CC BY
122
Применение Предуктала при лечении больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца, ассоциированных с сахарным диабетом 2 типа
P.C. Карпов, O.A. Кошельская, В.И. Чернов
ГУ НИИ кардиологии научного центра СО РАМН, Томск Щ
Как известно, следствием нарушений углеводного и липидного метаболизма, характерных для сахарного диабета (СД), является активация катаболизма жирных кислот с аккумуляцией производных ацилкарнитина и коэнзима, способных оказывать повреждающее воздействие на гомеостаз кальция и функцию миокарда [1—4]. Этим обосновывается использование при СД и ассоциированных с ним заболеваниях препаратов, частично ингибирующих процессы окисления жирных кислот и усиливающих катаболизм глюкозы. Одним из таких фармакологических подходов является применение Предуктала, селективно угнетающего длинноцепочечную
3-кетоацил-КоА-тиолазу [5]. В последние годы было продемонстрировано, что включение Предуктала в схемы лечения больных с сочетанием ИБС и СД оказывает антиишемический эффект [6, 7] и положительное воздействие на функциональное состояние эндотелия и миокарда левого желудочка [8]. Влияние Предуктала на кровоснабжение сердца у больных СД в отсутствие нарушений коронарного кровообращения до настоящего времени не изучалось.
Цели нашего исследования были следующие: 1) провести сравнительную оценку влияния курсовой терапии ингибиторами АПФ (иАПФ) и их комбинации с Предукталом на сцинтиграфические показатели перфузии миокарда у больных АГ и ИБС, ассоциированных с сахарным диабетом; 2) изучить динамику показателей физической работоспособности и функции миокарда левого желудочка под воздействием комбинированной терапии иАПФ и Предукталом у этого контингента больных.
Объект и методы исследования
В исследование были включены 69 больных (38 мужчин, 31 женщина, средний возраст 51,3±4,9 лет) артериальной гипертонией (АГ) 1-2-й степени, ассоциированной с СД 2 типа средней тяжести, которые находились на регулярной антигипертензивной терапии иАПФ (каптоприл 75—150 мг/сут, периндоприл
4—8 мг/сут, эналаприл 10—20 мг/сут). У всех пациентов было документировано наличие преходящих дефектов перфузии при проведении однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) миокарда с 199Т!-хлоридом. У 36 больных в ходе до-
полнительного комплексного обследования с использованием стресс-эхокардиографии и чреспище-водной предсердной электростимуляции была верифицирована ИБС со стабильной стенокардией напряжения II функционального класса, из них у 21 пациента по данным рентгеноконтрастной ангиографии был документирован стенозирующий коронарный атеросклероз. В исследование не включались больные с нестабильной стенокардией, не контролируемой приемом иАПФ АГ, тяжелой сопутствующей патологией, инфарктом миокарда в анамнезе.
