CC BY
382
т
э-
Применение высоких доз витаминов группы В в неврологии
И.А. Строков, Л.Т. Ахмеджанова, О.А. Солоха
Кафедра нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова
Многие учёные сохраняют скептическое отношение к терапевтическим возможностям витаминов группы В, объясняя их эффективность плацебо-эффектом. Вместе с тем практические врачи широко используют витамины группы В для лечения различных неврологических заболеваний. Кто прав? Имеют ли витамины группы В действие на патогенетические механизмы различных заболеваний? Какие исследования эффективности витаминов группы В в рамках доказательной медицины проведены и что они показали?
Не вызывает сомнения, что при недостатке витаминов группы В в организме имеется необходимость восполнить их дефицит. Это связано с тем, что недостаток основных витаминов группы В (тиамина - витамина В1, пиридоксина - витамина В6, кобаламина - витамина В12) приводит к развитию патологии периферической нервной системы. При хроническом дефиците в пище тиамина развивается дистальная сенсорно-моторная полиневропатия, напоминающая алкогольную и диабетическую полиневропатии. Дефицит пиридоксина приводит к возникновению дистальной симметричной, преимущественно сенсорной полиневропатии, проявляющейся ощущением онемения и парестезиями в виде «покалывания иголками». Недостаток кобаламина, помимо пернициозной анемии, формирует подострую дегенерацию спинного мозга с поражением задних столбов, а у относительно небольшого числа больных - дистальную сенсорную полиневропатию, которая характеризуется онемением и выпадением сухожильных рефлексов. В развивающихся странах в общей популяции населения недостаток витаминов группы В выявляется достаточно часто, но и в развитых странах это совсем не редкость. В США и Англии недостаток витамина В12 отмечается у 6 % населения, преимущественно в старших возрастных группах [8]. При обследовании 581 больного с полиневропатиями дефицит В12 выявлен у 4 % и возможный дефицит (увеличение содержания ме-тилмалоновой кислоты > 243 нмоль/л) - у 32 % пациентов. Назначение этим больным витамина В12 улучшило их состояние в 87 % случаев с явным дефицитом кобаламина и в 43 % случаев с возможным дефицитом кобаламина [33].
Витамины группы В могут назначаться при отсутствии их дефицита в связи с активным участием этой группы витаминов в биохимических процессах, обеспечивающих нормальную деятельность структур нервной системы, например, при диабетической полиневропатии. Известно, что тиамин, локализующийся в мембранах нервных клеток, оказывает существенное влияние на процессы регенерации повреждённых нервных проводников, а также участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, нормальной функции аксоплазматического тока. Пиридоксин под-
держивает синтез транспортных белков в осевых цилиндрах, кроме того в последние годы показано, что витамин В6 имеет антиоксидантное действие [30]. Кобаламин влияет на мембранные липиды и участвует в биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина. В этой связи данные витамины группы В часто называют нейро-трофическими витаминами. При длительном приёме больших доз витаминов В1 и В12 не развивается побочных эффектов со стороны нервной системы. При приёме пиридоксина в дозе 500 мг/день возможно развитие сенсорной полиневропатии.
Водорастворимые препараты витаминов В1, В6 и В12 могут использоваться в виде монотерапии каким-либо витамином, что определяется ролью этого витамина в патогенезе конкретного заболевания. Существуют водорастворимые формы для парентерального введения и для приёма в виде таблеток. Для быстрого достижения высокой концентрации витаминов в крови и цитоплазме клеток применяется парентеральное введение в больших дозах водорастворимых форм витаминов группы В. Вместе с тем, при большинстве заболеваний целесообразно применение не одного из витаминов группы В, а их комплекса. В этом случае один витамин имеет патогенетическое действие и дополнительно другими витаминами оказывается неспецифическое положительное действие на функциональное состояние структур нервной системы. Наиболее широко применяемым и безусловно приоритетным препаратом для иньекционного введения комплекса витаминов группы В (тиамин, пиридоксин, циа-нокобаламин) является Мильгамма, содержащая по 100 мг тиамина и пиридоксина, и 1 000 мкг ци-анокобаламина. При наличии показаний для терапии начинают лечение с 10 инъекций больших доз водорастворимых форм витаминов группы В. Так, препарат Мильгамма, содержащий по 100 мг тиамина и пиридоксина, и 1 000 мкг цианокобалами-на, является оптимальным выбором за счёт сбалансированного комплекса нейротропных витаминов в оптимальных терапевтических дозах. Инъекции Мильгаммы практически безболезненны за счёт наличия в составе 20 мг лидокаина и малого (2 мл) объёма ампулы.
