CC BY
47
00
ю
активность пищеварительных ферментов у второй генерации потомства на фоне дефицита белка в питании беременных самок
Тимофеева М., Егорова В.В., Никитина А.А.
| Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН
<Е
е Ранее нами было продемонстрировано, что де-
Ё фицит белка в питании беременных самок вызывает
: изменение функционирования ферментных систем
тонкой и толстой кишки, а также печени и почек у потомства во взрослой жизни [4]. Это проявлялось, как правило, в уменьшении активности ферментов, реализующих нутритивные и трофически-барьерные функции в этих органах у взрослого потомства. Был сделан вывод, что такой стрессовый фактор, как дефицит белка в питании самок во время беременности, остается в биохимической памяти потомства и вследствие этого функционирование ферментов пищеварительных и непищеварительных органов осуществляется на другом уровне по сравнению с животными, развитие которых происходило в условиях полноценного сбалансированного питания. Эти исследования являются частью проблемы раннего метаболического/пищевого программирования [9, 17, 19]. Такой биологический феномен, как раннее пищевое программирование деятельности различных органов и систем, установлен на примере многочисленных эпидемиологических исследований, что способствует пониманию влияния пищевых манипуляций на материнский организм в критические периоды развития потомства (беременность, лактация, ранний онтогенез) на состояние здоровья потомства во взрослой жизни [11, 12, 14, 15, 16, 18].
Однако механизмы раннего метаболического/ пищевого программирования изучены недостаточно. С этой точки зрения важны исследования на животных, которые могут позволить выяснить механизмы, лежащие в основе нарушения программирования метаболических функций при изменении питания. Нами ранее было высказано предположение, что дефицит белка в питании матери во время беременности может приводить к появлению дефектов у последующих генераций как следствие влияния изменения качества питания на пищеварительный тракт у потомства первого поколения [4]. Поэтому в этой работе мы исследовали функционирование пищеварительных ферментов в тонкой и толстой кишке у второй генерации потомства («внуков»), рожденного от крыс, матери которых получали низкобелковое питание во время беременности (в течение 21 суток).
со
материал и методы исследования
Опыты проведены на крысах самцах Вистар 2-, 4-, 6- и 10-месячного возраста (п = 24, п = 6 в каждой возрастной группе), содержавшихся до взятия в опыт на полноценном сбалансированном рационе, «бабушки» которых во время беременности (21 сутки) получали изокалорический рацион со сниженным в 2,5 раза содержанием полноценного белка казеина по сравнению с контрольным. Следует отметить, что их матери получали стандартный рацион. Контролем служили крысы того же возраста (п = 24, п = 6 в каждой возрастной группе), родившиеся от крыс, матери которых в период беременности также получали полноценное питание. Состав диет приведен ранее [7]. Поддерживался световой режим 12:12 и свободный доступ к воде.
В гомогенизированной слизистой оболочке двенадцатиперстной, тощей, подвздошной и толстой кишки определяли активность мембранных ферментов — сахаразы (КФ 3.2.1.48), мальтазы (КФ 3.2.1.20), щелочной фосфатазы (КФ 3.1.3.1), ами-нопептидазы М (КФ 3.4.11.2) и преимущественно внутриклеточной глицил-Ь-лейциндипептидазы (КФ 3.4.13.2), а также содержание белка методами, описанными ранее [3]. Активность ферментов рассчитывали в мкмолях образующихся продуктов гидролиза на 1 г белка (удельная активность) и массу слизистой оболочки соответствующего отдела.
Данные обрабатывали статистически с использованием t критерия Стьюдента.