Работа выполнялась в 2 этапа. На первом этапе было проведено сравнительное открытое контролируемое рандомизированное параллельное исследование, в котором оценивалось влияние антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и их комбинации с Предукталом на сцинтиграфические
Таблица 1
Клиническая характеристика больных
Показатель СК CN II С а с с X Группа 2 (n=40)
Возраст, лет 50,7±4,7 51,4±5,3
Пол (муж/жен) 16/13 20/20
Индекс массы тела, кг/м2 28,8±3,7 29,5±4,2
Длительность АГ, годы 10,2±5,9 9,9±5,7
Длительность СД, годы 7,8±3,9 8,0±4,6
Число больных с ИБС 15 (51,7%) 21 (52,5%)
Длительность ИБС, годы 4,8±2,9 4,3±2,7
Длительность приема ингибиторов АПФ, мес 13,4±2,5 11,8±2,0
САД, мм рт.ст. 134,1±17,2 130,9±16,3
ДАД, мм рт.ст. 83,4±9,8 82,8±9,5
Базальная гликемия, ммоль/л 7,8±3,9 8,0±4,6
НЬА1, % 8,3±1,3 8,5±1,5
Число больных, получающих - препараты СМ - препараты СМ±бигуаниды 22 (75,9%) 7 (24,1%) 32 (80%) 8 (20%)
ОХС, ммоль/л 6,3±1,0 6,6±1,2
Индекс массы миокарда, г/м2 110±29,7 112,1±33,4
Число больных с гипертрофией ЛЖ 8 (27,6%) 12 (30%)
Исходное количество дефектов перфузии миокарда 21,7±10,2 23,2±11,1
Примечание: достоверных различий между группами нет; СМ - препараты сульфонилмочевины,
ОХС - общий холестерин сыворотки
28 №/200^^
Таблица 2
Влияние комбинированной терапии ингибиторами АПФ и Предукталом на показатели нагрузочной томосцинтиграфии миокарда
с 199Т1-хлоридом у больных основной и контрольной групп
Группа больных Количество дефектов перфузии Р Общий миокардиальный клиренс 199Т1-хлорида, % p
до лечения после лечения до лечения после лечения
С CS 1А (n=15) 20 (12-15) 17 (10-37) 31,3 (17,9-43,2) 35 (27-44)
1Б (n=14) 17 (12-30) 16 (13-20) 32,3 (17,9-45,3) 38,5 (27,9-45,7)
Группа 2 (n=40) n 2 1Б 22 (19-32) 13 (10-20) 0,048 37 (26-43,2) 48,2 (37-53,3) 0,042
CK Б1 2= (n 17 (13-30) 8 (0-22) 0,002 37,9 (25,8-48) 50,7 (37,9-57,6) 0,026
Примечание. Данные представлены как медиана (25-75%) процентилей.
Результаты
показатели перфузии миокарда. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: контрольную, где после исходных исследований продолжалась назначенная прежде терапия иАПФ (группа 1, n=29), и основную, в которой к уже получаемой больными терапии иАПФ добавляли триметазидин (Предук-тал «Servier», Франция) в суточной дозе 60 мг (группа 2, n=40). Пациенты обеих групп не различались по клиническим данным, включая уровень АД, длительность заболевания, числу больных с гипертрофией левого желудочка и ИБС. Клиническая характеристика больных основной и контрольной групп представлена в табл. 1. В обеих группах пациентов были выделены подгруппы больных с подтвержденной ИБС (1А, n=15 и 2А, n=21) и без таковой (1Б, n=14 и 2Б, n=19).
У всех пациентов выполняли ОЭКТ миокарда с 199Т1-хлоридом по протоколу «нагрузка-перераспределение» в исходном состоянии и через 12—15 нед терапии. В качестве нагрузочного теста использовали внутривенную инфузию дипиридамола (0,75 мг/кг в течение 5 мин), после чего вводили 185 МБк 199Tl. По данным томосцинтиграфии определяли размеры дефектов перфузии в процентах от массы левого желудочка и общий миокардиальный клиренс 199Tl [9].
Во 2-й группе пациентов для оценки динамики показателей физической работоспособности и функции левого желудочка до и после 12—15-недельного курса комбинированного лечения иАПФ и Предукталом использовали велоэргометрию и эхокардиографию в М-, В-, и допплер-режимах. В процессе лечения контролировали также уровень базальной гликемии и содержание в крови гликогемоглобина (HbA1).
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием корреляционного анализа Спирмена; для проверки гипотезы о различиях между значениями показателей до и после терапии применяли непараметрический U-критерий Уилкоксона.
В контрольной группе пациентов, получавших ранее назначенную терапию иАПФ, через 12—15 недель после исходных исследований по данным ОЭКТ с 199Т1-хлоридом на фоне дипиридамоловой пробы имела место тенденция к возрастанию общего миокардиального клиренса радиофармпрепарата (РФП), тогда как существенных изменений величины дефектов перфузии миокарда на нагрузочных сцинтиграммах ни в одной из подгрупп больных не происходило.
