CC BY
193
Применение препарата Целлекс у пациентов с хронической ишемией головного мозга и умеренными когнитивными нарушениями
Б.А. Абусуева, М.А. Евзельман, П.Р. Камчатное, Х.Я. Умарова
Хроническая ишемия головного мозга - распространенная форма цереброваскулярной патологии, ее наличие связано с повышенным риском как развития острого ишемического инсульта, так и формирования стойкого неврологического дефицита, в первую очередь когнитивных нарушений. Коррекция факторов сердечно-сосудистого риска способна замедлить прогрессирование сосудистого поражения головного мозга, вместе с тем поддержание когнитивных функций требует других терапевтических подходов. Рассматривается возможность применения нового отечественного препарата Целлекс у больных с умеренными когнитивными нарушениями при хронической ишемии головного мозга. Ключевые слова: хроническая ишемия головного мозга, умеренные когнитивные нарушения, лечение, Целлекс.
Хроническая ишемия головного мозга (ХИМ) - распространенная форма цереброваскулярной патологии, характеризующаяся постепенным прогрессирующим поражением мозгового вещества, которое обусловлено изменениями структуры и свойств артерий, кровоснабжающих головной мозг. Термин "хроническая" в данной ситуации носит условный характер, так как у большинства пациентов с ХИМ при секционном или нейровизуализационном обследовании выявляются различной давности очаги ише-мического поражения паренхимы головного мозга [1]. Следует отметить, что по смыслу более верным является термин "дисциркуляторная энцефалопатия", предложенный отечественными учеными около полувека назад, который подчеркивает сочетание прогрессирующего ишемическо-го поражения и эпизодов острой церебральной ишемии.
Клинические проявления ХИМ разнообразны и включают психические, поведенческие, двигательные и другие расстройства. Наиболее ранними ее проявлениями, как правило, служат когнитивные нарушения (КН). Легкие
Бурлият Абусуевна Абусуева - канд. мед. наук, доцент, зав. кафедрой нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО "Дагестанская государственная медицинская академия", Махачкала. Михаил Адольфович Евзельман - профессор кафедры психиатрии и неврологии Медицинского института ГБОУ ВПО "Орловский государственный университет им. И.С. Тургенева".
Павел Рудольфович Камчатнов - профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Хади Ясуевна Умарова - профессор кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней и общего ухода за больными терапевтического профиля ФГБОУ ВПО "Чеченский государственный университет", Грозный.
или умеренные на ранних стадиях заболевания, по мере его прогрессирования КН могут достигать степени демен-ции, значительно ограничивая или полностью исключая способность больного не только к продолжению трудовой деятельности, но и к самообслуживанию. Своевременное выявление пациентов с умеренными КН (УКН) и проведение адекватных лечебно-профилактических мероприятий способны обеспечить снижение темпов прогрессирования ослабоумливающего процесса.
Причиной развития ХИМ является в первую очередь поражение артерий мелкого калибра (микроангиопатия), обусловленное артериальной гипертонией, сахарным диабетом, их сочетанием, амилоидной микроангиопатией, некоторыми другими состояниями, хотя она может быть связана и со стенозирующим поражением внутренних сонных артерий или атероматозом дуги аорты [2, 3]. Це-реброваскулярная патология часто сочетается с нейроде-генеративным процессом в рамках болезни Альцгеймера, что подтверждается результатами патоморфологических и нейровизуализационных исследований. Важен тот факт, что ишемическое и нейродегенеративное поражения имеют целый ряд общих факторов риска и патогенетических механизмов, включая, в частности, избыточную продукцию свободных радикалов.
Исходя из представлений о патогенезе ХИМ лечение должно быть направлено на предупреждение усугубления поражения сосудистого русла. Эффективный контроль артериальной гипертонии и гликемии тесно ассоциирован с большей сохранностью когнитивных функций. Учитывая роль перенесенных симптомных и асимптомных инфарктов мозга в формировании синдрома ХИМ, очевидна необходимость систематического применения антитромбоци-тарных препаратов, статинов [4, 5]. Вместе с тем следует принимать во внимание, что частичное или даже полное
устранение факторов сердечно-сосудистого риска способно оказывать превентивное действие в отношении последующих сосудистых событий, однако потенциальная эффективность этого мероприятия как средства устранения уже сформировавшегося неврологического или когнитивного дефицита относительно невысока. В этой связи несомненный интерес представляет поиск новых возможностей лекарственной терапии пациентов с ХИМ и УКН.
