CC BY
53
Применение 1риметазидина® при ишемической болезни сердца в сочетании с сахарным диабетом
Ю.А. Федоткина, A.B. Добровольский, Е.В. Титаева, Т.А. Шубина, Е.П. Панченко
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК 1 (дир. — акад. РАМН и член-корр. РАН Ю.Н. Беленков) М3 РФ, Москва I
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2) [5]. У людей, страдающих СД 2, риск развития ССЗ в 2-5 раз выше, чем у лиц с нормальным углеводным обменом [22, 28]. Среди причин, увеличивающих риск развития ССЗ при СД 2, рассмативают гипергликемию [10], резистентность к инсулину и гиперинсулине-мию [5, 12].
Гипергликемия является фактором, нарушающим функционирование эндотелия, что приводит к усилению адгезии и агрегации тромбоцитов, увеличению в кровотоке коагуляционных факторов риска [1]. Инсулинорезистентность способствует повышению синтеза ингибитора типа I активаторов плазми-ногена, угнетающего фибринолитическую активность плазмы крови [1, 6, И].
Возникающие при СД метаболические изменения в кардио-миоцитах приводят к замедлению гликолиза и окислительного декарбоксилирования пирувата. Возрастает роль жирных кислот, как источника ацетилкоэнзима А [24, 29, 33]. Подобные нарушения повышают восприимчивость миокарда к ишемическому повреждению.. Результаты экспериментальных работ свидетельствуют о том, что именно при СД можно ожидать наибольший эффект при применении препаратов, действие которых направлено на снижение окисления жирных кислот во время ишемии и реперфузии.
Триметазидин (ТМЗ) является представителем препаратов метаболического действия. Его эффект связан с ингибированием окисления свободных жирных кислот (СЖК). Принимая во внимание нарушение метаболизма кардиомиоцитов при СД и особенно при сочетании его с ИБС, учитывая доказанность эффективности ТМЗ у больных стабильной стенокардией, можно предположить, что применение ТМЗ будет особенно эффективным в лечении больных ИБС в сочетании с нарушениями углеводного обмена [9, 13, 32].
Целью исследования было сравнительное изучение антиишемического действия триметазидина у больных стабильной стенокардией без и с нарушениями углеводного обмена, а также исследование показателей гемостаза с оценкой эффектов изучаемого препарата.
В исследование включено 40 больных ИБС и стабильной стенокардией 11-1II ФК, из них 37 мужчин и 3 женщины, средний возраст которых составил 56,7 ±1,95 лет.
Все больные имели положительную (депрессия сегмента ST не менее 1 мм через 0,08 с после точки J) и воспроизводимую ВЭМ пробу (отклонение времени до появления депрессии сегмента ST не более 20%), на подобранной ранее антиангинальной терапии. Длительность ВЭМ-пробы должна была быть не менее 3-х мин. Больные подобраны в виде пар, состоящих из лиц со стенокардией без и с наличием нарушений углеводного обмена (СД 2 с гликемией натощак до 6 ммоль/л и постпрандиальной до 8 ммоль/л или нарушением толерантности к глюкозе). По показателям толерантности к физической нагрузке больные каждой пары различались не более чем на 20%.
Верификация диагноза ИБС проводилась с помощью ВЭМ-пробы, у 21 больного в сочетании со сцинтиграфией миокарда с радиофармпрепаратом МИБИ (метоксиизобутилизомет-рил, Технетрил, Россия), выполненной на максимуме ВЭМ пробы и в покое; у 15 — больных с помощью коронароангиографии; у 21 — больного на основании указаний на перенесенный инфаркт миокарда, подтверждённых результатами ЭКГ.
Сформированы 2 группы по 20 человек (см. таблицу). В группу I (ИБС) включены 20 больных стабильной стенокардией, у которых на основании теста толерантности с 75 г глюкозы (ТТГ) были исключены нарушения углеводного обмена (НУО). При определении концентрации глюкозы в цельной капиллярной крови — гликемия натощак 5,5 ммоль/л, через 2 часа после приема 75 г глюкозы — менее 7,0 ммоль/л (Report of WHO Consultation, 1999). В группу II (ИБС+НУО) включены 20 больных стабильной стенокардией и нарушениями углеводного обмена.
