CC BY
36
58 48 38 28 18 08 97 87 77 67 57 47 37 27 17 07 96 86 76 66 56 46 36 26 16 06 95 85
ГРУППА ТИАЗОЛИДИНДИОНОВ ОБЛАДАЕТ ОПРЕДЕЛЕННЫМИ ПРЕИМУЩЕСТВАМИ ПЕРЕД ДРУГИМИ ПЕРО-РАЛЬНЫМИ САХАРОСНИЖАЮЩИМИ Пг' ЕПАРАТАМИ ■ ДЛЯ УСПЕШНОГО ПРОДВИЖЕНИЯ ПРОДУКЦИИ ФАРМА-Ґ ГИЧЕСКИЕ ФАБРИКИ ЮФО ДОЛЖНА ОБРАТИТЬ ВНИМАНИЕ НА УРАЛЬСКИЙ И СИБИРСКИЙ РЕГИОНЫ КАК НА П8 ТЕНЦИАЛЬНЫЕ РЫНКИ СБЫТА ЛОЖНОПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТ 1 ПРИ ПРИМЕНЕНИИ MAST-ТЕСТА ОТ-М,: ЧАЛИСЬ ТОЛЬКО В 6,4% СЛУЧАЕВ, ЧТО МОЖЕТ БЫТЬ СВЯЗАНО С ПЕРЕКРЕ-С“НО РЕАГИРУЮЩИМИ АЛЛЕРГЕНАМИ
2005 июнь
ршшиим
[КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ]
В РАЗДЕЛЕ
М.И.БАЛАБОЛКИН, проф., д.м.н., Е.М.КЛЕБАНОВА, к.м.н., В.М.КРЕМИНСКАЯ, к.м.н., кафедра эндокринологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова
Применение
тиазолидиндионов
КАК НОВЫЙ ЭТАП В БОРЬБЕ С ИНСУЛИНОВОЙ
РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ ПРИ САХАРНОМ
ИАБЕТЕТИПА 2
Сахарный диабет типа 2 является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических и внешнесре-довых компонентов. Несмотря на это, главными механизмами в его патогенезе является недостаточность функции в-клеток и инсулиновая резистентность, которая является первичной, и предрасположенность к ее наличию передается по наследству.
С учетом этих данных, развитие сахарного диабета типа 2 можно представить в виде процесса, который проходит следующие фазы или стадии:
1 фаза — наличие первичной инсули-норезистентности и других генетически обусловленных нарушений, способствующих снижению биологического действия инсулина; 2 фаза — достаточная адаптация островкового аппарата поджелудоч-
ной железы к повышенной потребности в инсулине, позволяющая обеспечить синтез инсулина в таком количестве, которое необходимо для преодоления имеющейся инсулиновой резистентности. Это сопровождается поддержани-
A group of thiazolidines has definite advantages compared with other peroral preparations reducing sugar, as it: 4 Reduces the degree of manifestation of insulin resistance. 4 Affects positively the state of cardio-vascular system. 4 Enhances metabolism of lipids. 4 Effects the redistribution of fat depots. 4 Affects artery hypertension. M.I.BALABOLKIN, Professor, MD, E.M.KLEBANOVA, PhD in Medical Sciences, V.M.KREMINSKAYA, PhD in Medical Sciences, The Department of Endocrinology at Moscow Medical Academy. Application of thiazo-lidins as a new stage in the struggle against insulin resistance in dia-bete type 2.
,
ем состояния углеводного обмена в пределах нормы, что обеспечивается гиперплазией в-клеток островка поджелудочной железы и повышенной секрецией инсулина;
3 фаза — умеренная дисфункция ост-ровкового аппарата поджелудочной железы, проявляющаяся нарушением гликемии натощак и/или нарушенной толерантностью к углеводам;
4 фаза — выраженная недостаточность функции в-клеток островков поджелудочной железы, сопровождающаяся клинической манифестацией сахарного диабета (возможность достижения компенсации диабета применением диетотерапии и пероральных сахароснижающих препаратов);
5 фаза — декомпенсация, сопровождающаяся структурными изменениями Ь-клеток и недостаточностью секреции инсулина (на терапии пероральными сахароснижающими препаратами невозможно достигнуть компенсации сахарного диабета, что диктует необходимость применения инсулинотера-пии), т.е. развитие инсулинопотребного подтипа сахарного диабета типа 2. Инсулинорезистент-
ность — это снижение биологического ответа к одному или нескольким эффектам действия инсулина. Однако более часто ее определяют как состояние, которое сопровождается сниженным поглощением глюкозы тканями организма под влиянием инсулина. Биологическое действие инсулина, а именно, его влияние на стимуляцию поглощения глюкозы периферическими тканями, опосредуется через инсулиновые рецепторы.