На сегодняшний день высокую эффективность при ХИМ и УКН продемонстрировали ингибиторы холинэстеразы, дофасодержащие препараты [6]. Значительные перспективы имеет нейрометаболическая терапия, включающая применение лекарственных препаратов, оказывающих непосредственное влияние на обмен веществ в головном мозге. Данные экспериментальных исследований ней-рометаболических препаратов, проведенных на моделях ишемического, травматического, токсического поражения нервной ткани, свидетельствуют об их высокой эффективности. Вместе с тем результаты применения этих препаратов у больных, полученные как в ходе рандомизированных исследований, так и в реальной клинической практике, оказались менее обнадеживающими [7]. Особый интерес вызывают комплексные пептидные препараты, обладающие способностью стимулировать восстановительные процессы в нервной системе вследствие активации ее пластичности [8]. Убедительно продемонстрировано, что формирование новых отростков нейронов, появление новых синапсов и потенциация уже имеющихся синапсов способны обеспечить восстановление нарушенных функций.
Представителем этого класса лекарственных препаратов является Целлекс - оригинальная разработка отечественных исследователей. Целлекс содержит комплекс белков и полипептидов эмбриональной ткани головного мозга свиньи (благодаря этому исключается риск передачи трансмиссивных инфекций крупного рогатого скота, в частности вируса коровьего бешенства). В отличие от других полипептидных препаратов Целлекс изготавливается из эмбрионов на ранних сроках гестации, что обеспечивает сочетание высокой эффективности и безопасности применения его компонентов. В экспериментальных исследованиях были установлены нейрорепаративные (ней-ротрофические) свойства препарата, которые заключаются в стимуляции нейрогенеза и направленной миграции нейрональных стволовых клеток и нейробластов к области повреждения, возникшей вследствие острой ишемии [9].
Обнадеживающие результаты экспериментальных работ явились основанием для проведения рандомизированного контролируемого клинического исследования TSEL-IV-2013, в которое было включено 480 пациентов с острым ишемическим инсультом. Применение препарата по 1,0 мл на протяжении 10 сут сопровождалось более полным восстановлением двигательных нарушений, максимальный эффект наблюдался при раннем (с первых часов)
начале лечения и при большей исходной выраженности неврологического дефицита [10]. Выраженность эффекта не зависела от локализации очага инфаркта - в каротидной или вертебрально-базилярной системе. Наряду с восстановлением нарушенных двигательных и сенсорных функций на фоне применения Целлекса у пациентов с острым инсультом отмечалось улучшение когнитивных функций, более полное восстановление импрессивной и экспрессивной речи [11, 12].
Данные исследования TSEL-IV-2013 позволили провести анализ результатов влияния Целлекса на состояние когнитивных функций у больных с УКН, развившимися вследствие цереброваскулярного заболевания.
Материал и методы
Проведен анализ результатов применения Целлекса по зарегистрированным показаниям у 103 пациентов, перенесших эпизод острой церебральной ишемии (транзитор-ная ишемическая атака, инсульт с полным восстановлением неврологического дефицита, асимптомный инфаркт головного мозга). Из 103 больных, получавших препарат, было отобрано 90 пациентов с УКН и ХИМ, соответствующих критериям включения и исключения.
Критерии включения были следующие: возраст больных от 45 до 75 лет; сосудистое поражение головного мозга в рамках ХИМ (дисциркуляторная энцефалопатия), верифицированное клинико-инструментальными методами; наличие УКН.
Из исследования исключались: 1) лица моложе 45 лет или старше 75 лет; 2) имеющие выраженные КН (показатель по шкале MMSE (Mini Mental State Examination -краткая шкала оценки психического статуса) <24 баллов); 3) имеющие клинически значимые проявления депрессии (показатель по госпитальной шкале депрессии >18 баллов) или тревоги (показатель по госпитальной шкале тревоги >18 баллов); 4) страдающие эпилепсией или эпилептическим синдромом; 5) ранее перенесшие инсульт, травму головного мозга, воспалительные и другие структурные поражения головного мозга со стойкими остаточными явлениями; 6) страдающие алкогольной или наркотической зависимостью; 7) одновременно принимающие противо-дементные или ноотропные препараты.
Пациенты были разделены на две сопоставимые по численности и основным клиническим и демографическим показателям группы: 1-ю группу составили 45 больных, которые получали Целлекс по 1,0 мл подкожно 1 раз в сутки на протяжении 10 дней; 2-ю группу составили 45 больных, которые получали Целлекс по 1,0 мл подкожно 1 раз в сутки на протяжении 10 дней, затем после перерыва длительностью 2 мес получали повторный курс инъекций Целлекса по 1,0 мл 1 раз в день на протяжении 10 дней.