результаты исследования
Полученные результаты представлены в табл. 1-3. Из данных табл. 1 видно, что у 2-месячных опытных крыс имело место только увеличение массы слизистой оболочки тощей кишки (на 40%, р < 0,05), а у 4-месячного потомства — значительное снижение массы тела (на 34%, р < 0,05), массы тонкой кишки (на 25%, р < 0,05) и слизистой оболочки толстой кишки (на 36%, р < 0,05), у 6-месячных животных изменений структурных показателей не обнаружено. У 10-месячных крыс
о
ю
Таблица 1
Масса (г) тела, слизистой оболочки различных отделов тонкой и толстой кишки 2-, 4-, 6-и 10-месячных крыс, «бабушки» которых получали во время беременности полноценный (контроль — 1) и низкобелковый (опыт — 2) рационы (в каждой группе п = 6)
Возраст крыс, мес Рацион Масса тела Масса слизистой оболочки
тонкая кишка толстая кишка
двенадца- типерстная кишка тощая кишка подвздошная кишка
2 1 212 ± 5 0,53 ± 0,1 1,0 ± 0,07 1,03 ± 0,07 0,4 ± 0,07
2 220 ± 17 0,6 ± 0,05 1,4 ± 0,15* 1,25 ± 0,12 0,4 ± 0,05
4 1 332 ± 22 2 ,0 0, +1 4 ,5 0, 1,54 ± 0,18 1,38 ± 0,2 0,52 ± 0,06
2 220 ± 7* 0,53 ± 0,1 1,37 ± 0,27 1,07 ± 0,03 0,33 ± 0,05*
6 1 383 ± 15 0,5 ± 0,1 1,3 ± 0,2 1,2 ± 0,2 0,4 ± 0,04
2 419 ± 13 0,6 ± 0,1 1,3 ± 0,2 1,0 ± 0,1 0,5 ± 0,04
10 1 497 ± 18 1,0 ± 0,1 2,6 ± 0,05 1,6 ± 0,2 0,5 ± 0,05
2 475 ± 38 0,8 ± 0,1 1,9 ± 0,1* 1,5 ± 0,06 0,8 ± 0,06*
Примечание: * — p < 0,05 при сравнении с контролем (здесь и в других таблицах).
имело место уменьшение массы слизистой оболочки тощей (на 27%, p < 0,05), но повышение массы слизистой оболочки толстой кишки (на 40%, p < 0,05) по сравнению с контрольными животными (табл. 1).
Кроме того, были документированы существенные изменения ^ < 0,05) удельной активности различных ферментов, реализующих расщепление белков, углеводов и эфиров фосфорной кислоты в исследуемых органах опытных животных. В табл. 2 приведены величины удельной активности исследованных ферментов и содержание белка у контрольных животных. У 2-месячных опытных крыс активность сахаразы увеличивалась в двенадцатиперстной кишке почти в 2 раза. У 4-месячных опытных животных активность фермента была выше в 2,4 раза в подвздошной кишке, а у 6-месячных — в 1,3 раза в тощей кишке. У 10-месячных животных активность дисахаридазы была на уровне контрольных крыс (табл. 2).
Удельная активность мальтазы у 2- и 6-месячных опытных животных была выше в тощей кишке (в 1,9 и 1,2 раза соответственно), а у 4-месячных — в тощей в 1,6 и в подвздошной кишке в 2,1 раза, чем у контрольных животных соответствующего возраста.
Активность щелочной фосфатазы у 2-месячных крыс существенно уменьшалась (в 1,7 раза) в двенадцатиперстной кишке, но увеличивалась в 2 раза в толстой кишке по сравнению с соответствующей активностью у контрольных животных аналогичного возраста. У крыс других возрастных групп изменений активности фермента не было.
Активность аминопептидазы М у 2-месячных
крыс увеличивалась в двенадцатиперстной (в 1,5 раза) и тощей (в 1,2 раза) кишке, но уменьшалась (в 1,6 раза) в подвздошной кишке. У 4-месячных крыс наблюдалось незначительное повышение (в 1,1 раза) активности фермента только в двенадцатиперстной кишке. У 6- и 10-месячных — без изменений.
Более существенные изменения были обнаружены со стороны активности глицил-Ь-лей-циндипептидазы. У 2-месячных крыс активность фермента значительно снижалась в двенадцатиперстной (в 1,9 раза), подвздошной (в 1,4), в толстой (в 1,8) кишке, но увеличивалась (в 1,5 раза) в тощей кишке. У 4-месячных крыс активность дипептидазы была ниже в двенадцатиперстной кишке (в 2 раза), в тощей и толстой кишке — в 1,9, у 6-месячных она повышалась в подвздошной кишке (в 1,6) по сравнению с контрольными животными. У 10-месячного потомства — без изменений.