У больных, получавших комбинированную терапию Предукталом и иАПФ, после лечения отмечено существенное уменьшение величины дефектов перфузии миокарда и достоверное ускорение общего миокардиального клиренса 199Т1 (табл. 2). При этом возрастание резерва миокардиальной перфузии у больных с сочетанием ИБС и СД (группа 2А) составило в среднем 32,5%.
В группе пациентов с СД без ИБС (группа 2Б) под влиянием комбинированной терапии Предукталом и иАПФ также было достигнуто существенное улучшение миокардиальной перфузии, причем его степень была более значительной, чем в группе пациентов с документированной ИБС (группа 2А). Так, уменьшение величины дефектов аккумуляции РФП на фоне терапии у этих больных составило в среднем 52%, при этом у 9 (47,4%) пациентов отмечалась полная нормализация кровотока в сердечной мышце. Кроме того, на фоне лечения больных группы 2Б скорость общего клиренса 199Т1-хлорида из миокарда возросла в среднем на 34%.
После курса комбинированной терапии иАПФ и Предукталом в обеих подгруппах пациентов достоверно увеличился объем максимальной выполненной работы на велоэргометре, прирост которого составил 45,9% у больных с сочетанием СД и ИБС и 23,9% — у пациентов без нарушений коронарного кровообращения (рис. 1). Существенных
изменении величины «двойного произведения» на уровне пороговой нагрузки после проведенного лечения в обеих подгруппах больных не наблюдалось.
Несмотря на отсутствие достоверных изменений системного АД, показателей центральной и внут-рисердечной гемодинамики после лечения, у пациентов подгруппы с документированной ИБС (1А) имело место уменьшение средних значений конечного систолического объема ЛЖ (от 38,4±19,4 до 31,8±20,6 мл, р=0,048) и исходно повышенных значений систолического меридионального стресса стенки ЛЖ (рис. 2), что отражает энергосберегающее действие триметазидина.
Уровень глюкозы крови в процессе лечения существенно не изменялся: средние значения базальной гликемии в группе 2А до и после терапии составили 7,6±2,5 и 7,8±2,9 ммоль/л, НЬА1 — 8,3±1,7 и 8,6±1,9%, в группе 2Б - 8,4±3,5 и 8,9±3,9 ммоль/л, НЬА1 — 8,8±1,3 и 8,9±1,8% соответственно.
В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что в основе развития диабетической кардиомиопатии лежат нарушения энергетического метаболизма миокарда [10, 11], с которыми также во многом связан неблагоприятный сердечно-сосудистый прогноз больных СД.
Как известно, функциональное состояние миокарда определяется тем, насколько интенсивно ресинтезируется АТФ в процессе окислительного фосфорилирования в митохондриях. В норме окисление свободных жирных кислот (СЖК) обеспечивает ресинтез 60—90% АТФ [12], тогда как остальные 10—40% АТФ образуются в процессе окисления продукта гликолиза — пировино-градной кислоты и в результате поглощения клеткой лактата. Для сахарного диабета даже в отсутствие ишемии миокарда характерны грубые расстройства энергетического метаболизма сердечной мышцы: нарушаются процессы гликолиза,
окисления пирувата и поступления в клетки молочной кислоты [13, 14], а вследствие усиления катаболизма СЖК возрастает синтез ацетил-ко-энзима А [3, 4]. Во время ишемии избыточное содержание СЖК и их недоокисленных длинноцепочечных метаболитов в миокарде еще в большей степени способствует повреждению кардиомио-цитов [15], нарушает работу кальциевого насоса саркоплазматического ретикулума, кальцийзави-симой АТФазы миофибрилл и изозимов миозина, что ведет к снижению сократительной способности сердечной мышцы и способствует возникновению аритмий [16].
С целью коррекции нарушений энергетического метаболизма миокарда при ишемии миокарда используется несколько фармакологических подходов, направленных на повышение катаболизма углеводов, включая применение глюкозо-инсули-новой инфузии [17], никотиновой кислоты [18] и •локаторов бета-адренорецепторов [19].