Проводилось клиническое обследование с выполнением психометрического тестирования и применением полуколичественных опросников, русскоязычные версии
которых широко используются в клинических исследованиях, таких как MMSE, батарея тестов лобной дисфункции, тест рисования часов, проба Шульте, CGI (Clinical Global Impression scale - шкала общего клинического впечатления), также оценивали переносимость лечения и регистрировали побочные эффекты.
Для верификации ХИМ устанавливали факторы сердечно-сосудистого риска, определяли биохимические показатели (уровень гликемии, концентрация в крови общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, креатинина, мочевины), использовали результаты инструментального обследования (ультразвуковая допплерография, электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ и артериального давления, эхо-кардиография, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга). Для исключения пациентов с аффективными расстройствами, способными симулировать клиническую картину УКН, использовали госпитальную шкалу тревоги и госпитальную шкалу депрессии.
Всем больным проводили максимально стандартизованную базисную терапию, назначаемую в соответствии с характером и тяжестью имеющейся цереброваскуляр-ной патологии и включавшую антиагреганты, антигипер-тензивные, холестеринснижающие и сахароснижающие препараты. Суточные дозы препаратов соответствовали указанным в медико-экономических стандартах лечения соответствующих заболеваний и подбирались индивидуально на основании результатов клинико-инструменталь-ного обследования и рекомендаций профильных специалистов (кардиолог, эндокринолог и др.). Обследование проводили до начала лечения, через 1 мес и через 2 мес после его окончания.
Результаты обрабатывали стандартными статистическими методами с применением пакета SPSS 13.0. В зависимости от характера распределения данные представлены в виде медианы (Ме) и верхнего и нижнего квартилей или в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (±SD). Различия считали достоверными при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
Группы были сопоставимы по среднему возрасту, половому составу, характеру имеющихся факторов сердечнососудистого риска (таблица).
У пациентов обеих групп имело место сочетание нескольких факторов сердечно-сосудистого риска, наиболее частыми из которых оказались артериальная гипертония, курение и наследственная отягощенность. Большая представленность факторов сердечно-сосудистого риска имела место у больных 2-й группы, хотя различия не были достоверными.
Исходные результаты тестирования по опроснику MMSE не различались у пациентов обеих групп (рис. 1). При исследовании через 1 мес после окончания введения Целлекса также отсутствовали отличия показателей от ис-
Клиникко-демографическая характеристика наблюдавшихся больных
Показатель 1-я группа 2-я группа
Возраст, годы 55 [48; 69] 57 [45; 68]
Мужчины/женщины, абс. 25/20 26/19
Артериальная гипертония, абс. (%) 39 (86,7) 38 (84,4)
Ишемическая болезнь сердца, абс. (%) 13 (28,9) 15 (33,3)
Перенесенный инфаркт миокарда, абс. (%) 5 (11,1) 4 (8,9)
Сахарный диабет 2-го типа, абс. (%) 5 (11,1) 6 (13,3)
Курение, абс. (%) 12 (26,7) 15 (33,3)
Сердечно-сосудистые заболевания у близких родственников, абс. (%) 6 (13,3) 7 (15,6)
ходных значений и их различия между группами. Различия приобретали достоверный характер по сравнению с исходными показателями при обследовании через 2 мес (р = 0,0049; и-критерий Манна-Уитни), при этом различия между группами отсутствовали.
У больных 2-й группы через 1 мес после окончания повторного курса терапии отсутствовали существенные различия по сравнению с предыдущими результатами; показатели достоверно не отличались от таковых у больных 1-й группы при исследовании через 2 мес после курса применения Целлекса. При исследовании через 2 мес после окончания повторного курса применения Целлекса у больных 2-й группы выявлено дальнейшее повышение показателей по опроснику MMSE, при этом различия с данными предыдущего обследования были достоверными (р = 0,035; и-критерий Манна-Уитни). Показатели также достоверно отличались от исходных и достоверно пре-
§ LÛ
1 -я группа
2-я группа
■ До лечения В1 мес ■ 2 мес ■ 1 мес (II) ■ 2 мес (II
Рис. 1. Результаты тестирования по опроснику ММБЕ. Здесь и на рис. 2-4: 1 мес и 2 мес - через 1 и 2 мес после первого курса лечения соответственно; 1 мес (II) и 2 мес (II) - через 1 и 2 мес после второго курса лечения соответственно.