Существенные изменения активности ферментов в различных отделах тонкой кишки и в толстой кишке были обнаружены при расчете на массу слизистой оболочки исследуемого органа (табл. 3). Так, активность сахаразы в двенадцатиперстной кишке у 2-месячных крыс была выше, чем у контрольных животных" в 2,9 раза, а в подвздошной — в 1,7. У 4-месячного потомства изменений активности ферментов в тонкой и толстой кишке не обнаружено. У 6-месячных крыс уменьшалась активность сахаразы только в двенадцатиперстной (в 1,6 раза), а у 10-месячных — в тощей (в 1,3).
Активность мальтазы у 2-месячных крыс была выше в двенадцатиперстной и тощей кишке (соот-
Ф
экспериментальная гастроэнтерология
experimental gastroenterology
12008
о
-о
Таблица 2
Активность (мкмоль/мин на г белка) пищеварительных ферментов и содержание белка (мг на г ткани) в слизистой оболочке тонкой и толстой кишки у крыс, «бабушки» которых получали в период беременности сбалансированный рацион (контроль) (в каждой группе п = 6)
Фермент Возраст, мес Отделы тонкой кишки Толстая кишка
двенадцатиперстная кишка тощая кишка подвздошная кишка
Сахараза 2 47 ± 11 48 ± 20 36 ± 13 4 ± 1
4 58 ± 5 67 ± 5 21 ± 1 6 ± 2
6 99 ± 13 73 ± 6 55 ± 9 19 ± 5
10 42 ± 3 50 ± 4 30 ± 4 3 ± 1
Мальтаза 2 499 ± 74 356 ± 28 367 ± 92 34 ± 4
4 401 ± 69 601 ± 54 309 ± 53 45 ± 7
6 490 ± 73 560 ± 35 470 ± 50 112 ± 12
10 315 ± 18 421 ± 27 355 ± 17 52 ± 4
Щелочная фосфатаза 2 166 ± 15 47 ± 5 16 ± 4 2,8 ± 0,2
4 127 ± 9 83 ± 7 16 ± 2 4 ± 0,03
6 150 ± 17 80 ± 5 32 ± 5 16 ± 2
10 166 ± 11 82 ± 8 10 ± 2 6 ± 0
Амнопептидаза М 2 27 ± 5 67 ± 4 88 ± 7 12 ± 0,4
4 34 ± 2 62 ± 13 61 ± 12 8 ± 2
6 90 ± 10 120 ± 14 110 ± 13 32 ± 5
10 59 ± 8 93 ± 9 65 ± 13 8 ± 0,6
Глицил-Ь- лейциндипептидаза 2 580 ± 58 395 ± 42 624 ± 63 245 ± 27
4 440 ± 52 889 ± 171 834 ± 135 265 ± 50
6 290 ± 45 400 ± 41 470 ± 88 232 ± 39
10 243 ± 24 372 ± 76 290 ± 32 147 ± 18
Белок 2 125 ± 18 167 ± 16 120 ± 13 123 ± 13
4 150 ± 16 158 ± 11 139 ± 14 129 ± 10
6 110 ± 13 121 ± 8 91 ± 9 95 ± 9
10 187 ± 23 183 ± 11 155±20 143±20
ветственно в 1,5 и 2,1 раза), чем у контрольных, а у 4-месячных — в толстой кишке (в 2 раза). У 6-месячного потомства изменений активности мальтазы в исследуемых отделах кишечника не обнаружено. У 10-месячных активность мальтазы снижалась в тощей кишке.
Активность щелочной фосфатазы у 2-месячных крыс увеличивалась в тощей (в 1,6 раза) и толстой (в 2 раза) кишке; у 4-месячных животных активность фермента уменьшалась в двенадцатиперстной (в 1,5), подвздошной (в 2,1) и толстой (в 2 раза) кишке; у 6-месячных — без изменений, у 10-месячных активность фермента падала в двенадцатиперстной
(в 1,6), тощей (в 1,7 раза), но возрастала в толстой (в 1,7 раза) кишке.