При сахарном диабете типа 2 отмечается как снижение количества и аффинности рецепторов к инсулину, так и нарушение инсулинорецепторного взаимодействия, что сопровождается усилением клинических проявлений инсулинорезистентности и восстановлением этих нарушений почти до нормы при снижении массы тела. По-
Проф. М.И.Балаболкин.
мимо рецепторных имеется значительное число пострецепторных механизмов, участвующих как в генезе инсу-линорезистентности, так и в механизмах развития диабета.
Причиной инсулинорезистентности может быть мутация гена инсулинового рецептора. По мнению SITaylor and D.E.Moller (1993), мутации инсулинового рецептора следует подразделять на V классов:
1) мутации, приводящие к снижению скорости биосинтеза рецептора;
2) мутации, ухудшающие внутриклеточный транспорт и посттрансляцион-ный процессинг;
3) мутации, приводящие к дефектам связывания инсулина;
4) мутации, сопровождающиеся снижением рецепторой активности тирозин-киназы;
5) мутации, ускоряющие деградацию инсулинового рецептора.
За последние годы получены дополнительные экспериментальные данные, позволяющие уточнить сложные механизмы инсулинорезистентности. Компоненты рецептора инсулина или субстраты инсулинового рецептора (СИР или IRS) участвуют в пострецепторных механизмах действия инсулина (рис. 1). При этом СИР экспрессируются не во всех тканях, чем и объясняется избирательность действия инсулина (рис. 2). Как известно, сахароснижающее действие инсулина обусловлено активированием процесса синтеза гликогена в печени и скелетных мышцах. Мышечная гликоген-синтетаза является ключевым ферментом неокислительного обмена глюкозы, и нарушение активности фермента сопровождается снижением биологической активности инсулина и инсулиновой резистентностью. Множественные дефекты в активности глико-ген-синтетазы приводят к снижению
Схема механизма пострецепторного действия инсулина
ИФР-1 рецептор
Рост
ИР — инсулиновый рецептор;
ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста-1; СИР — субстрат инсулинового рецептора
Мышца
Жировая ткань
Печень
в-клетки островка
Секреция инсулина(увеличение количества в-клеток, их рост и выживание)
РИСУНОК 2
Компоненты рецептора инсулина и их значимость в действии инсулина
Транспорт
глюкозы
Выживание
клеток
Синтез
гликогена
Синтез
белка
2005 июнь ршшиим
синтеза гликогена, что имеет место у больных сахарным диабетом типа 2. Причиной инсулинорезистентности, помимо мутации гена рецептора к инсулину, являются выявляемые также мутации гена гексокиназы 2 типа, гена СИР-1, гена гликоген-синтетазы и гена регуляторной субъединицы 1 типа.
Процесс образования глюкозы печенью поддерживается за счет инсулина и глюкагона крови. Глюкагон повышает распад гликогена и стимулирует процессы неоглюкогенеза, тогда как инсулин ингибирует как гликоге-нолиз, так и глюконеогенез. Содержание инсулина в синусоидах печени определяет скорость образования глюкозы. Помимо прямого влияния на скорость продукции глюкозы печенью, инсулин оказывает и опосредованное действие. На уровне а-кле-ток островка поджелудочной железы инсулин, как известно, ингибирует секрецию глюкагона, а последний, в свою очередь, изменяет гликогенолиз в печени. В жировой ткани инсулин угнетает липолиз и, соответственно, концентрацию глицерина и неэсте-рифицированных жирных кислот (НЭЖК) в крови, поступающей в печень, что также приводит к снижению глюконеогенеза. Все рассмотренное необходимо учитывать при рассмотрении роли печени в поддержании гликемии при сахарном диабете типа 2.