В группе II СД 2 диагностирован у 15 человек; из них у 12 его длительность составилаЗ,8+ 0,24 г. Впервые СД 2 выявлен у 3-х пациентов на основании ТТГ. При определении концентрации глюкозы в цельной капиллярной крови — гликемия натощак >6,1 ммоль/л, через 2 часа после приема 75 г глюкозы — >11,1 ммоль/л (Report of WHO Consultation, 1999). Диагноз СД основывался на данных анамнеза, результатах ТТГ, гликемического профиля, заключении эндокринолога. У 5 больных из группы II на основании результатов ТТГ выявлено нарушение толерантности к глюкозе.
Нормогликемия у 12 больных СД группы II была достигнута на фоне диеты (стол 9) и приема перо-ральных сахароснижающих средств (2 больных получали диабетон и 10 больных — манинил), у 8 пациентов нормогликемия была достигнута на фоне диеты (стол 9).
Клиническая характеристика больных представлена в таблице. Сравниваемые группы сопоставимы по клиническим характеристикам; достоверные различия были отмечены лишь по уровню постпранди-альной гликемии ииндексу массы тела.
До начала терапии триметазидином протокол исследования предусматривал проведение двух ВЭМ-проб с интервалом в одну неделю. ВЭМ-пробы проводились на подобранной антианги-нальной терапии, включавшей нитраты, ß-блокаторы, антагонисты кальция в виде монотерапии или их комбинации.
В дополнение к антиангинальной терапии больным назначался триметазидин (Предуктал 20, «Servier»,Франция) по 20 мг х 3 раза в день в течение 2-х мес. Контрольные ВЭМ-пробы (3-я и 4-я)
проводились через 1 и 2 мес. терапии триметазидином.
Анализу подлежали следующие расчетные показатели ВЭМ-пробы: продолжительность ВЭМ-пробы до появления депрессии БТ на I мм (исходные показатели рассчитывались как среднее арифметическое показателей двух ВЭМ-проб, выполненных последовательно с интервалом в 1 нед.); величина двойного произведения (ДП) к моменту возникновения депрессии 5Т на 1мм; выполненная работа к моменту возникновения депрессии 8Т на 1 мм.
В дневниках больные ежедневно учитывали количество приступов стенокардии и принятых таблеток нитроглицерина. Исходно и через два мес. терапии триметазидином определялись показатели системы гемостаза.
Клиническая характеристика больных
Показатель Группы больных Р Ы1
1 (ИБС) (п=20) II (ИБС+СД) (п=20)
Возраст, годы (М±гл) 55,8±1,7 57,6±2,2 НД
Пол (м/ж) 20/0 17/3 НД
Давность стенокардии, годы (М±т) 5,8±1,76 7,5±3,8 НД
Артериальная гипертония (п) 6 13 НД
Курение (п) 5 4 НД
Индекс Кетле (М±т) 25,3±0,34 26,8±0,5 р<0,05
Холестерин, ммоль/л (М±т) 6,04±0,25 6,26±0,2 НД
Триглицериды, ммоль/л (М±т) 1,3±0,25 2±0,19 НД
Гликемия натощак, ммоль/л (М±т) 5,34±0,16 5,5±0,41 нд
Уровень постпрандиальной гликемии, ммоль/л (М±ш) 4,98±0,17 6,5±0,6 р<0,05
Распространенный атеросклероз (п) 16 15 нд
Инфаркт миокарда в анамнезе/повторные инфаркты (п) 10/0 11/1 нд
Наличие клинических признаков цереброваскулярной недостаточности (п) 1 1 нд
Стабильная стенокардия (п) 20 20 нд
• II ФК 13 12 нд
• III ФК 7 6 нд
Эпизоды безболевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (п) 0 2 нд
Редкие приступы покоя (п) 0 4 нд
Количество приступов стенокардии в месяц (М±т) 10±2,6 13±4,3 нд
Реваскуляризация миокарда в анамнезе операция АКШ/ТБАП (п) 2/0 0/1 нд
Антиангинальная терапия на момент включения в исследование (п)
• нитраты 1 0 нд
• ß-блокаторы 8 8 нд
* антагонисты кальция 1 0 нд
• нитраты + ß-блокаторы 5 5 нд
• ß-блокаторы + антагонисты кальция 1 1 нд
• нитраты + ß-блокаторы + антагонисты кальция 1 3 НД
• ИАПФ 7 6 нд
Количество дополнительно принимаемого нитроглицерина для купирования приступа стенокардии в месяц (М±т) 7,5±0,78 12±1,6 нд
Всем больным за 14 дней Дв включения в исследование, отменялись дезагреганты и антикоагулянты.