18,5
18,0
17,5
17,0
16,5
л
л 16,0
[Л
15,5
15,0
14,5
14,0
13,5
1 -я группа 2-я группа
■ До лечения В1 мес ■ 2 мес ■1мес(11) ■ 2 мес (II)
Рис. 2. Результаты тестирования по батарее тестов лобной дисфункции.
вышали таковые у пациентов 1-й группы после окончания курса терапии. При раздельном анализе результатов субтестов опросника MMSE оказалось, что наиболее значимые различия имели место по субтестам перерисовывания фигур и воспроизведения слов. Указанная особенность сохранялась на протяжении всего периода наблюдения.
При обследовании при помощи батареи тестов лобной дисфункции исходные показатели также существенно не различались между двумя группами (рис. 2). При обследовании через 1 мес после начала исследования они не отличались от исходных. Достоверные различия по сравнению с исходными показателями регистрировались при исследовании через 2 мес после начала терапии. У больных 2-й группы через 1 мес после повторного курса введения Целлекса показатели по указанной шкале не отличались от исходных, а также от полученных при предыдущем тестировании. Максимальные отличия показателей от исходных
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1 -я группа 2-я группа
■ До лечения И1 мес I 2 мес ■1мес(11) I 2 мес (
Рис. 3. Результаты выполнения теста рисования часов.
л ш
имели место при обследовании через 2 мес после окончания повторного курса применения Целлекса (р = 0,046; и-критерий Манна-Уитни). Кроме того, эти показатели оказались более высокими, чем в начале повторного курса введения Целлекса.
При оценке состояния зрительно-пространственных функций при помощи теста рисования часов оказалось, что исходные показатели существенно не различались между группами (рис. 3). Через 1 мес в обеих группах имела место тенденция к повышению показателей, свидетельствующая об улучшении зрительно-пространственных функций, хотя различия не достигали степени достоверности. Различия становились достоверными через 2 мес после окончания курса терапии Целлексом, при этом в обеих группах показатели достоверно отличались от исходных (р = 0,046 и р = 0,039; и-критерий Манна-Уитни).
Как и в тесте MMSE и батарее тестов лобной дисфункции, в тесте рисования часов у больных 2-й группы через
1 мес после окончания повторного курса введения Целлек-са отсутствовала существенная динамика показателей по сравнению с результатами, зарегистрированными через
2 мес после 1-го курса применения препарата. Наиболее высокие показатели, приближающиеся к нормальным значениям, имели место при обследовании через 2 мес после повторного курса терапии (р = 0,041; и-критерий Манна-Уитни). Следует отметить, что выраженность положительной динамики по тесту рисования часов существенно превосходила таковую в отношении батареи лобной дисфункции.
С целью оценки внимания проводили пробу Шульте (рис. 4). Исходные показатели существенно не различались между группами. При обследовании через 1 и 2 мес после применения Целлекса достоверных отличий показателей от исходных зарегистрировано не было. Имела место тенденция к увеличению скорости выполнения пробы через 2 мес, однако различия по сравнению с исходными
120 г
100
аз
а
80
60
40
20
1 -я группа 2-я группа
I До лечения 11 мес I 2 мес ■ 1 мес (II) ■ 2 мес I
Рис. 4. Результаты выполнения пробы Шульте.
Что бы назначили Вы, если бы инсульт случился с Вашими близкими?
Li Е АЛ Е КС®
НЕРВНЫЕ КЛЕТКИ ВОССТАНАВЛИВАЮТСЯ!*
ВИДИМАЯ ДИНАМИКА ВОССТАНОВЛЕНИЯ УЖЕ ЧЕРЕЗ 5 ДНЕЙ*
Патент на изобретение № 2428196. АО «Фарм-Синтез»
Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений 121357, г. Москва, ул. Верейская, д. 29, стр. 134,
Российской Федерации 10 сентября 2011 г. Срок действия тел.: (495) 796-94-33, факс: (495) 796-94-34,
патента истекает 01 июля 2030 г. e-mail: mfoGPpharm-sintez.ru
•Инструкция РУ ЛП-001393 от 20.12.2011
www.pharm-sintez.ru
показателями не были достоверными. Достоверные различия были выявлены только через 2 мес после повторного курса введения Целлекса (р = 0,039; и-критерий Ман-на-Уитни).
Все обследованные хорошо переносили терапию. Нежелательные побочные эффекты имели место только у 3 больных и заключались в локальной гиперемии в месте введения препарата, ощущении зуда. Указанные явления не потребовали изменения режима дозирования препарата и регрессировали самостоятельно. Тяжелых нежелательных эффектов лечения зарегистрировано не было.