Исходя из значимости инсулиновой резистентности в патогенезе сахарного диабета, в течение нескольких десятков лет проводились исследования по разработке лекарственных средств, основное действие которых было направлено на снижение степени выраженности или ликвидацию инсулиновой резистентности при сахарном диабете. Разработанные «по социальному заказу» пероральные препараты для борьбы с инсулиновой резистентностью при сахарном диабете были названы сенситайзерами, глитазона-ми или тиазолидиндионами.
К новой группе пероральных сахароснижающих препаратов относятся потенциаторы (сенситайзеры) действия инсулина, которые повышают
чувствительность периферических тканей к инсулину. Они усиливают действие инсулина в скелетных мышцах, жировой ткани и в печени. В США тиазолидиндионы в качестве антидиабетических препаратов применяются с 1997 г. и представлены тремя препаратами — Троглитазон (с 1997 г.), Росиглитазон и Пиоглитазон (с мая и июля 1999 г.). В связи с выраженной гепатотоксичностью, в марте 2000 г. по решению Управления по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами США (FDA) Трогли-тазон был исключен из списка лекарственных веществ, рекомендованных для широкого применения в клинической практике. В настоящее время только два препарата из группы тиа-золидиндионов (Росиглитазон и Пи-оглитазон) применяются для лечения диабета.
Механизм действия тиазолидинди-онов заключается в их способности взаимодействовать с определенным, недавно идентифицированным, классом ядерных рецепторов PPARy, играющим основную роль в регуляции дифференцировки адипоцитов и обмена липидов. Оставаясь центральным регулятором адипогенеза, PPARy осуществляет дифференци-
ровку преадипоцитов в адипоциты. Эту координирующую роль PPARy оказывает в тесной кооперации с другими факторами транскрипции. Имеется предположение, что помимо регуляции экспрессии генов, тиа-золидиндионы взаимодействуют также с точками, связывающими инсулин (определенные последовательности в субстратах инсулинового рецептора), и способствуют, таким образом, экспрессии некоторых генов, кодирующих белки, являющиеся мишенью для действия инсулина, в частности, транспортеры глюкозы. Модулируя инсулиновую чувствительность периферических тканей к инсулину, глитазоны участвуют также в регуляции эндокринной функции жировой ткани, изменяя секрецию соответствующих гормонов (аФНО, ингибитор 1 типа активатора плазминогена, адипонектин, леп-тин и др.), что влияет на снижение скорости развития сосудистых осложнений диабета, вплоть до возможности их обратного развития. Установлено, что изоформы PPARy экспрессируются в различных тканях: сердце, гладкой мускулатуре сосудов, селезенке, почках, печени, кишечнике, надпочечниках, скелетных мыш-
цах и моноцитах (D. Auboeuf и соавт., 1997; D. Bishop-Bailey, 2000). В скелетных мышцах количество белка PPARy составляет 67% от его количества в жировой ткани (M. Loviscach и соавт.,
2000). Результаты большинства проведенных исследований поддерживают общепринятую точку зрения, что PPARy опосредуют основное действие тиазолидиндионов — повышение чувствительности к инсулину. Однако имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что эти препараты, включая Росиглитазон, осуществляют свое влияние и через другие механизмы, не связанные со стимуляцией PPARy. Так, B. Brunmair и соавт.
(2001) показали, что при исследовании in vitro на изолированных скелетных мышцах крысы 6 препаратов этой группы (Троглитазон, Пиоглита-зон, Росиглитазон, ВМ 13.1258, ВМ 15.2054 и Т-174) оказывали прямое ингибирующее влияние на энергетический метаболизм в митохондриях, что сопровождалось быстрой (в течение 30 минут) стимуляцией высвобождения лактата под влиянием указанных средств. Результаты четко свидетельствуют о том, что под влиянием тиазолидиндионов происходит сдвиг утилизации энергии в митохондриях от аэробного к анаэробному пути, что проявляется стимуляцией высвобождения лактата и угнетением образования СО2. При этом два других агониста PPARy рецепторов, не относящихся к классу глитазонов (JTT-501 и простагландин J2), подобным эффектом не обладали.
Как было отмечено выше, PPARy является транскрипционным фактором, играющим критическую роль в регуляции дифференцировки адипоци-тов. Кроме того, он принимает участие в экспрессии гена, отвечающего за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты (FATP-1) в адипоци-тах. Активация PPARy сопровождается подавлением экспрессии гена, кодирующего лептин. Введение агонистов PPARy животным сопровождается снижением экспрессии в жировой ткани a-фактора некроза опухолей (аФНО), который способствует инсу-линорезистентности и ингибирует
секрецию инсулина островками поджелудочной железы. Также PPARy регулируют экспрессию митохондриальных белков, разобщающих окислительное фосфорилирование (L. J. Kelly и соавт., 1998), и вызывают экспрессию сигнального белка cCbl, принимающего участие в действии инсулина.
