофиза на Т1-взвешенных изображениях, выявленная опухоль или инфильтративное образование гипоталамо-гипофизарной области, наличие кисты кармана Ратке), результатов пробы с депривацией жидкости (пробы с сухоедением) согласно клиническим рекомендациям (КР) [10]. Заключительный диагноз использовался как референсный тест для оценки диагностической точности инфузионной пробы с 3% гипертоническим раствором NaCl.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (Протокол №24 от 24.11.2021). Все авторы подтверждают точность и полноту представленных данных, а также соответствие исследования представленному протоколу. Пациенты давали информированное согласие на проведение описываемого в статье исследования.

Статистический анализ

Статистический анализ проведен в программном пакете Statistica v. 13 (TIBCO Inc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена в виде медианы, нижних и верхних квартилей — Me [Q1; Q3], качественных признаков в виде абсолютных и относительных частот —

п (%). Сравнение двух независимых групп по бинарным признакам проводили с помощью двустороннего точного критерия Фишера, по количественным признакам — с помощью критерия Манна-Уитни. Сравнение двух связанных групп по бинарным признакам проводили с помощью критерия МакНемара, по количественным признакам — с помощью критерия Вилкоксона. Согласованность проб оценивалась коэффициентом Каппа (https://www.graphpad. сот^1Йскса1с$/карра1/). Рассчитывались операционные характеристики диагностического теста — диагностические чувствительность и специфичность (ДЧ и ДС), прогностические ценности положительного и отрицательного результатов (ПЦПР и ПЦОР), общая диагностическая точность (ОДТ). Границы доверительных интервалов для долей рассчитывали методом Клоппера-Пирсона. Критический уровень статистической значимости Р0 при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. При множественных сравнениях применяли поправку Бонферрони. Значения р в диапазоне от критического до 0,05 интерпретировали как индикаторы статистической тенденции.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование включено 95 пациентов, проба с де-привацией жидкости выполнена у 90 из них в связи с нарушением протокола проведения пробы. Таким образом, комплаентность на пробе с депривацией жидкости составила 95%, 95% ДИ (88; 98%)). Проба с гипертоническим раствором проведена у 95 (комплаентность 100%, 95% ДИ (96%; 100%)). Для достижения цели исследования далее анализировались данные 90 пациентов, у которых получены результаты обеих проб (рис. 1), их основные характеристики представлены в таблице 1.

Рисунок 1. Распределение пациентов в исследовании.

ПДЖ — проба с депривацией жидкости, ПГР — проба с гипертоническим раствором, НД — несахарный диабет, ПП — первичная

полидипсия.

Figure 1. Distribution of patients in the study. ПДЖ — water deprivation test, ПГР — 3% hypertonic saline infusion test, НД — diabetes insipidus, ПП — primary polydipsia.

Таблица 1. Основные клинико-демографические характеристики 90 пациентов с синдромом полиурии-полидипсии Table 1. Basic clinical and demographic characteristics of 90 patients with polyuria-polydipsia syndrome

Параметр Me [Q1; Q3] / n (%)

Возраст, лет 36 [27; 48]

Мужской пол 29 (32%)

ИМТ, кг/м2 26 [22; 32]

Гипопитуитаризм 36 (40%)

Вторичный гипогонадизм 29 (32%)

Вторичная надпочечниковая недостаточность 25 (28%)

Вторичный гипотиреоз 32 (36%)

Дефицит гормона роста 12 (13%)

Гиперпролактинемия 14 (16%)

Наличие кисты кармана Ратке 7 (8%)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Сигнал от нейрогипофиза 35 (39%)

Наличие опухоли на момент обследования 12 (13%)

Послеоперационный пациент 32 (36%)

Полидипсия, л 6,5 [4,8; 7,0]

Полиурия, л 8,0 [6,0; 9,6]

Ыа, базальная точка, ммоль/л 139,4 [138,1; 140,9]

Осмоляльность плазмы, базальная точка, мОсм/л 289 [285; 292]

Осмоляльность мочи, базальная точка, мОсм/л 142 [139,1; 310]

Основные результаты исследования

На пробе с депривацией жидкости (сухоедением) диагноз «НД» был поставлен 42 пациентам. На пробе с 3-процентным гипертоническим раствором ЫаС! диагноз «НД» был поставлен 48 пациентам. Согласованность результатов двух проб является существенной — Каппа = 0,823, 95% ДИ (0,707; 0,939) (табл. 2).