Активность аминопептидазы М у 2-месячных крыс увеличивалась в двенадцатиперстной (в 2,2) и тощей (в 1,5) кишке, но у 10-месячного потомства уменьшалась в тощей кишке (в 1,5 раза). У 2-месячных крыс активность глицил-Ь-лейциндипепти-дазы была ниже в двенадцатиперстной кишке в 1,3, а в толстой кишке — в 1,8 раза; в тощей кишке активность была выше в 1,8 раза, чем в контроле. У 4-месячных активность фермента была меньше, чем у контрольных животных в двенадцатиперстной и тощей (в 2,4), в подвздошной (в 2,3) и толстой
Таблица 3
Активность (мкмоль/мин на массу слизистой оболочки) пищеварительных ферментов в тонкой и толстой кишке у крыс 2-, 4-, 6- и 10-месячного возраста, «бабушки» которых получали в период беременности сбалансированный (контроль — 1) и низкобелковый (опыт — 2) рационы
(в каждой группе п = 6)
Фермент Возраст, мес Рацион Тонкая кишка Толстая кишка
двенадцати- перстная кишка тощая кишка подвздошная кишка
Сахараза 2 1 3,1 ± 0,7 8 ± 3 4 ± 1 0,2 ± 0,08
2 9 ± 0,6* 14 ± 1 7,6 ± 0,3* 0
4 1 4,7 ± 0,4 16 ± 1 4 ± 0,3 0,4 ± 0,2
2 4,5 ± 0,5 16 ± 3 5 ± 1 0
6 1 11 ± 1 11 ± 1 6 ± 1 0,7 ± 0,02
2 7 ± 1* 14 ± 1 4 ± 0,6 0,5 ± 0,2
10 1 8 ± 0,5 24 ± 2 7 ± 1 0,3 ± 0,1
2 8 ± 0,4 19 ± 1* 6 ± 1 0
Мальтаза 2 1 33 ± 4 65 ± 5 45 ± 11 1,7 ± 0,2
2 50 ± 6* 138 ± 18* 67 ± 15 2,3 ± 0,6
4 1 33 ± 6 146 ± 13 59 ± 7 3 ± 0,5
2 35 ± 4 183 ± 20 69 ± 7 1,5 ± 0,2*
6 1 27 ± 4 88 ± 5 52 ± 6 4 ± 0,4
2 31 ± 4 105 ± 6 41 ± 4 5 ± 0,5
10 1 59 ± 3 201 ± 13 84 ± 4 4 ± 0,3
2 50 ± 3 158 ± 13* 81 ± 4 5 ± 0,4
Щелочная фосфатаза 2 1 11 ± 1 8 ± 1 2 ± 0,4 0,14 ± 0,01
2 10 ± 1 13 ± 2* 1,6 ± 0,5 0,28 ± 0,06*
4 1 10,3 ± 0,7 20 ± 2 3 ± 0,4 0,26 ± 0,02
2 7 ± 1* 15 ± 2 1,4 ± 0,2* 0,13 ± 0,03*
6 1 8 ± 1 12 ± 1 3 ±0,6 0,6 ± 0,1
2 9 ± 2 14 ± 2 4 ± 1 0,5 ± 0,1
10 1 31 ± 2 39 ± 4 2 ± 0,5 0,4 ± 0,02
2 20 ± 2* 24 ± 3* 3 ± 0,5 0,7 ± 0,1*
Амнопептидаза М 2 1 1,8 ±0,4 11,2 ± 0,8 10,8 ± 0,8 0,6 ± 0,02
2 4 ± 0,2* 16,4 ± 0,6* 10,4 ± 0,1 0,6 ± 0,08
4 1 2,7 ± 0,2 15 ± 3 12 ± 2 0,6 ± 0,1
2 2,7 ± 0,05 14 ± 1 8 ± 1 0,36 ± 0,07
6 1 5 ± 0,5 19 ± 2 12 ± 1 1 ± 0,2
2 5 ± 0,6 19 ± 3 9 ± 1 1 ± 0,2
10 1 11 ± 1 43 ± 4 16 ± 3 0,6 ± 0,1
2 10 ± 0,3 31 ± 3* 15 ± 2 0,6 ± 0,1
Глицил-L- лейциндипептидаза 2 1 39 ± 4 66 ± 7 77 ± 10 12 ± 1
2 29 ± 1* 121 ± 5* 83 ± 14 6,6 ± 0,8*
4 1 36 ± 4 216 ± 42 160 ± 26 18 ± 4
2 15 ± 1* 90 ± 3* 71 ± 10* 4,5 ± 0,6*
6 1 16 ± 2 63 ± 6 51 ± 10 9 ± 1
2 20 ± 3 92 ± 15 76 ± 21 12 ± 3
10 1 45 ± 4 177 ± 36 72 ± 8 10 ± 1
2 45 ± 7 124 ± 21 77 ± 7 17 ± 1*
Примечание* — p < 0,05 при сравнении с контролем
экспериментальная гастроэнтерология
experimental gastroenterology
(в 3,9 раза) кишке. У 6- и 10-месячных изменений активности не обнаружено, за исключением толстой кишки, где активность была в 1,7 раза выше у 10-месячных крыс.