Кроме того, один из препаратов рассматриваемой группы, пиоглитазон, вызывает усиление экспрессии гена аР2, продукт которого участвует в механизмах сахароснижающего действия препаратов этой группы.
С учетом сказанного становится понятным, что действие глитазонов связано с их влиянием на экспрессию генов в адипоцитах и активизацию дифференцировки преадипоцитов в адипоциты, и приводит к образованию популяции более чувствительных к инсулину жировых клеток (P. Arner, 2001). В недавно опубликованной работе van Harmelen и соавт. (2002) четко показано влияние различных тиазолидиндионов (Трогли-тазона, Пиоглитазона и Росиглитазо-на) на процессы дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сальника и подкожного депо. Так, в культуре жировой ткани, с минимальной степенью дифференцировки адипоци-тов, через 16 дней инкубации количество мРНК лептина и его секреция была в 2—6 раз выше в подкожно-жировой ткани, чем в жировой ткани сальника. Наряду с этим показатели липолиза, стимулированного норад-реналином, были в 2 раза выше в жировой ткани сальника, по сравнению с подкожно-жировой тканью. Результаты проведенных исследований показывают, что тиазолидиндио-ны регулируют транспорт глюкозы в адипоциты, повышая экспрессию ГЛЮТ-4, и активируют сигнальные инсулиновые пути, что проявляется увеличением распространения глюкозы во все ткани организма. K.A.Virtanen и соавт. (2003) изучали влияние Росиглитазона (4 мг 2 раза в день) и метформина (1 г 2 раза в день) у больных сахарным диабетом типа 2. Под влиянием монотерапии Росиглитазоном инсулинстимулиро-
ванное поглощение глюкозы тканями организма улучшалось на 44%. Масса тела у больных, получавших росигли-тазон, не изменялась, тогда как под влиянием терапии метформином она уменьшалась на 2 кг. На фоне терапии Росиглитазоном поглощение глюкозы висцеральным жировом депо увеличивалось на 29%, а под влиянием метформина — на 17%. Учитывая, что висцеральное депо жира уменьшалось одинаково в обеих группах больных, можно предположить, что и поглощение глюкозы этими жировыми депо оставалось также одинаковым. Однако под влиянием Росиглитазона отмечалось четкое увеличение поглощения глюкозы жировыми депо бедренной области. Авторы исследования считают, что терапия метформином способствует улучшению гликемичес-кого контроля без увеличения периферической чувствительности к инсулину, тогда как Росиглитазон улучшает инсулиновую чувствительность в неабдоминальной подкожной жировой ткани, что объясняет улучшение чувствительности организма к инсулину. Такая чувствительность периферических тканей к инсулину является опосредованной и обусловлена влиянием инсулина на снижение уровня свободных жирных кислот (СЖК). Опыт клинического применения тиа-золидиндионов показывает, что одним из нежелательных (или побочных) эффектов является увеличение и без того высокой массы тела пациентов. Однако, как показали специально проведенные исследования, увеличение массы тела при применении тиа-золидиндионов происходит за счет подкожного, а не висцерального депо жировой ткани, количество которого имеет статистически достоверное влияние на степень выраженности инсулиновой резистентности и повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, D.E.Kelley и соавт. (2002) установили, что на фоне приема Росиглитазона при умеренном увеличении массы тела отмечалось уменьшение количества висцерального депо жира на 10%.