После парентерального введения витаминов группы В может возникнуть необходимость их длительного применения в виде перорального приёма или такая необходимость имеется с самого начала лечения. Использование водорастворимых витаминов группы В для лечения в виде таблеток имеет ограничения, которые в первую очередь касаются тиамина. Дело в том, что биодоступность небольших доз водорастворимого тиамина крайне низкая из-за того, что они разрушаются в кишечнике тиаминазами. При увеличении дозы водорастворимого тиамина возникает эффект «насыщения», когда, несмотря на повышение дозы, его концентрация в крови существенно не увеличивается, что связано с блокированием его переноса из кишечника в кровь. В этой связи широко применяемый препарат Мильгамма композитум (драже) содержит 100 мг жирорастворимого бенфотиами-на и 100 мг пиридоксина. Стандартной лечебной дозой является приём по 3 драже в день в течение 2-3 месяцев. Почему необходима замена водорастворимого тиамина на бенфотиамин - липофильное вещество с тиаминоподобной активностью?
Группа жирорастворимых веществ с тиаминоподобными свойствами - аллитиаминов - впервые была синтезирована в Японии группой учёных во главе с Та170 Matsukawa (Так^а,1952) и подробно описана МоШпоп Fujiwara в (Так^а) 1958 году. Конечной целью учёных был поиск эффективного средства борьбы с болезнью бери-бери, бушевавшей
о
I—
о
го
£
I НЕЙРОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ
Т
в те годы в Японии. Аллитиамины устойчивы к действию кишечных тиаминаз I и II и поэтому лучше усваиваются. Среди всех соединений данной группы наибольшую биодоступность и способность проникать в нервное волокно показал бенфотиа-мин [17]. Сравнительные исследования биодоступности бенфотиамина и водорастворимого тиамина показали, что бенфотиамин обеспечивает наибольшую концентрацию вещества в плазме, эритроцитах, спинномозговой жидкости, печени, периферических нервах и более длительно сохраняется в организме [36]. Тиамины и бенфотиамин оказывают влияние на метаболические процессы в клетке после превращения в физиологически активное соединение - тиамин дифосфат. Возможность бенфоти-амина проникать внутрь клетки намного выше, чем у водорастворимых тиаминов, что определяет более высокий внутриклеточный уровень тиамина дифосфата при приёме бенфотиамина. Это объясняет, почему для длительного и профилактического лечения различных заболеваний используются препараты, содержащие бенфотиамин, в основном препарат Мильгамма композитум.
Дефицит тиамина играет большую роль в развитии алкогольной полиневропатии (АЛП), которая в России является одной из самых распространённых форм генерализованного поражения периферических нервов. Алкогольное поражение периферических нервов встречается у 10 % лиц, страдающих алкоголизмом, преимущественно в возрасте 40-70 лет и может выявляться как у мужчин, так и у женщин [46]. АЛП начинается с дистальных отделов нижних конечностей, затем по мере прогрессирования процесса могут вовлекаться проксимальные отделы ног и дистальные отделы рук. В большинстве случаев алкогольная полиневропатия развивается медленно, хотя известны случаи острого развития полиневропатии у больных алкоголизмом [5], что может наблюдаться и при неалкогольном дефиците тиамина [25]. Причиной формирования алкогольной полиневропатии могут являться прямое токсическое действие этанола и его метаболитов (ацетальдегида) и недостаток поступления в организм тиамина, в том числе связанный не только с плохим питанием больных алкоголизмом, но и из-за синдрома нарушения всасывания. У больных алкоголизмом имеется повышенный риск недостаточного обеспечения всеми витаминами группы В [13]. В контролируемом исследовании на 78 здоровых волонтерах показано, что постоянное использование водки или красного вина в течение 2 недель достоверно уменьшали содержание в плазме витамина В12 [16].
Во всех случаях АЛП выявляется аксональный характер поражения нервов. АЛП без дефицита
тиамина характеризуется медленным развитием, преимущественно сенсорными симптомами, выраженными болями и симптомом «горящих ног», а в икроножном нерве обнаруживается аксональная дегенерация тонких волокон. При наличии дефицита тиамина АЛП часто начинается остро с мышечной слабости и нарушения глубокой чувствительности, а в икроножном нерве при биопсии в первую очередь обнаруживают изменения и гибель толстых нервных волокон.
В одном из первых исследований применения тиамина при АЛП у 12 пациентов с алкоголизмом и АЛП выявлено уменьшение сенсорных симптомов у 10 больных при длительности терапии 2 недели, при более длительном использовании тиамина у 2 больных в течение 8 недель улучшалась чувствительность, сила мышц и рефлексы [43]. В контролируемом исследовании «BAP 1 STUDY» (Benfotiamine in Treatment of Alcoholic Polineu-ropathy) для лечения в течение 8 недель АЛП в первой группе больных (30 пациентов) перорально использовали бенфотиамин в дозе 320 мг/день, во второй группе (26 пациентов) - перорально комбинацию бенфотиамина, пиридоксина и цианоко-баламина, а в третьей группе (28 пациентов) - перорально плацебо [45]. Бенфотиамин улучшал вибрационную чувствительность, мышечную силу и состояние больных по шкале невропатических нарушений в обеих группах, получавших только бен-фотиамин или его комбинацию с другими витаминами группы В.