Полученные нами результаты показали, что дефицит белка в питании крыс во время беременности приводит к изменению уровня активности пищеварительных ферментов тонкой и толстой кишки не только у поколения первой генерации («детей») [4], но и у потомства второй генерации («внуков») во взрослой жизни. Иначе говоря, функционирование пищеварительных ферментов в тонкой и толстой кишке происходит в ином режиме. Обращает на себя внимание, что у «внуков» разных возрастных групп в различных отделах тонкой кишки и в толстой кишке изменения активности исследованных ферментов были неоднозначными. При этом следует отметить, что первое поколение с момента рождения и до взятия в опыт получало полноценное сбалансированное питание, а второе поколение и во время пренатального развития, и после рождения содержалось на полноценном рационе.
Если у первого поколения потомства крыс, получавших дефицитное по белку питание в течение беременности, изменения активности ферментов пищеварительных органов выражались, как правило, в снижении активности [4], то у второго поколения потомства во взрослой жизни наблюдалось как снижение, так и повышение активности исследуемых ферментов, что следует из полученных нами результатов. Такие изменения пищеварительных ферментов были обнаружены как при расчете удельной активности, так и при расчете на массу органа. Так, активность сахаразы в двенадцатиперстной кишке в расчете на 1 г белка увеличивалась в 2 раза, а в расчете на массу органа — в 2,9 раза, хотя снижения содержания белка или увеличения массы слизистой оболочки органа не наблюдалось. У 4-месячных опытных крыс отсутствовали изменения активности щелочной фосфатазы в расчете на 1 г белка, но существенно уменьшалась активность в расчете на массу слизистой оболочки в двенадцатиперстной, подвздошной и толстой кишке. При этом снижение массы слизистой оболочки было обнаружено только в толстой кишке (табл 1, 3). У 10месячных животных также практически не обнаружено изменений активности ферментов в отделах тонкой кишки и в толстой кишке в расчете на 1 г белка, в то время как в расчете на массу слизистой оболочки отмечено существенное снижение активности сахаразы, мальтазы, щелочной фосфатазы и аминопептидазы М в тощей кишке. Такое снижение активности ферментов в тощей кишке этой группы опытных крыс, по-видимому, объясняется уменьшением числа энтероцитов из-за снижения массы слизистой оболочки в 1,4 раза (табл. 1).
Такие разнонаправленные изменения функционирования (снижение или возрастание активности)
пищеварительных ферментов у крыс второго поколения («внуков») во взрослой жизни вследствие недостатка белка в питании их «бабушек» во время беременности свидетельствуют о возможности нарушения метаболического программирования ферментных систем тонкой и толстой кишки.
Обращает на себя внимание тот факт, что имеющее место изменение активности различных ферментов в каком-либо органе у животных одной возрастной группы часто не сохраняется у животных другой возрастной группы. Например, активность сахаразы в расчете на массу слизистой оболочки в двенадцатиперстной кишке увеличивалась по сравнению с контролем у 2-месячных опытных крыс, но уменьшалась у 6-месячных, оставаясь без изменений у 4- и 10-месячных животных (табл. 3). Активность аминопептидазы М в расчете на массу слизистой оболочки в тощей кишке повышалась у 2-месячных крыс, но уменьшалась у 10-месячных. Активность глицил-Ь-лейцилдипептидазы, напротив, снижалась в толстой кишке у 2- и 4-месячных животных, но увеличивалась у 10-месячных. Следовательно, нами получены неоднозначные изменения активности одних и тех же ферментов в различных органах у разных возрастных групп опытных животных второго поколения.