По результатам анализа совокупности клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных данных, результатов пробы с депривацией жидкости, у 48 (53%) поставлен заключительный диагноз «НД»,

у 42 (47%) пациентов — «ПП». Согласованность заключительного диагноза и пробы с гипертоническим раствором является отличной — Каппа = 0,955, 95% ДИ (0,894; 1,000) (табл. 3).

Операционные характеристики пробы с инфузией 3% гипертонического раствора ЫаС!:

ДЧ = 98%, 95% ДИ (89%; 100%);

ДС = 98%, 95% ДИ (87%; 100%);

ПЦПР = 98%, 95% ДИ (89%; 100%);

ПЦОР = 98%, 95% ДИ (87%; 100%);

ОДТ=98%, 95% ДИ (92%; 100%).

Таблица 2. Согласованность результатов двух проб (n=90) Table 2. Agreement between two tests (n=90)

Проба с депривацией жидкости (сухоедением)

НД ПП

Проба с гипертоническим НД 41 7

раствором ПП 1 41

Таблица 3. Согласованность заключительного диагноза и результатов пробы с 3% гипертоническим раствором (n=90) Table 3. Agreement between the final diagnosis and the results of the test with 3% hypertonic saline infusion test (n=90)

Заключительный диагноз

НД ПП

Проба с гипертоническим НД 47 1

раствором ПП 1 41

Таблица 4. Описательная статистика и сравнение групп пациентов с НД и ПП Table 4. Descriptive statistics and comparison of DI and PP patient groups

НД (n=48) ПП (n=42) Р

Me [Q1; Q3] / n (%) Me [Q1; Q3] / n (%)

Возраст, лет 34 [28; 45] 37 [27; 51] 0,3311

Мужской пол 17 (35%) 12 (29%) 0,5082

ИМТ, кг/м2 30 [24; 33] 25 [21; 28] 0,0081

Анамнестические данные

Гипопитуитаризм 31 (65%) 5 (12%) <0,0012

Вторичный гипогонадизм 27 (56%) 2 (5%) <0,0012

Вторичная надпочечниковая недостаточность 24 (50%) 1 (2%) <0,0012

Вторичный гипотиреоз 27 (56%) 5 (12%) <0,0012

Дефицит гормона роста 12 (25%) 0 (0%) <0,0012

Гиперпролактинемия 11 (23%) 3 (7%) 0,0462

Наличие кисты кармана Ратке 3 (6%) 4 (10%) 0,7012

Сигнал от нейрогипофиза 13 (27%) 22 (52%) 0,0182

Наличие опухоли на момент обследования 11 (23%) 1 (2%) 0,0052

Послеоперационный пациент 27 (56%) 5 (12%) <0,0012

Лабораторные данные

Na, базальная точка, ммоль/л 140,1 [138,7; 142,0] 139,0 [137,9; 139,7] 0,0031

Осмоляльность плазмы, базальная точка, мОсм/л 290 [287; 293] 288 [284; 290] 0,0061

Осмоляльность мочи, базальная точка, мОсм/л 117 [78; 179] N=24 228 [128; 359] N=16 0,0271

Примечания: поправка Бонферрони Р0=0,05/16=0,003;

1 — двусторонний точный критерий Фишера;

2 — тест Манна-Уитни.

Note: Bonferroni correction Р0=0,05/16=0,003;

1 — Fisher's exact test;

2 — Mann-Whitney U test.

Описательная статистика и сравнение групп пациентов, сформированных по заключительному диагнозу, представлены в таблице 4. Статистически значимые различия обнаружены по частоте гипопитуитаризма, вторичного гипогонадизма, вторичной надпочечнико-вой недостаточности, вторичного гипотиреоза, сигнала от нейрогипофиза и оперативного вмешательства в ги-поталамо-гипофизарной области.

Продолжительность пробы у пациентов на пробе с депривацией жидкости (сухоедением) была больше — 11 [11; 16] часов, чем на инфузионной пробе с 3% гипертоническим раствором NaCl — 1,5 [2; 2,5] часа (Р<0,001, тест Манна-Уитни).

Наблюдалась большая частота озноба, а также выраженность головокружения и головной боли на пробе с 3% гипертоническим раствором NaCl (табл. 5).