В современных исследованиях показано, что бенфотиамин достоверно уменьшает интенсивность болевого синдрома при АЛП. У 14 мужчин с АЛП использовали бенфотиамин перорально в дозе 450 мг/день в течение 2 недель и затем в дозе 300 мг/день дополнительно в течение 4 недель, было отмечено уменьшение болей, сенсорного и моторного дефицита и улучшение ЭМГ показателей [1, 2]. Возможно, что уменьшение интенсивности болевого синдрома при лечении АЛП обусловлено не только восполнением дефицита тиамина, но и прямым антиноцицептивным действием препарата.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 325 больных, имевших позитивные и негативные симптомы АЛП и изменение вибрационной чувствительности, перорально получали в течение 12 недель комплекс витаминов группы В [34]. Первая группа пациентов получала комплекс витаминов группы В, вторая группа больных дополнительно получала фолиевую кислоту (1 мг), третья группа - плацебо. Было отмечено достоверное по сравнению с группой плацебо снижение интенсивности
Информация о препарате
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Нейротропные витамины группы В оказывают благоприятное воздействие на воспалительные и дегенеративные заболевания нервов и двигательного аппарата. Способствуют усилению кровотока и улучшают работу периферической нервной системы. Тиамин играет ключевую роль в метаболизме углеводов, а также в цикле Кребса с последующим участием в синтезе ТПФ (тиаминпирофосфат) и АТФ (аденозинтрифос-фат). Пиридоксин участвует в метаболизме протеина и, частично, в метаболизме углеводов и жиров. Особенностью данных препаратов является синергизм компонентов, проявляющийся в положительном влиянии на нервную, нейромышечную и сердечно-сосудистую системы.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
В качестве патогенетического и симптоматического средства в со-
МИЛЬГАММА (раствор для инъекций), МИЛЬГАММА КОМПОЗИТУМ (драже) (Woerwag Pharma GmbH. & Co. KG, Германия)
ставе комплексной терапии заболеваний и синдромов нервной системы различного происхождения: невралгия, неврит, парез лицевого нерва, ретробульбарный неврит, ганглиониты (включая опоясывающий лишай), плексопатия, нейропатия, полинейропатия (диабетическая, алкогольная и др.), ночные мышечные судороги, особенно у лиц старших возрастных групп, неврологические проявления остеохондроза позвоночника: радикулопатия, люмбоишалгия, мышечно-тонические синдромы.
Разделы: Фармакокинетика, Противопоказания, Применение при беременности и в период лактации, Способ применения и дозы, Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами - см. в инструкции по применению препарата.
т
э-
боли (р < 0,001), улучшение вибрационной чувствительности (р < 0,001), результатов дискриминационного теста (р < 0,001) и выполнения координационных проб (р < 0,05). В исследование включались больные алкоголизмом, имеющие сенсорную форму полиневропатии. Можно думать, что причиной формирования патологии периферических нервов преимущественно было токсическое действие этанола, а не дефицит тиамина. Получение хорошего эффекта предполагает, что целесообразно назначать витамины группы В больным алкоголизмом при наличии полиневропатии независимо от её преимущественных патогенетических механизмов (этанолового или тиаминового). Исследование показывает, что комплекс витаминов группы В может быть наиболее эффективен при АЛП. Не было статистических различий между группой, получавших комплекс витаминов группы В, и группой у которой к нему была добавлена фолиевая кислота. Тиамин оказывает эффект не только при АЛП, но и при алкогольной энцефалопатии Вернике и вызванной алкоголем персистирующей деменции. При обследовании в отделении экстренной помощи больницы в Бронксе (США) 77 пациентов с острой алкогольной интоксикацией у 15 % обнаружен дефицит тиамина без клинических проявлений, что ставит вопрос о проведении терапии у этих больных витаминами группы В, например Мильгаммой и Мильгаммой композитум, даже без специального обследования [27].
Способность витаминов группы В уменьшать боль до последнего времени ставилась под сомнение, так как не были известны механизмы их действия при различных болевых синдромах. Вместе с тем, антиноцицептивный эффект пиридоксина и кобаламина хорошо известен клиницистам: так, витамин В12 применяется в различных странах для лечения боли с 1950 года. Исследования последних лет создали серьёзную теоретическую базу, подтверждающую антиноцицептивный эффект витаминов группы В при ноцицептивной и невропатической боли.