Фибриноген (Фг) определяли по скорости образования и преципитации дезАА-фибрина (Becker и соавт. 1984), антигены Д-Ди-мера и фактора фон Виллебранда (ФВ) определяли иммунофер-ментным методом (ИФМ) с использованием реактивов производства «Diagnostica Stago». Активность ингибитора типа I активаторов плазминогена (И АП-1) определялась фотометрическим методом по ингибированию стандарта тканевого активатора плазминогена производства «Chromogemix». Фактор VI 1а определяли с помощью ИФМ с использованием реактивов «American diagnostica».
Статистическая обработка проводилась методами непараметрической статистики. Иепользовались тесты Mann-Whitney, Wilcoxon, Fisher. Полученные значения представлены как М±ш.
Сравниваемые группы по исходной продолжительности ВЭМ-пробы достоверно не различались, средняя длительность ВЭМ-пробы до появления депрессии ST > 1 мм в группах I и II соответственно составила 553+10,5 и 555+10,2 с. Через 1 месяц терапии ТМЗ отмечалось достоверное (р<0,05) увеличение продолжительности ВЭМ-пробы до появления депрессии сегмента ST в обеих группах по сравнению с исходной величиной до 656+18,8 с в группе I и 642+11,6 с в группе II. К концу 2 мес. терапии продолжительность ВЭМ-пробы до появления депрессии сегмента ST в группе II (ИБС+НУО) продолжала увеличиваться и состави-
ла 695+10,1 с (р уя исходно <0,05 э Рук 1 мес. терапии <0,05), в товремя как в группе I (ИБС) дальнейшего прироста не наблюдалось и показатель составил 657+15,3 с (р„5 исходно <0,05). После двух месяцев терапии продолжительность ВЭМ пробы в группе II была достоверно выше, чем в группе I (р,ц<0,05). Прирост продолжительности ВЭМ пробы до появления депрессии сегмента 8Т на 1 мм после 2 мес. терапии ТМЗ в группах I и II соответственно составил 11 % и 25% (рис. 1).
Через 2 мес. терапии ТМЗ в обеих группах уменьшилось число больных с наличием депрессии сегмента 8Т на максимуме ВЭМ-пробы: в группе I -на 40% (р V* исходно <0,05), в группе II — на 50% (р УБ ИСХОД-„о <0,05). В группе II (ИБС+НУО) отмечалось увеличение величины выполняемой работы на 22% (.рг исходно <0,05), в группе I (ИБС) — увеличение величины выполняемой работы составило 14%. Достоверного прироста величины двойного произведения через два месяца терапии ТМЗ не было отмечено ни в одной из групп.
В обеих группах больные отмечали улучшение качества жизни: уменьшение количества приступов стенокардии и принимаемого нитроглицерина, в группе I — соответственно на 30% и 13%, в группе II — на 43% и 51%. Потребность в нитроглицерине в большей степени была снижена в группе II (ИБС+НУО).
I 1 месяц терапии ТМЗ 60 мг/сут н 2 месяца терапии ТМЗ 60 мг/сут
ИБС (группа 1) ИБС+НУО (группа 2)
1 Приступы стенокардии | | Нитроглицерин (таблетки)
*р<0.001 vs исходно ИБС (группа 1) t ИБС+НУО (группа 2)
- -ií»,
Рис. 1. Влияние триметазидина на толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных стабильной стенокардией и нарушениями углеводного обмена. ТМЗ - тоиметазидин. НУО - нарушения углеводного обмена.
50
Исходно Ц тмз 60 мг/сут 2
ИБС (группа 1) ИБС+НУО (группа 2)
ИБС (группа 1) ИБС+НУО (группа 2)
Рис. 2. Фибриноген и фактор фон Виллебранда у больных стабильной стенокардией и нарушениями углеводного обмена до и после терапии триметазидиом. ТМЗ - триметазидин. НУО - нарушения углеводного обмена. <*>В - фактор Виллебоанда.
J Исходно ТМЗ 60 мг/сут 2 мес.
. . \ и --------------ш—------------,------------------------
ИЬС (группа 1) ИБС+НУО (группа 2) ИБС (группа 1) ИБС+НУО (группа 2)
Рис. 3. Д-Димер и ингибитор типа 1 активаторов плазминогена у больных стабильной стенокардией и нарушениями углеводного обмена до и после терапии триметазидиом. ТМЗ - триметазидин. НУО - нарушения углеводного обмена. ИАП-1 ингибитор типа 1 активаторов плазминогена
51