ОБСУЖДЕНИЕ

Диагностическую ценность пробы с водной депривацией следует рассматривать в контексте физиологии почек. Применение данной пробы как эталонного стандарта дифференциальной диагностики НД и ПП подвергалось сомнению рядом экспертов по нескольким причинам. Во-первых, длительный период обезвоживания наряду с осмотической стимуляцией может обеспечивать высво-

бождение АДГ вследствие снижения объема циркулирующей крови [11]. Во-вторых, исследование Се!1э1 М. и соавт. на мышиных моделях с дефицитом АДГ продемонстрировало, что обезвоживание само по себе может вызвать значительную АДГ-независимую концентрацию мочи [12]. В-третьих, хроническая полиурия — независимо от лежащей в ее основе патологии — может вызывать вымывание концентрационного градиента мозгового вещества почек, а также приводить к снижению синтеза почечного белка — переносчика воды, ДОР-2 и в итоге к нарушению концентрационной способности почек [13]. Недостатком пробы с депривацией жидкости с точки зрения переносимости, приверженности пациентов, и, как следствие, результативности достижения лабораторных критериев диагностики НД и ПП является ее большая длительность.

Согласно полученным данным, средняя продолжительность пробы с депривацией жидкости была в 7 раз выше в сравнении с инфузионной пробой с 3% гипертоническим раствором №С!, что могло оказывать прямое влияние на переносимость. В данном случае более длительная и более трудоемкая для персонала проба с депривацией жидкости сопряжена с недостаточной комплаент-ностью пациентов в период обезвоживания — протокол проведения пробы был нарушен в нашем исследовании 5 пациентами из 95 в связи с несанкционированным прие-

Таблица 5. Нежелательные явления на пробах с осмотической стимуляцией Table 5. Adverse events on tests with osmotic stimulation

Проба с сухоедением Проба с 3% гипертоническим раствором NaCl р

N Me [Q1; Q3] / n (%) N Me [Q1; Q3] / n (%)

Ыа>155 ммоль/л 90 1 (1%) 90 8 (9%) 0,0461

Сухость во рту 90 86 (96%) 90 83 (92%) 0,4501

Сухость во рту (выраженность) 90 8 [6; 10] 90 8 [5; 10] 0,3102

Жажда 90 85 (94%) 90 82 (91%) 0,5051

Жажда (выраженность) 90 8 [6; 10] 90 8 [5; 10] 0,0302

Озноб 90 11 (12%) 90 28 (31%) 0,002081

Озноб (выраженность) 90 0 [0; 0] 90 0 [0; 4] 0,0072

Головокружение 90 7 (8%) 90 21 (23%) 0,0081

Головокружение (выраженность) 90 0 [0; 0] 90 0 [0; 0] 0,0012

Головная боль 90 9 (10%) 90 22 (24%) 0,0161

Головная боль (выраженность) 90 0 [0; 0] 90 0 [0; 1] 0,002852

Слабость 90 20 (22%) 90 26 (29%) 0,2391

Слабость (выраженность) 90 0 [0; 0] 90 0 [0; 4] 0,2062

Потливость 90 1 (1%) 90 1 (1%) 0,4801

Потливость (выраженность) 90 0 [0; 0] 90 0 [0; 0] 1,0002

Туман перед глазами 90 2 (2%) 90 12 (13%) 0,0041

Туман перед глазами (выраженность) 90 0 [0; 0] 90 0 [0; 0] 0,0052

Примечания: поправка Бонферрони Рв=0,05/17«0,00294;

1 — критерий МакНемара;

2 — критерий Вилкоксона.

Note: Bonferroni correction Р0=0,05/17=0,00294;

1 — McNemar's test;

2 — Wilcoxon test.

мом жидкости. С другой стороны, короткая и менее трудоемкая проба с 3% гипертоническим раствором NaCl, возможно, имеет более высокую комплаентность (отсутствие выбывания пациентов в связи с нарушением протокола проведения пробы) во многом благодаря недолгому периоду обезвоживания, характерного для данной пробы. Доказать различия в комплаентности в нашем исследовании не удалось из-за недостаточного объема выборки, который предварительно не рассчитывался.