Ряд экспериментальных исследований выявил отчётливый антиноцицептивный эффект отдельных витаминов и их комплексов при невропатической боли. При сдавлении дорзального ганглия или наложения лигатуры на седалищный нерв, вводимые интраперитонеально витамины В1, В6 и В12 уменьшали температурную гипералгезию. Повторные введения витаминов группы В вызывали стойкое уменьшение температурной гипералгезии, причём комбинация витаминов группы В оказывала синергетический эффект при обоих моделях невропатической боли [44]. В эксперименте с тактильной аллодинией, вызванной лигатурой, наложенной на спинальный корешок, показано, что витамины группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобала-мин) значительно уменьшают аллодинию, причём наиболее выраженный дозозависимый эффект наблюдался при введении В12 (73 % случаев) и тиамина (58 % случаев). Одновременное введение тиамина или цианокобаламина с дексаметазоном значительно увеличивало антиаллодинический эффект (90 % случаев) [10]. На аналогичной экспериментальной модели невропатической боли показано, что бенфотиамин и цианокобаламин могут значительно уменьшать боль, а лучший эффект получен при комбинации витаминов В1 и В12 с габапенти-ном. В больших дозах габапентин при назначении в виде монотерапии для лечения боли значительно уменьшал аллодинию, но вызывал нарушения координации. Комбинацией габапентина с бенфотиа-мином или цианокобаламином удалось добиться аналогичного эффекта в отношении боли при меньшей дозе габапентина и без изменения коор-
динации [29]. Действие витамина В12 на невропатическую боль подтверждается тем, что он уменьшает экспериментальную тактильную аллодинию, вызванную лигатурой, наложенной на спинальный корешок, но этого не делает диклофенак, который не является препаратом для уменьшения невропатической боли [15]. Исследовано влияние витаминов группы В на активность ноцицептивных нейронов центральной нервной системы. В эксперименте показано, что активность ноцицептивных нейронов при стимуляции С-волокон седалищного нерва при инъекциях витамина В6 и комплекса витаминов В1, В6 и В12 дозозависимо уменьшается. Инъекции витамина В6 и В12 в большей степени уменьшали но-цицептивную активность, чем витамин В1. Несколько повторных инъекций более эффективны, чем однократное введение комплекса витаминов группы В [22]. Витамин В12 способен уменьшать высвобождение возбуждающего нейротрансмиттера глютамата в нервных терминалях ЦНС [21]. Витамины группы В оказывают влияние и на ноцицеп-тивную боль. В эксперименте с формалиновой моделью «воспалительной», т. е. ноцицептивной, боли определяли антиноцицептивный эффект при пероральном введении диклофенака, его комбинации с витаминами В1, В6, В12 или только при приёме витаминов группы В. Показано, что имеется синергический эффект диклофенака и витаминов группы В в отношении изученной формы болевого синдрома. В эксперименте с формальдегидной моделью ноцицептивной боли показан антиноцицеп-тивный эффект комбинации В1, В6 и В12, что предполагает действие комбинации витаминов группы В на синтез и эффекты альгогенов воспаления [14]. В эксперименте на здоровых и страдающих сахарным диабетом животных изучали действие бен-фотиамина на воспалительную и невропатическую боль. Бенфотиамин значительно уменьшал ноци-цептивную и невропатическую боль, сопровождавшуюся тактильной аллодинией [35]. В эксперименте на мышах выявлено, что тиамин дозозависимо уменьшает острую и хроническую невропатическую и воспалительную боль [31]. В эксперименте тиамин дозозависимо уменьшал вызванную компрессией дорзального ганглия температурную ги-пералгезию и уменьшал гипервозбудимость нейронов дорзального ганглия преимущественно в нейронах малого размера, нормализуя в них ток ионов натрия [38]. Можно предполагать, что антиноци-цептивное действие тиамина реализуется через снижение активности различных изоформ проте-инкиназы С.
В 1992 году при лечении комплексом витаминов группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобала-мин) в течение 3 недель 1 149 пациентов с болевыми синдромами и парестезиями, обусловленными полиневропатиями, невралгиями, радикулопатия-ми, мононевропатиями, отмечено значительное уменьшение интенсивности болей и парестезий в 69 % случаев [12]. В обзоре работ по изучению ан-тиноцицептивноого действия комплекса витаминов В (В1, В6, В12) I. ]игпа в 1998 году, подвергнув анализу имевшиеся к тому времени экспериментальные и клинические исследования, пришёл к выводу, что их применение способно уменьшить как скелетно-мышечные, так и корешковые боли в спине. Особо была отмечена эффективность комплекса витаминов группы В в качестве адью-вантной терапии при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [23]. В контролируемом исследовании эффективности лечения в/м иньекциями витамина В12 в дозе 1 000 мкг в течение 10 дней 60 пациентов с хроническими люмбаго и поясничными компрессионными радикулопатиями отмечено достоверное
о
I—
о
го
£
I НЕЙРОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ
уменьшение интенсивности боли, оцениваемой по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), по сравнению с плацебо, при том, что исходная интенсивность боли была более 60 мм [28]. При сравнении эффективности парентерального введения витамина В12 и нортриптилина в двух группах по 50 больных с болевой диабетической полиневропатией выявлено, что витамин В12 более эффективно уменьшал жгучие и стреляющие боли, парестезии и ощущение холода [42]. В Германии и России изучена эффективность витаминов группы В как адьювант-ной терапии при лечении болей в спине диклофе-наком. В исследовании отечественных неврологов при сравнении групп больных, парентерально получавших препарат Мильгамма или деклофенак, выявлена высокая эффективность монотерапии болей в спине при применении Мильгаммы. Комбинированная терапия диклофенаком и Мильгам-мой более выражено уменьшала боли в спине, чем монотерапия любым из этих препаратов, однако монотерапия Мильгаммой отличалась лучшей переносимостью и безопасностью [3]. Экспериментальные и клинические исследования действия витаминов группы В при ноцицептивных и невропатических болях позволяют считать, что у отдельных витаминов этой группы (В1, В6, В12) и комплексных препаратов витаминов группы В (Мильгамма, Мильгамма композитум) имеется выраженный антиноцицептивный эффект.