Заключение
Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии Целлекса на состояние когнитивных функций у больных с ХИМ и УКН, при этом улучшение зрительно-пространственного гнозиса и регуляторных функций достигает 20% и более в сравнении с исходным уровнем. Как и следовало ожидать исходя из представлений о механизме действия, эффект от применения Целлекса регистрируется не сразу, а отсроченно, проявляясь через 1 мес после окончания курса терапии. При этом на протяжении последующего месяца положительный эффект нарастает и различия по сравнению с исходным уровнем приобретают достоверный характер (р < 0,01). Отсроченное наступление эффекта является вполне закономерным, учитывая постепенную реализацию регенеративных процессов в нервной системе.
Проведение повторного курса терапии способствует увеличению положительного эффекта - результаты выполнения психометрических тестов достоверно превышают соответствующие показатели, зарегистрированные до начала исследования и после окончания 1-го курса терапии. Установлена хорошая переносимость Целлекса. У больных отсутствовали клинически значимые нежелательные побочные эффекты; у 3 пациентов в месте введения препарата возникли зуд и ощущение жжения, которые регрессировали самостоятельно и не потребовали дополнительного лечения или изменения схемы проводимой терапии.
Возможность интерпретации полученных результатов имеет определенные ограничения. Так, назначение Цел-лекса в строгом соответствии с зарегистрированными показаниями привело к тому, что часть пациентов с прогрессирующим течением заболевания, у которых УКН могли быть следствием сочетанного и нейродегенеративного процесса, были исключены из наблюдения. Несомненный интерес представляет возможность влияния Целлекса на прогрессирование атрофии головного мозга по результатам анализа данных МРТ. Последующий детальный ко-
личественный анализ результатов нейровизуализации и нейропсихологического тестирования позволил бы сформулировать предикторы эффективности применения Целлекса, а также определить группы пациентов, у которых для повышения эффективности терапии потребовалось бы изменение режима применения препарата и проведение комплексной терапии.
В любом случае полученные результаты свидетельствуют об эффективности применения Целлекса у пациентов с ХИМ и УКН. Дальнейшие исследования позволят уточнить режим дозирования препарата, выбрать оптимальные комбинации с другими лекарственными препаратами в зависимости от особенностей клинической картины заболевания.
Список литературы
1. Жетишев Р.Р., Петренко Н.В., Михайлова Н.А., Камчатнов П.Р. Патоморфологические особенности и факторы риска асимп-томного инфаркта головного мозга по данным секционного госпитального исследования // Журн. неврол. и психиатр. 2016. № 3. С. 18-23.
2. Mathiesen E., Waterloo K., Joakimsen O. et al. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Tromso Study // Neurology. 2004. V. 62. Р. 695-701.
3. Portegies M., Wolters F., Hofman A. et al. Prestroke vascular pathology and the risk of recurrent stroke and poststroke dementia // Stroke. 2016. V. 47. P. 2119-2122.
4. Дамулин И.В. Сосудистая деменция: патогенез, диагностика и лечение // Фарматека. 2010. № 10. С. 34-40.
5. Захаров В.В., Вахнина Н.В. Когнитивные нарушения при це-реброваскулярных заболеваниях // Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. 2014. № 1. С. 36-43.
6. Левин О.С. Алгоритмы диагностики и лечения деменции. М.: МЕДпресс-инфо, 2012.
7. Пирадов М.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. и др. Нейропро-текция при цереброваскулярных заболеваниях - поиск жизни на Марсе или перспективное направление лечения? Часть 1. Острые нарушения мозгового кровообращения // Анн. экспер. и клин. неврол. 2015. № 1. С. 41-50.
8. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность головного мозга в норме и патологии // Журн. неврол. и психиатр. 2004. № 2. С. 73-80.
9. Романова Г.А., Шакова Ф.М., Барсков И.В. и др. Влияние цел-лекса на функциональные и морфологические изменения при экспериментальной фокальной ишемии префронтальной коры головного мозга // Журн. неврол. и психиатр. 2010. № 2. С. 52-56.
10. Пизова Н.В., Соколов М.А., Измайлов И.А. Целлекс в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения: результаты российского многоцентрового сравнительного открытого клинического исследования // Журн. неврол. и психиатр. 2014. № 5. С. 22-26.
11. Коваленко А.В., Сафронова М.Н. Влияние целлекса на восстановление когнитивных и речевых нарушений в остром периоде инсульта // Журн. неврол. и психиатр. 2015. № 1. С. 40-44.
12. Бельская Г.Н., Крылова Л.Г. Влияние Целлекса на динамику речевых расстройств в остром периоде ишемического инсульта//Фарматека. 2015. № 13. С. 17-21. S