Раннее метаболическое программирование ферментных систем пищеварительных органов — многофакторный процесс. Каким же образом происходит метаболическое программирование ферментных систем пищеварительной системы у потомства при нарушении качества питания в периоды пренатального развития? Всю цепочку процессов, лежащих в основе раннего метаболического/пищевого программирования ферментных систем органов пищеварительной системы — представить сложно. Однако можно предположить следующее. Программирование ферментативных функций различных органов, возможно, осуществляется на генетическом уровне, на что указывают и другие авторы [10]. На примере ферментов, ответственных за поддержание гомеостаза глюкозы в печени, было продемонстрировано изменение их активности и уровня м-РНК у взрослых 3-месячных крыс, матери которых испытывали недостаток белка во время беременности. Однако неизвестно, связано это с изменениями ее транскрипции или ее стабильности. Вероятно, информация о дефиците белка в питании матери во время беременности закладывается в генетический код в этот критический период пренатального развития потомства и влияет в дальнейшем на величину активности ферментов в органах животных во взрослой жизни не только у потомства первого поколения, но и у потомства второго поколения. Следует отметить, что ограничение белка в питании крыс во время беременности вызывает изменения структурных показателей и активности ферментов тонкой кишки также и у потомства тре-
00
о
о
гч
т
со
Ю
тьего поколения [6].
Программирование метаболических функций может быть связано не только с биохимией белка, но и регуляцией генной экспрессии. Механизмы, лежащие в основе изменений в экспрессии генов различных ферментов пищеварительной системы у потомства в результате действия дефицита белка в питании матери или бабушки, остаются неясными. Можно предположить, что в каждой клетке экспрессируется большее или меньшее количество фермента или уменьшается число клеток [10]. Например, показано, что экспрессия гена пептидного транспортера РерТ1 повышается при ограниченном питании, несмотря на атрофические изменения кишечной слизистой [13]. Не исключено, что такие изменения могут влиять на всасывание пептидных субстратов, образующихся при гидролизе белков. Нами также было показано, что дефицит белка в питании матери во время беременности или лактации приводит у потомства во взрослой жизни к значительному снижению всасывания глицина и глюкозы [5].
Большую роль в метаболическом программировании ферментных систем, безусловно, играют регуляторные факторы, к которым в первую очередь относятся гормоны надпочечников и щитовидной, а также поджелудочной железы. Нами было показано [2], что введение дексаметазона или тироксина 10-суточным крысятам приводит к изменению соотношения мембранной и растворимой форм сахара-зы и мальтазы таким образом, что оно становится идентичным их соотношению у крысят старшего возраста. Напротив, у крысят, матери которых получали во время лактации низкобелковое питание, доля растворимой формы была выше, чем у контрольных животных, получавших сбалансированное питание. Это свидетельствует о замедлении матура-ции пищеварительных ферментов, что мы наблюдали со стороны сахаразы, мальтазы, пептидазы.
Нельзя исключить и неодинаковую чувствительность разных отделов желудочно-кишечного тракта к регуляторным факторам, действие которых в случае ограничения белка в периоды пренатального развития потомства может быть иным, что остается в биохимической памяти родителей и передается следующему поколению. Неравноценность изменений активности ферментов в различных отделах
тонкой кишки, возможно, этим и объясняется.
В последнее время начинают развиваться исследования молекулярных основ наследственности за счет негенетических механизмов. Подобный эпигенетический феномен может включать изменение упаковки и активации различных генов, в том числе и регулирующих синтез кишечных пищеварительных ферментов. Показано, что метилирование ДНК контролирует все генетические процессы в клетке, в том числе репликацию, транскрипцию, репарацию и поэтому имеет решающее значение для понимания и расшифровки процессов онтогенеза, старения, эволюции, видообразования [1, 8]. Метилирование ДНК рассматривается как эпигенетический контроль за генетическими функциями организма как принципиально новый механизм экспрессии генов и клеточной дифференциации [1]. Не исключено, что нарушение метилирования ДНК может иметь место в процессе раннего метаболического/пищевого программирования при изменении качества питания в критические периоды развития потомства.
По мнению J.E. Harding [12], все программные феномены, в том числе и возникающие за счет изменения качества питания в эмбриональный период развития, должны иметь свою основу в измененной экспрессии генов. Выяснение механизмов этих процессов может способствовать пониманию взаимосвязи между нарушением функционирования пищеварительных и непищеварительных органов в результате дефицита белка в период пренатального развития потомства и появлением риска заболеваний у потомства во взрослой жизни не только у первого, но и у второго поколения.