В этой связи представляет интерес возможность использования витаминов группы В при лечении тоннельных синдромов. Карпальный синдром является самым распространённым вариантом тоннельных невропатий. В большом обследовании 994 пациентов с синдромом карпального канала показано, что при традиционном лечении с дополнительным назначением витамина В6 симптоматика уменьшилась у 68 % больных, а при аналогичном лечении без пиридоксина - только у 14,3 % пациентов [24]. При обзоре 14 исследований, посвящённых эффективности пиридоксина при карпальном синдроме выявлено что результаты 8 работ подтверждают факт уменьшения клинических проявлений и электрофизиологических нарушений при карпаль-ном синдроме в результате введения витамина В6. Это может быть связано либо с антиноцицептив-ным действием В6 или скрытой недостаточностью витамина, так как известно, что при его дефиците могут возникать парестезии и онемение в кистях.
При лечении диабетической полиневропатии (ДПН) используется действие тиамина на биохимические процессы метаболизма глюкозы. Формирование ДПН связано с блокадой обмена глюкозы и накоплением промежуточных продуктов, запускающих основные механизмы, формирующие клеточную патологию, в первую очередь, образование большого количества AGEs (advanced glicated end products - конечных продуктов избыточного глики-рования) [9]. Уменьшить содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы может фермент транскетолаза, активность которой зависит только от тиамина [18]. Доказано, что тиамин способен ингибировать образование AGEs у экспериментальных животных и человека. Важно, что действие тиамина при ДПН связано не с его дефицитом, а с активацией транскетолазы. При применении тиамина уменьшается активность основных метаболических процессов, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки. С другой стороны, в некоторых экспериментальных работах получены данные, свидетельствующие о возможном прямом антиоксидантном эффекте бенфотиамина [37]. В эксперименте продемонстрирована способность тиамина уменьшать гипоперфузию и улучшать оксигенацию тканей, восстанав-
ливать эндотелийзависимую вазодилатацию и ингибировать апоптоз. Вместе с тем, нельзя исключить, что при использовании комбинации тиамина с пиридоксином (препарат Мильгамма композитум) для лечения больных с ДПН, определённое влияние на патогенетические механизмы формирования ДПН оказывает не только тиамин, но и пиридок-син. Показано, что пиридоксаль-5'-фосфат, активная форма пиридоксина, препятствует прогрессированию поздних осложнений СД, ингибируя образования AGEs [32]. Витамин В12 также способен вызвать уменьшение проявлений ДПН. Анализ семи клинических контролируемых исследований, выполненных в мире с 1954 по 2004 гг., в которых изучалась эффективность витамина В12 при ДПН, показывает, что его применение способно уменьшить боль и парестезии, симптомы поражения автономной системы [41].
В настоящее время препараты комплекса витаминов группы В не менее широко, чем антиоксиданты, используются для лечения ДПН. В основном применяются препараты комплексов тиамина, пиридоксина, цианокобаламина, а также бенфоти-амина, содержащие большие дозы лекарственных компонентов (препараты Мильгамма и Мильгамма композитум). Эти препараты способны улучшать структурное и функциональное состояние периферических нервов при ДПН за счёт активного воздействия на состояние нервных волокон. В 1989 г. было проведено двойное слепое плацебо-контроли-руемое исследование эффективности бенфотиами-на в комбинации с витаминами В6 и В12 при ДПН у 20 больных СД. Лечение в течение 3 недель привело к достоверному по сравнению с плацебо уменьшению боли, парестезий и улучшению вибрационной чувствительности [26]. В контролируемом исследовании у 40 больных СД с ДПН наблюдали достоверное по сравнению с плацебо уменьшение позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии) при 3-недельном лечении бенфотиамином [19]. Эффект длительного применения бенфотиамина изучен в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, в котором препарат, содержащий 40 мг бенфотиамина, 90 мг пиридоксина и 0,25 мг цианокобаламина, назначался 24 больным в течение 14 дней в стационаре (две капсулы в день) и затем ещё 10 недель амбулаторно (одна капсула в день). Отмечено, что у пациентов, получавших комбинацию витаминов группы В, достоверно увеличивалась скорость распространения возбуждения по малоберцовому нерву (р = 0,006), причём этот эффект сохранялся при обследовании через 9 месяцев [39]. Эффективность комбинации бенфо-тиамина (100 мг) и пиридоксина (100 мг) исследована у 14 больных СД с ДПН, получавших препарат Мильгамма композитум по одному драже 3 раза в день в течение 6 недель. После лечения достоверно снизилась выраженность всех невропатических симптомов (боль, онемение, парестезии, зябкость), улучшились вибрационная чувствительность и автономная иннервация (уменьшение тахикардии, увеличение вариабельности сердечного ритма, уменьшение латенции и увеличение амплитуды вызванного кожного симпатического ответа). Достоверное улучшение функции соматических и автономных нервов отмечалось, начиная с 3-й недели лечения [4]. При лечении ДПН отмечен более выраженный эффект бенфотиамина в комбинации с пиридоксином, по сравнению с водорастворимыми витаминами группы [7].