Особый интерес представляет исследование P.C.Davidson и соавт. (2001), в
2005 июнь ршшиим
котором изучено влияние Пиоглита-зона (45 мг) и Росиглитазона (8 мг) на течение диабета у больных, ранее получавших лечение Троглитазоном. Если при терапии Троглитазоном у больных сахарным диабетом типа 2 содержание гликогемоглобина в крови снизилось с 8,1% до 7,5%, то под влиянием Пиоглитазона у этих больных отмечалось дальнейшее его снижение — до 7,1% с максимальным наступлением эффекта через 6 месяцев. В группе больных, получавших Росиг-литазон, уровень гликозилированно-го гемоглобина не изменялся и составлял 7,9%. Снижение содержания триглицеридов и повышение холестерина липопротеиды высокой плотности (ЛВП) в сыворотке крови было более выраженным у больных, получавших Пиоглитазон, по сравнению с Росиглитазоном. Что касается общего холестерина и холестерина ЛНП, то у больных, получавших Пиоглитазон, отмечалось уменьшение этих показателей, а у больных, получавших Ро-сиглитазон, указанные показатели, наоборот, повысились. Однако у пациентов, получавших Пиоглитазон, за период лечения отмечена прибавка массы тела в среднем на 2,5 кг, тогда как у больных, получавших Росигли-тазон, масса тела снизилась в среднем на 400 г.
Росиглитазон, как и другие препараты из группы тиазолидиндионов, способствует увеличению массы тела и ИМТ в основном за счет увеличения подкожно-жирового слоя, но при этом уменьшается висцеральное депо, степень выраженности печеночного стеатоза (гепатоза) и гепатомегалии (D.G.Carey и соавт., 2000). Такое побочное действие Росиглитазона может быть уменьшено, или даже полностью нивелировано, при одновременном введении низкокалорийной диеты (B.C.Richard и соавт., 2002). Длительная терапия тиазолидиндионами может сопровождаться увеличением объема циркулирующей плазмы при снижении концентрации гемоглобина в крови (результат разведения), что сопровождается задержкой жидкости в организме, наблюдавшейся как у здоровых добровольцев, получавших
в течение 8 недель по 8 мг препарата в сутки, так и у больных сахарным диабетом типа 2 (M.A.Khan и соавт., 2002). По данным P.Dogterom и соавт., Росиглитазон не влияет на эритропо-эз или на преждевременную деструкцию эритроцитов.
Применение Росиглитазона у больных сахарным диабетом типа 2 в дозе 4 или 8 мг/сут. (один или два раза в день) сопровождалось статистически достоверным снижением гликемии как натощак (на 0,9—2,1 ммоль/л на дозе 4 мг и на 2—3 ммоль/л на дозе — 8 мг), так и через 2 часа после приема пищи, а также — уровня гликозили-рованного гемоглобина (на 0,3% на дозе 4 мг и на 0,6—0,7% на дозе 8 мг) [Y.Miyazaki и соавт., 2001; J.J.Holan и соавт., 2000]. Следует отметить, что снижение гликемии крови наступает лишь через 2—4 недели от начала терапии, а снижение гликозилирован-ного гемоглобина — после 8-й недели лечения.
M.A.Khan и соавт. (2002) провели сравнительную оценку эффективности Росиглитазона и Пиоглитазона у больных сахарным диабетом типа 2, которым до этого проводилось лечение Троглитазоном. Терапия Росигли-тазоном проводилась в суточной дозе 2—8 мг, а Пиоглитазоном — 15—45 мг (в зависимости от предыдущей дозы Троглитазона). У больных обеих групп после 4-х месяцев лечения уровень гликозилированного гемоглобина в крови остался на исходном уровне, но при этом отмечалось увеличение массы тела почти на 2 кг. У пациентов, получавших лечение Пиоглитазоном, улучшился липидный профиль, тогда как в группе больных, леченных Ро-сиглитазоном, уровень содержания липидов в сыворотке крови практически не изменился.
Росиглитазон оказывает значительное влияние на процессы дифферен-цировки адипоцитов. При этом такое влияние не идентично при диффе-ренцировке из преадипоцитов в жировой ткани висцерального и подкожного депо. Как установлено van Harmelen и соавт. (2002), секреция лептина была в три раза выше, а нора-дреналин-стимулированный липолиз
был в 6 раз ниже в подкожно-жировой ткани по сравнению с жировой тканью сальника, тогда как секреция аФНО и базальный липолиз в преади-поцитах из обоих жировых депо был одинаков. С одной стороны, авторы продемонстрировали различное влияние Росиглитазона на дифференци-ровку преадипоцитов в адипоциты в жировой ткани сальника (висцеральное депо) и подкожно-жирового депо, а с другой — что на дифференциров-ку адипоцитов, помимо внешних факторов (различные глитазоны), оказывают влияние и различные внутренние (генетические) факторы, которые программируют процессы дифферен-цировки зрелых форм адипоцитов из различных предшественников периферических тканей. Последние, в свою очередь, находятся под контролем эндокринно-метаболических процессов в двух специфических депо жировой ткани. Росиглитазон, таким образом, не только in vitro, но и у пациентов с сахарным диабетом типа 2 селективно влияет на дифференци-ровку преадипоцитов в адипоциты в подкожно-жировом депо, не влияя на эти процессы в висцеральном жире. Так, увеличение массы тела на 3% у больных сахарным диабетом типа 2, получавших Росиглитазон, происходило за счет подкожно-жирового, а не висцерального жира (M.Banerji и со-авт., 2001).