Впервые инфузионная проба с 3% гипертоническим раствором NaCl в качестве диагностического теста применена в исследовании Fenske и соавт. 2018 г., причем чувствительность и специфичность пробы составила 93% (95% ДИ: 83%; 98%) и 100% (95% ДИ: 95%; 100%) соответственно [9]. По результатам нашего исследования, оценки этих показателей были аналогичными. Отличие протокола, представленного Fenske и соавт., заключается во введении 3% гипертонического раствора NaCL в большем объеме, чем в нашей работе (болюсное введение 250 мл в начале, далее — 0,15 мл/кг/мин до окончания пробы), что не приводило к улучшению осмотически-опосредованной секреции и дальнейшего действия АДГ и повышению операционных характеристик при одновременной повышенной опасности нежелательных явлений и гипернатриемии.

Переносимость проводимых проб в нашей работе в целом была удовлетворительной. Озноб наблюдался чаще на пробе с 3% гипертоническим раствором ЫаС!, для других клинических признаков обезвоживания (головокружение, туман перед глазами, головная боль) наблюдалась только статистическая тенденция к более высоким частотам в этой же группе, что не позволяет нам сделать вывод о худшей переносимости пробы с гипертоническим раствором. При этом следует отметить, что сбор жалоб пациентов является субъективным методом оценки нежелательных явлений.

Объективным признаком относительного обезвоживания является повышение уровня натрия крови >155 ммоль/л, которое в нашем исследовании также на уровне статистической тенденции чаще отмечалось при проведении пробы с гипертоническим раствором. Известно, что гипернатриемия в тяжелой форме (более 160 ммоль/л) может приводить к дезориентации в пространстве, затуманенности сознания, мышечным судорогам, коме и смерти, но такого уровня гипернатриемии не было достигнуто ни у одного пациента в ходе настоящего исследования. Отсюда следует, что обязательным условием проведения теста с 3% гипертоническим раствором ЫаС! является своевременное определение уровня натрия в крови, прицельный мониторинг пациента для оценки

симптомов гипернатриемии и прекращение пробы при появлении характерных для нее симптомов (озноб, тошнота, затуманенность сознания). Вторым условием безопасности этой пробы следует считать ограничение объема планируемого к введению гипертонического раствора — максимальный объем введения 3% гипертонического раствора ЫаС! в рамках предлагаемого протокола пробы составляет менее 1000 мл, что обеспечивает эффективное достижение осмотического стимула для секреции АДГ, но ограничивает количество натрия, поступающего в кровоток и, таким образом, вероятность тяжелой гипернатриемии. Недостатком инфузионной пробы 3% гипертонического раствора ЫаС! может быть неспособность канальцевого аппарата почек сконцентрировать мочу за столь короткий срок на уровне достижения диагностических критериев ПП, установленных при проведении пробы с водной депривацией.

Ограничения исследования

Данное исследование характеризуется низким риском систематических ошибок (10 баллов по шкале ОиДРДБ) [14]. Из ограничений важно указать на отсутствие маскировки результатов первой пробы при проведении второй пробы. Относительно небольшое число пациентов в исследовании обусловлено редкостью изучаемой патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инфузионная проба с 3% гипертоническим раствором №С! обладает высокой (98%, 95% ДИ (92%; 100%)) общей диагностической точностью по отношению к классической совокупности клинико-лабораторно-инструментальных данных пациентов (включающей пробу с сухоедением), однако имеет более короткий срок проведения, сопоставимую переносимость и, вероятно, более высокую ком-плаентность, чем проба с водной депривацией, в дифференциальной диагностике НД и ПП.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Статья подготовлена в рамках государственного задания № НИОКТР АААА-А17-117012610108-6.

Конфликт интересов. Работа выполнена в соавторстве с заведующей редакцией журнала «Ожирение и метаболизм» Дзерановой Л.К. и членами редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм» Пигаровой Е.А., Трошиной Е.А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающее надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

Christ-Crain M, Fenske W. Copeptin

in the diagnosis of vasopressin-dependent disorders

of fluid homeostasis. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(3):168-176.

doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.224

Verbalis JG. Disorders of body water homeostasis. Best

Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2003;17(4):471-503.

doi: https://doi.org/10.1016/S1521-690X(03)00049-6

Bockenhauer D, Bichet DG. Pathophysiology, diagnosis and

management of nephrogenic diabetes insipidus. Nat Rev Nephrol.

2015;11(10):576-588. doi: https://doi.org/10.1038/nrneph.2015.89

Epstein FH, Kleeman CR, Hendrikx A. The influence of bodily

hydration on the renal concentrating process. J Clin Invest.