В плацебо-контролируемом исследовании эффективность различных форм витаминов группы В изучена у 70 больных СД с ДПН [6]. В течение 6 недель одна группа (40 пациентов) получала препарат
h
Мильгамма композитум, вторая группа (15 больных) - витамины В1 и Вб (по 100 мг каждого) в/м и третья группа (15 больных) - плацебо. В группе больных, получавших Мильгамму композитум, отмечалось достоверное уменьшение интенсивности стреляющей боли, жжения, онемения, парестезий по шкале TSS, по сравнению с группой плацебо. Неврологический дефицит, оцениваемый в баллах по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score), через б недель достоверно уменьшился в группе больных, получавших препарат Мильгамма композитум, по сравнению с группой, принимавшей водорастворимые витамины группы В, и группой плацебо. По результатам электрофизиологического тестирования при приёме Мильгаммы композитум отмечено достоверное улучшение функции малоберцового и икроножного нервов, а также автономных нервов. Важным достоинством работы было сопоставление клинических и электрофизиологических данных с концентрацией тиамина в плазме крови и гемолизате. На фоне парентерального введения происходило более быстрое повышение концентрации тиамина в плазме и гемолизате, однако с 14-го дня лечения концентрация тиамина в плазме на фоне приёма Мильгаммы композитум достоверно превышала таковую в группе больных, получавших в/м водорастворимый тиамин (p < 0,01), и оставалась на этом уровне до конца лечения. В исследовании BENDIP (BENfotiamine in the treatment of Diabetic Polineuropathy) 20 больных СД с ДПН получали бенфотиамин в дозе 400 мг, и 20 больных получали плацебо в течение 3 недель. На фоне приёма бен-фотиамина значительно уменьшались клинические проявления ДПН, в первую очередь боль, но не отмечено улучшения вибрационной чувствительности, что, вероятно, связано с недостаточно длительным приёмом препарата [20]. В 2008 г. опубликованы результаты двойного слепого плацебо-контроли-руемого исследования III фазы BEDIP (BEnfotiamine in DIabetic Polineuropathy), в котором одна группа пациентов с ДПН получала 300 мг бенфотиамина в день (55 больных), другая - б00 мг бенфотиамина (57 больных) и третья группа получала плацебо (53 больных). Основная оценка эффективности препарата проводилась по шкале NSS (Neuropathy Symptom Score - счёт симптомов невропатии). Эффект зависел от длительности лечения и наиболее значимое уменьшение симптомов ДПН на б-й неделе, по сравнению с фоновым уровнем, наблюдалось в группе больных, получавших б00 мг бенфо-тиамина, причём между этой группой и группой плацебо выявлено достоверное различие (p < 0,033). В отношении вторичного показателя эффективности (шкала TSS) наилучший эффект получен в отношении «стреляющей» боли. Лечение хорошо переносилось пациентами во всех группах [40]. Интересно с точки зрения выбора суточной дозы бенфоти-амина исследование, в котором большая группа больных СД 1 и 2 типов (1154 пациента) получали различные дозы бенфотиамина. Эффективность дозы бенфотиамина 300 мг/сутки оказалась выше, чем при использовании дозы 150 мг/сутки. Практическое отсутствие у бенфотиамина побочных явлений позволяет применять его длительно с целью постоянного поддержания активности фермента транскетолазы.