Сравнивая эффекты действия Росиг-литазона и метформина на жировые депо организма, D.E.Kelley и соавт.
(2002) показали, что при терапии Ро-сиглитазоном в течение 4-х месяцев масса тела увеличилась на 1,1 кг, в то время как при применении метфор-мина отмечалось снижение — на 2,7 кг. Однако количество висцерального жира у больных, получавших Росиг-литазон, уменьшалось на 10%, а у больных, получавших терапию мет-формином, никаких изменений в параметрах перераспределения жира не отмечалось. В другом исследовании K.A.Virtanen и соавт. (2002) изучали влияние Росиглитазона и метформи-на на поглощение глюкозы жировой тканью у больных сахарным диабетом типа 2. На фоне приема Росигли-
тазона отмечалось повышение инсу-линстимулированного поглощения глюкозы в висцеральную жировую ткань и особенно в подкожно-жировую ткань области бедер, что проявляется улучшением чувствительности к инсулину. У больных, получавших метформин, отмечалось уменьшение количества подкожно-жировой клетчатки в области живота с повышением поглощения глюкозы в этой области. Минимальные изменения указанных показателей отмечались в других жировых депо.
Известно, что повышение СЖК в сыворотке крови больных СД типа 2 сопровождается повышением степени выраженности инсулиновой резистентности и ухудшением течения диабета. Тиазолидиндионы, видимо, посредством повышения чувствительности периферических тканей к инсулину модифицируют липолиз, приводя к снижению уровня СЖК в сыворотке. Так, под влиянием 26-недельной терапии Росиглитазоном в дозе 4 или 8 мг в день L.S.Phillips и соавт. (2001) отметили снижение СЖК на 7% и 19% от исходного уровня, тогда как у больных, получавших плацебо, выявлено повышение уровня СЖК на 4%. Более выраженное изменение обмена СЖК на фоне терапии Росиглитазо-ном наблюдалось в исследовании ^ошеса и соавт., (2000), в котором прием препарата в течение 26 недель в суточной дозе 4 и 8 мг в сочетании с метформином достоверно сочетался со снижением уровня СЖК в сыворотке крови, соответственно, на 14% и 23% (Р<0.001), тогда как терапия только метформином сопровождалась снижением СЖК всего лишь на 0,5%. Известно, что у определенной части больных СД типа 2 развивается вторичная резистентность к препаратам, обладающим секретогенным действием, что сопровождается декомпенсацией углеводного обмена, несмотря на повышение суточной дозы применяемых лекарственных веществ, и является свидетельством недостаточности функции р-клеточного аппарата. Как следствие, происходит повышение уровня проинсулина в сыворотке крови и увеличение отношения про-
инсулин/инсулин. Изучая влияние Ро-сиглитазона на функцию р-клеток у больных СД типа 2, L.E.Porter и соавт. (2000) впервые отметили тенденцию к нормализации отношения проинсулин/инсулин и повышению уровня инсулина в сыворотке крови, тогда как этот эффект отсутствовал у больных, получающих плацебо или Глибу-рид. В последующем такое влияние Росиглитазона было подтверждено F.Ovalle и D.S.H.Bell (2002), которые наблюдали подобный эффект у больных СД типа 2. В частности было отмечено, что терапия метформином или препаратами сульфонилмочеви-ны не приводила к компенсации углеводного обмена. Следует отметить, что второй широко применяемый препарат из группы тиазолидиндио-нов — Пиоглитазон — не обладает подобным влиянием на функцию ост-ровкового аппарата поджелудочной железы (K.Kubo, 2002).