Работа выполнена при финансовой поддержке грантов по программам: ОБН РАН и «Ведущие научные школы России» (проект № 1163.2003.4).
<$>
экспериментальная гастроэнтерология
experimental gastroenterology
ю
ЛИТЕРАТУРА
1. Ванюшин, Б.Ф. Энзиматическое метилирование ДНК — эпигенетический контроль за генетическими функциями клетки / Б.Ф. Ванюшин//Биохимия. 2005. 70 (5). С. 598-611.
2. Егорова, В.В. Влияние гормонов на кинетические характеристики ферментов тонкой кишки крысят, матери которых в период лактации содержались на низкобелковом рационе / В.В. Егорова, Л.А. Гордова, Н.Н. Иезуитова и др. //Российский физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2002. 88 (9). С. 1219-1224.
3. Мембранный гидролиз и транспорт. Новые данные и гипотезы. — Л.: Наука. 1986.
4. Тимофеева, Н.М. Метаболическое/пищевое программирование ферментных систем тонкой кишки потомства / Н.М. Тимофеева //Российский физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. 86 (11). С.1531-1538.
5. Тимофеева, Н.М. Влияние недостатка белка в питании беременных самок на ферментно-транспортные функции тонкой кишки потомства / Н.М. Тимофеева, Л.А. Гордова, Л.В. Громова и др. // В сб.: Труды конф. «От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям». — Пущино. 2002. С. 134.
6. Тимофеева, Н.М. Качество питания «прабабушек» определяет функционирование пищеварительных ферментов у «правнуков» / Н.М. Тимофеева, В.В. Егорова, А.А. Никитина // Гастроэнтерология. — Санкт-Петербург. 2006. № 1-2. С. 153-154.
7. Тимофеева, Н.М. Влияние недостаточности белка в питании крыс-самок в течение беременности и лактации на активность мембранной и растворимой форм пищеварительных ферментов тонкой кишки потомства / Н.М. Тимофеева, Л.А. Гордова, Л.В. Громова и др. // Российский физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1999. 85 (12). С.1567-1573.
8. Холлидей, Р. Метилирование ДНК и эпигенотипы / Р. Холлидей//Биохимия. 2005. 70 (5). С. 612-617.
9. Desai, M. Organ-selective growth in the offspring of protein-restricted mothers / M. Desai , N.J. Crowter, A. Lucas & C. N. Hales / / Brit. J. Nutr. 1996. 76. P. 591-603.
10. Desai, M. Programming of hepatic insulin-sensitive enzymes in offspring of rat dams fed a protein-restricted diet / M. Desai, C. D. Byrne, J. Zhang //Am. J. Physiol. 1997. 272. G. 1083-1090.
11. Godfrey, K. M. Fetal nutrition and adult disease / K. M. Godfrey & D. J. P. Barker//Am. J. Clin. Nutr. 71 . 2000. (suppl):1344-1352S.
12. Harding, J. E. The nutritional basis of the fetal origins of adult disease / J. E. Harding//Int. J. Epidemiol. 2001. 30. P. 15-23.
13. Ihara, T. Regulation of PepT1 peptide ransporter expression in the rat small intestine under malnourished conditions / T. Ihara, T. Tsujikawa, Y. Fujiyama & T. Bamba//Digestion. 2000. 61. P. 59-67.
14. Jones, J. H. Fetal programming: adaptive life-history tactics or making the best of bad start / J.H. Jones//Am. J. Hum. Biol. 2005. 17. P. 20-13.
15. King, J.C. Physiology of pregnancy and nutrition metabolism / J.C. King//Am. J. Clin. Nutr. 2000. 71. (suppl):1218-1225.
16. Lucas, A. Nutrition and mental development / A. Lucas, R. Morley & E. Isaacs//Nutrition Reviews. 2001. 59. S. 24-33.
17. McCance, R.A. Food growth and time / R.A. McCance // Lancet. 1962. 2. P. 271-272.
18. Rush, M. D. Maternal nutrition and perinatal survival / M.D. Rush //Nutr. Rev. 2001. 59. P. 315-326.
19. Stewart, R. J. C. Twelve generations of marginal protein deficiency / R. J. C. Stewart, R. F. Preece & H. G. Sheppard //Br. J. Nutr. 1975. 33. P. 233-253.