Контролируемых клинических исследований, показывающих возможность применения бенфоти-амина с профилактической целью для предупреждения развития поздних осложнений СД, не проводилось. Определённый ориентир даёт пилотное исследование 9 пациентов с СД 1 типа, не имевших никаких поздних осложнений сахарного диабета, которые в течение 28 дней получали одновременно бенфотиамин (300 мг 2 раза в день) и альфа-липое-
вую кислоту (600 мг 2 раза в день) [11]. На фоне лечения отмечено увеличение активности фермента транскетолазы в 2-3 раза, что привело к снижению содержания внутриклеточных AGEs и уменьшению гексозоаминового пути утилизации глюкозы. Интересно, что при уменьшении активности основных биохимических механизмов, определяющих развитие поздних осложнений, у больных не отмечено изменений показателей гипергликемии. Исследование показало, что у больного СД при использовании бенфотиамина в комбинации с альфа-липоевой кислотой наблюдаются такие же улучшения метаболизма, как в экспериментальных моделях СД на крысах при применении бенфотиамина.
Резюмируя имеющиеся в настоящее время экспериментальные и клинические данные о патогенетическом действии и клинической эффективности препаратов витаминов группы В, можно сделать заключение о целесообразности назначения препаратов Мильгамма и Мильгамма композитум при рассмотренных формах патологии нервной системы.
Литература
1. Анисимова Е.И., Данилов А.Б. Эффективность бенфотиамина в лечении алкогольной полиневропатии // Журн неврол и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2001; 4: 216-221.
2. Анисимова Е.И., Данилов А.Б. Нейропатический болевой синдром: клинико-нейрофизиологический анализ // Неврол журн. 2003; 10: 15-22.
3. Данилов А.Б. Витамины группы В в лечении острых болей в спине: миф или реальность? // Лечащий врач. 2007; 4: 1-8.
4. Садеков Р.А., Данилов А.Б., Вейн А.М. Лечение диабетической полиневропатии препаратом Мильгамма 100 // Журнал неврологии и психиатрии. 1998; 9: 30-32.
5. Строков И.А., Алексеев В.В., Айзенберг И.В., Володина А.В. Острая алкогольная полиневропатия // Неврологический журнал. 2004; 9: 1: 45-50.
6. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы В для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии // Клиническая фармакология и терапия. 2003; 2: 6-9.
7. Чернышева Т.Е. Витамины группы В в комплексной терапии диабетической нейропатии // Росс мед вести. 2001; 4: 48-51.
8. Allen L.H. How common is vitamin B12 deficiency // Am J Clin Nutr. 2009: 89: 2: 6935-6965.
9. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005; 54: 1615-1625.
10. Caram-Salas N.L., Reyes-Garcia G., Medina-Santillian R. etal. Thiamine and cyanocobalamin relieve neuropathic pain in rats: synergy with dexametha-sone // Pharmacology. 2006; 77: 2: 53-62.
11. DuX., Edelstein D., Brownlee M. Oral benfotiamine plus alfa-lipoic acid normalises complication-causing pathways in type 1 diabetes // Diabetilogia. 2008; 51: 1930-1932.
12. Eckert M., Schejbal P. Therapy of neuropathies with a vitamin B combination. Symptomatic treatment of painful diseases of the peripheral nervous system with a combination preparation of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin // Fortschr Med. 1992; 110: 29: 544-548.
13. Fairfield K.M., Fletcher R.H. Vitamins for chronic disease prevention in adults: scientific review // J Americ Medic Assoc. 2002; 287: 3116-3126.
14. Franca D.S., Souza A.L., Almeida K.R., et al. B vitamins induce an antinoceceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice // Eur J Pharmacol. 2001; 421: 3: 157-164.
15. Granados-Soto V., Sanchez-Ramirez G., La-Torre M.R. et al. Effect of diclofenac on the antiallodinic activity of vitamin B12 in a neuropathic pain model in the rat // Proc West Pharmacol Soc. 2004; 47: 92-94.
16. Gibson A., Woodside J.V., Young I.S. et al. Alcohol increases homocysteine and reduces B vitamin concentration in healthy male volunteers - a randomized, crossover intervention study // OJM. 2008; 101: 11: 881-887.
17. Greb A., Bitsch R. Comporative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration // Int J Clin Pharmacol Ther. 1998; 36: 216-221.
18. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. // Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents expirimental diabetic retinopathy // Nature Med. 2003; 9: 1-6.
19. HauptE. Doppelblinde, placecokontrollierte untersuchung zur klinischen wirksamkeit und vertuglichkeit von benfotiamin ankermann dragees bei diabetis-chen polyneuropathien // Kongreubericht. 1995; 32: 2.
20. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy - a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP
о
I—
о
го
I ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ОБРАТНОЙ СВЯЗИ
study) // Int J Clin Pharmacol Ther. 2005; 43: 71-77.
21. Hung K.L., Wang C.C., Huang C.Y. et al. Cyanocobalamin, vitamin B12: depresses glutamate release through inhibition of voltage-dependent Ca2* influx in rat cerebrocortical nerve terminals // Eur J Pharmacol. 2009; 602: 2-3: 230-237.
22. Jurna I., Garrison K.H., Komen W. et al. Acute effects of vitamin B6 and fixed combinations of vitamin B1, B6and B12on nociceptive activity evoked in the rat thalamus: dose-response relationship and combinations with morphine and paracetamol // Klin Wochenschr. 1990; 68: 2: 129-135.