Помимо сахароснижающего действия Росиглитазон достоверно уменьшает степень выраженности инсулиноре-зистентности, характерной для сахарного диабета типа 2. Одним из объективных показателей наличия инсулиновой резистентности является повышение скорости образования глюкозы печенью при повышенном уровне инсулина в крови. Назначение Росигли-тазона повышает чувствительность тканей к инсулину, при этом в сочетании с диетой этот эффект усиливается (L.Pickavance и соавт.,1999). Под влиянием Росиглитазона в жировой ткани, наряду с ускорением диффе-ренцировки адипоцитов, на их мембранах происходит увеличение количества рецепторов к инсулину и повышение экспрессии нескольких генов, включая ген ГЛЮТ-4, ген синте-тазы жирных кислот, ген гормончув-ствительной липазы, ген белка, транспортирующего жирные кислоты (G.Moore и соавт., 2001). Применение Росиглитазона в дозе от 2 до 8 мг/сут. в качестве монотерапии у больных сахарным диабетом типа 2 сопровождалось статистически достоверным снижением инсулинорезистентности, тогда как у больных, получавших гли-бенкламид (T.B.Leonard и соавт., 2001)
или плацебо 0^егі^ и соавт., 2001), показатели инсулинорезистентности остались без изменений. Таким образом, можно утверждать, что Росиглитазон улучшает гликемический контроль диабета посредством изменения инсулинорезистентности и функциональной активности р-клеток, и его эффективность является результатом первичного уменьшения гликоге-нолитического и глюконеогенного компонентов образования глюкозы в печени. Уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности у больных сахарным диабетом типа 2 под влиянием терапии Росиг-литазоном снижает на 9—27% риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (Т.ВХеопаМ и соавт., 2001). На фоне приема тиазолидиндионов у больных сахарным диабетом типа 2 отмечается достоверное снижение уровня «малых или плотных» ЛНП, несмотря на повышение содержания холестерина ЛНП, а также статистически достоверное повышение холестерина ЛВП, которые обладают атеро-протективными свойствами 0.С. homas и К.В.Тау1ог, 2001; ЕОуаПе и D.S.H.Bell, 2001). Повышение холестерина ЛВП (на 7%) и ЛВП2 (на 17%) в сыворотке крови на терапии росигли-тазоном отмечалось в первые 8 недель терапии (M.Stewart и соавт.,
2001). Длительная терапия росиглита-зоном сопровождается повышением холестерина ЛНП в сыворотке крови на 6% в первые 3 мес. лечения и на 8% — за последующие 12 мес., при умеренном снижении его уровня на 5% спустя 18 мес. непрерывной терапии и одновременном увеличении концентрации холестерина ЛВП в сыворотке крови на 17% (НЕХеЬоуіїг, 2000). По данным других авторов (J.C.Thomas и К.В.Тау1ог, 2001; A.Bakst и соавт., 2001), содержание триглицеридов в сыворотке крови на фоне терапии Росиглитазоном изменяется лишь незначительно. Однако L.S.Phillips и соавт. (2001) отмечают, что уровень триглицеридов в сыворотке крови статистически достоверно повышается на 14—21% от исходного нормального уровня у больных сахарным диабетом типа 2 при терапии Росиглита-
36 ПРИМЕНЕНИЕ ТИАЗОЛИДИНДИОНОВ КАК НОВЫЙ ЭТАП В БОРЬБЕ С ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИПА 2
2005 июнь ршшиим
зоном в суточной дозе 4 или 8 мг в течение 26 недель, а содержание СЖК в сыворотке крови при этом статистически достоверно снижается. Росиглитазон хорошо переносится больными независимо от их этнического происхождения, и его эффективная концентрация в крови, так же как и фармакокинетика, практически не отличалась у лиц в возрасте 18—45 лет и старше 65 лет. На фоне лечения Ро-сиглитазоном отсутствует риск развития лактатацидоза. Препарат сохраняет эффективность и хорошо переносится больными с наличием почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести. Показатели фармакокинетики Росиглитазона между сеансами гемодиализа у 10 больных были идентичными тем, которые наблюдались у 10 здоровых добровольцев, получавших Росиглитазон в суточной дозе 8 мг (Z.Thompson и соавт., 1999). Росиглитазон не показан больным с острыми заболеваниями печени, а также тем, у которых уровень печеночных трансаминаз превышает в 2,5 раза нормальные показатели. Многоцентровое исследование по изучению влияния Росиглитазона на функцию печени, включавшее более 6000 больных в возрасте 30—80 лет (у 5006 больных Росиглитазон применялся в виде монотерапии), показало, что повышение уровня АЛТ в процессе лечения Росиглитазоном не отличалось от групп больных, находящихся на терапии сульфонилмочевинны-ми препаратами, метформином или инсулином (H.E.Lebovitz и соавт.,
2002).