1957;36(5):629-634. doi: https://doi.org/10.1172/JCI103462

Robertson GL. Diabetes Insipidus. Endocrinol

Metab Clin North Am. 1995;24(3):549-572.

doi: https://doi.org/10.1016/S0889-8529(18)30031-8

Fenske W, Allolio B. Current state and future perspectives

in the diagnosis of diabetes insipidus: A clinical review. J Clin

Endocrinol Metab. 2012. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-1981

Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Жуков А.Ю., и др. Водно-

электролитные нарушения после эндоскопических

трансназальных нейрохирургических вмешательств //

Эндокринная хирургия. - 2019. - Т. 13. - №1. - С. 42-55.

[Pigarova EA, Dzeranova LK, Zhukov AY, et al. Electrolyte

disorders after endoscopic transnasal neurosurgical

interventions. Endocrine surgery. 2019;13(1):42-55. (In Russ.)].

doi: https://doi.org/10.14341/serg10205

Miller M. Recognition of Partial Defects in Antidiuretic

Hormone Secretion. Ann Intern Med. 1970;73(5):721.

doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-73-5-721

9. Fenske W, Refardt J, Chifu I, et al. A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus. N Engl J Med. 2018;379(5):428-439. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1803760

10. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пигарова Е.А., и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению несахарного диабета у взрослых // Ожирение и метаболизм. -2018. - Т. 15. - №2. - С. 56-71. [Dedov II, Melnichenko GA, Pigarova EA, et al. Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of diabetes insipidus in adults. Obesity and metabolism. 2018;15(2):56-71. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/omet9670

11. Baylis PH, Robertson GL. Plasma Vasopressin Response to Hypertonic Saline Infusion to Assess Posterior Pituitary Function. J R Soc Med. 1980;73(4):255-260. doi: https://doi.org/10.1177/014107688007300408

12. Gellai M, Edwards BR, Valtin H. Urinary concentrating ability during dehydration in the absence

of vasopressin. Am J Physiol Physiol. 1979;237(2):F100-F104. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.1979.237.2.F100

13. Li C, Wang W, Kwon T-H, et al. Downregulation of AQP1, -2, and -3 after ureteral obstruction is associated with a long-term urine-concentrating defect. Am J Physiol Physiol. 2001;281(1):F163-F171. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.2001.281-1.F163

14. Реброва О.Ю., Федяева В.К. Оценка риска систематических ошибок в одномоментных исследованиях диагностических тестов: русскоязычная версия вопросника QUADAS // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2017. - №1. -С. 11-14. [Rebrova OYu, Fediaeva VK. Assessment of risk of bias in the cross-sectional studies of diagnostic tests: the russian-language version of the questionnaire QUADAS. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2017;1:42-55. (In Russ.)].

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]:

*Катамадзе Нино Николаевна [Nino N. Katamadze, MD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2094-8731; eLibrary SPIN: 6755-9320; e-mail: [email protected]

Пигарова Екатерина Александровна, д.м.н. [Ekaterina A. Pigarova, MD, PhD];

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6539-466X; eLibrary SPIN: 6912-6331; e-mail: [email protected]

Дзеранова Лариса Константиновна, д.м.н. [Larisa K. Dzeranova, MD, PhD];

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0327-4619; eLibrary SPIN: 2958-5555; e-mail: [email protected]

Реброва Ольга Юрьевна, д.м.н. [Olga Yu. Rebrova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6733-0958; eLibrary SPIN: 7360-3254; e-mail: [email protected]

Трошина Екатерина Анатольевна, д.м.н., профессор [Ekaterina A. Troshina, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8520-8702; eLibrary SPIN: 8821-8990; e-mail: [email protected]

*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author.

ЦИТИРОВАТЬ:

Катамадзе Н.Н., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Реброва О.Ю., Трошина Е.А. Проба с гипертоническим раствором для дифференциальной диагностики несахарного диабета и первичной полидипсии: оценка диагностической точности // Ожирение и метаболизм. — 2024. — Т. 21. — №1. — C. 5-13. doi: https://doi.org/10.14341/omet 13093

TO CITE THIS ARTICLE:

Katamadze NN, Pigarova EA, Dzeranova LK, Rebrova OYu,Troshina EA. The 3% hypertonic saline infusion test for the differential diagnosis of diabetes insipidus and primary polydipsia: assessment of diagnostic accuracy. Obesity and metabolism. 2024; 21(1):5-13. doi: https://doi.org/10.14341/omet 13093