23. Jurna I. Analgetic and analgesia-potentiating action of B vitamins // Sch-merz. 1998; 12: 2: 136-141.
24. Kasdan M., Janes C. Carpal tunnel syndrome and vitamin B6 // Plast Reconstr Surg. 1987; 79: 456-458.
25. Koike H., Ito S., Morozumi S. et al. Rapidly developing weakness mimicking Guillain-Barre syndrome in berybery neuropathy: two case reports // Nutrition. 2008; 24: 7-8: 776-780.
26. Ledermann H., Widey K.D. Behandlung der manifesten diabetichen polyneuropathie // Therapiewoche. 1989; 39: 1445-1449.
27. Li S.F., Jacob J., Feng J. et al. Vitamin deficiencies in acutely intoxicated patients in the ED // Am J Emerg Med. 2008; 26: 7: 792 -795.
28. Mauro G.L., Martorana U., Cataldo P. et al. Vitamin B in low back pain: a randomised, double-blind, placebo-controlled study // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2000; 4: 3: 53-58.
29. Mixcoatl-Zecuatl T., Quinonez-Bastidas G.N., Caram-Salas N.L. et al. Synergistic antiallodinic interaction between gabapentin or carbamazepine and either benfotiamine or cyanocobalamin in neuropathic rats // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2008; 30: 431-441.
30. Mooney S., Leuendorf J.E., Hendrickson C. et al. Vitamin B6: a long known compound of surprising complexity // Molecules. 2009; 14: 1: 329-351.
31. Moallem S.A., Hosseeinzaden H., Farahi S. A study of acute and chronic anti-nociceptive and anti-inflammatory effects of thiamine in mice // Iran Biomed J. 2008; 12: 3: 173-178.
32. Nakamura S., Li H., Adijiang A. et al. Pyridoxal phosphate prevents progression of diabetic nephropathy // Nephrol Dial Transplant. 2007; 22: 8: 2165-2174.
33. Nardin R.A., AmicA.N., RaynorE.M. Vitamin B(12) and methylmalonic acid levels in patients presenting with polyneuropathy // Muscle Nerve. 2007; 36: 4: 532-535.
34. Peters T.J., Kotowicz J, Nyka W. et al. Treatment of alcoholic polyneu-
ropathy with vitamin B complex: a randomized controlled trial // Alcohol and Alcoholism. 2006; 41: 636-642.
35. Sanchez-Ramirez G.M., Garam-Salas N.L., Rocha-Gonzales H.I. et al. Benfotiamine relieves inflamatory and neuropathic pain in rats // Eur J Pharmacol. 2006; 150: 1-2: 48-53.
36. Schreeb K.H., Freudenthaler S., Vormfelde S.V. et al. Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparations: benfotiamine and thiamine mononitrate // Eur J Clin Pharmacol. 1997; 52: 773-788.
37. Schmid U., Stopper H., Heidland A. et al. Benfotiamine exhibits direct antioxidative capacity and prevents induction of DNA damage in vitro // Diabetes Metab Res Rev. 2008; 24: 5: 371-377.
38. Song X.S., Huang Z.J., Song X.J. Thiamine suppressed thermal hyperalgesia, inhibits hyperexitability, and lessens alterations of sodium currents in injured, dorsal root ganglion neurons in rats // Anesthesiology. 2009; 110: 2: 387-400.
39. Stracke H., Lindermann A., Federlin K. A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996; 104: 311-316.
40. Stracke H., Gaus W., Achenbach U. et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical trial //Exp Clin Endocrinil Diabetes. 2008; 116: 1-6.
41. Sun Y., Lai M.S., Lu C.J. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials // Acta Neurol Taiwan. 2005; 14: 2: 48-54.
42. Tafaei A., Siavash M., Majidi H. et al. Vitamin B(12) may more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy // Int J Food Sci Nutr 2009 Feb; 12: 1-6.
43. VictorM., Adams R.D. On the etiology of the alcoholic neurologic diseases. With special references to the role of nutrition // Am J Clin Nutr 1961; 9: 379-383.
44. Wang Z.B., Gan Q., Rupert R.L., Zeng Y.M., Song X.J. Thiamine, pyridox-ine, cyanocobalamin and their combinatuin inhibit thermal, but not mechanical hyperalgesia in rats with primary sensory neuron loss // Pain. 2005; 114: 266-277.
45. Woelk H., Lehrl S., Bitsch R. et al. Benfotiamine in treatment of alcoholic polyneuropathy: an 8-week randomized controlled study (BAP I STUDY) // Alco-hol&Alcoholism. 1998; 33: 631-638.
46. Zambelis T., Karandreas N., Tzavellas E. et al. Large and small fiber neuropathy in chronic alcohol-dependent subject // J Periph Nerv Sys. 2005; 10: 375-38.