Таким образом, группа тиазолидинди-онов обладает определенными преимуществами перед другими перо-ральными сахароснижающими препаратами:
♦ Снижение степени выраженности инсулиновой резистентости. Препараты оказывают прямое влияние на снижение степени выраженности инсулиновой резистентности, повышая чувствительность к инсулину в скелетных мышцах, печени и жировой ткани и улучшая периферическое распределение глюкозы и ее утилизацию, что сопровождается значительным улучше-
нием в компенсации углеводного обмена.
♦ Положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. Препараты этой группы угнетают скорость развития атеросклероза несколькими механизмами (нормализуя углеводный обмен и некоторые показатели метаболизма липидов), главным из которых является прямое влияние на структуры, участвующие в развитии и прогрессировании атеросклероза. Установлено, что рецепторы к PPARy локализуются не только в ади-поцитах, но и в таких клетках, как макрофаги, моноциты, эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки сосудов, играющих важную роль в процессах атерогенеза. Глитазоны, модифицируя функцию указанных клеточных элементов, качественно изменяют их участие в процессах атерогенеза, что благоприятно влияет на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, состояние инсулиновой резистентности и хронического воспаления, которое столь характерно для многих хронических и системных заболеваний. Снижение уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, являющегося маркером инсулино-резистентности, сердечно-сосудистых заболеваний и СД типа 2, под влиянием терапии тиазолидиндионами, свидетельствует об уменьшении воспалительной реакции в артериях. Под влиянием такой терапии восстанавливается эндотелий-опосредованный вазодилататорный эффект к различным стимуляторам, который значительно снижен у больных сахарным диабетом типа 2. Глитазоны улучшают состояние фибринолиза, снижая тем самым риск развития тромбоэмболий и ДВС-синдрома. Установлено, что это положительное влияние обусловлено снижением в крови ингибитора 1 типа активатора плазминогена (PAI-1), уровень которого повышен у больных сахарным диабетом типа 2.
♦ Улучшение метаболизма липидов. Повышение чувствительности к инсулину, наблюдаемое у больных СД типа 2 под влиянием тиазолидиндионов, сопровождается улучшением дисли-пидемии. Так, терапия Росиглитазо-
ном способствует повышению уровня холестерина ЛВП на 10—30%, а изменения в обмене ЛНП характеризуются снижением количества «малых или плотных» ЛНП и соответственным увеличением количества более крупных ЛНП, которые менее атерогенны. Лечение Росиглитазоном в дозе 4 мг 2 раза в день в течение 8 недель сопровождалось достоверным увеличением более крупных ЛНП у 71% больных, у которых исходно ЛНП были представлены преимущественно «малыми и плотными» ЛНП. Одновременно у обследованных больных выявлялось увеличение на 12,6% субфракции ЛВП2, которая является наиболее протективной в отношении атероге-неза (M.I.Freed и соавт., 2002). Подобным влиянием на дислипидемию при СД типа 2 обладает не только Росиглитазон, но и Пиоглитазон (S.Rosen-Ыаи и соавт., 2001).
♦ Влияние на перераспределение жировых депо. Одним из положительных эффектов препаратов из группы тиа-золидиндионов является их влияние на депо висцерального жира: достоверное уменьшение количества абдоминального (висцерального) жира. Эти особенности биологического действия выявляются у всех представителей из группы тиазолидиндионов.
♦ Влияние на артериальную гипертензию. У больных СД типа 2 частота гипертензии в 2 раза выше по сравнению с лицами без сахарного диабета, и поэтому в терапии следует отдавать предпочтение тем препаратам, которые помимо сахароснижающего действия обладают дополнительным эффектом — снижением артериального давления. На фоне приема тиазоли-диндионов наблюдается стойкое снижение АД. С учетом этих данных, можно ожидать, что у больных СД типа 2, находящихся на терапии глита-зонами в течение длительного времени, частота сердечно-сосудистых осложнений будет ниже, чем на терапии другими сахароснижающими препаратами.
Ф
Список использованной литературы Вы можете запросить в редакции.