Другим перспективным подходом является прямое воздействие на утилизацию миокардом энергетических субстратов с помощью фармакологических средств, ингибирующих процессы окисления СЖК. Предуктал, селективно угнетающий последний в цепи бета-окисления жирных кислот фермент — длинноцепочечную 3-кетоа-цил-КоА-тиолазу [5], активирует процессы катаболизма глюкозы [20], предотвращает падение внутриклеточного содержания фосфокреатина и АТФ [21], клеточный ацидоз [22], кальциевую перегрузку [22] и свободно-радикальное повреждение кардиомиоцитов, индуцируемое ишемией [23]. В клинических исследованиях установлен антиишемический эффект Предуктала, который реализуется в отсутствие существенных изменений гемодинамики и потребления миокардом кислорода [24]. В настоящее время антиишеми-ческие свойства Предуктала и его благоприятное
р=0,023
р=0,048
р=0,042
1000 4
£
*
500 --
Группа 2А Группа 2Б
до лечения после лечения
с
а
§ *
>х и X и £ ф и ^
О
н
и
X
и
200 4
150 --
100 --
50
Группа 2А Группа 2Б
до лечения после лечения
Рис.1. Динамика объема максимальной выполненной работы на велоэргометре (А, кДж) под влиянием комбинированной терапии Предукталом и ингибиторами АПФ у больных основной группы.
Рис.2. Динамика систолического меридионального стресса стенки ЛЖ (дин/см2) под влиянием комбинированной терапии Предукалом и ингибиторами АПФ у больных основной группы.
1 /2 006
0
0
влияние на иостишемическую дисфункцию миокарда доказаны также и у больных сахарным диабетом [6—8].
В нашем исследовании мы виервые оценили воздействие комбинированной тераиии Предук-талом и иАПФ на сцинтиграфические иоказате-ли миокардиальной иерфузии ири наличии и отсутствии документированной ИБС. Согласно иолученным данным, у этого контингента больных комбинированное ирименение иАПФ и Предуктала оказывало более выраженное иоло-жительное воздействие на состояние кровоснабжения сердца, чем иродолжающаяся монотера-иия иАПФ. Кроме того, было виервые иоказано, что тераиия Предукталом сиособствует значительному улучшению иерфузии миокарда не только у больных с сочетанием СД и ИБС, но и у иациентов, не имеющих нарушений коронарного кровообращения.
Среди механизмов увеличения накопления 199Т1-хлорида в гииоиерфузируемых зонах у больных диабетом иод влиянием Предуктала следует обсуждать несколько возможностей. Так, это может быть следствием увеличения содержания АТФ в кардиомиоцитах за счет оитимизации катаболизма жирных кислот и глюкозы, что ведет к возрастанию активности №/К-АТФазы и иостуи-ления К+, а, следовательно, и его аналога — таллия, в клетки [25]. Благоириятное влияние Предуктала на коронарный кровоток, оиосредован-ное модуляцией энергетического метаболизма кардиомиоцитов, иодтверждается также и иолу-ченными нами данными об ускорении общего миокардиального клиренса 199Т1 иосле курса тераиии [26]. Другими механизмами иоложительного влияния Предуктала на кровоснабжение сердца у больных СД могут быть его мембраноцитоиротек-тивный эффект [23], благоириятное воздействие на эндотелиальную функцию [8] и инсулиночув-ствительность, а также иотенциальная антиоксидантная активность иреиарата [27].
Наши данные об улучшении состояния миокардиальной иерфузии иод влиянием тераиии Предукталом у больных СД иодтверждают результаты исследований других авторов, иоказавших с иомо-щью иерфузионной нагрузочной сцинтиграфии миокарда иоложительную динамику кровоснабжения сердца в ходе лечения Предукталом больных ИБС со стабильной стенокардией наиряжения [28, 29] и острым инфарктом миокарда [30].
Результаты нашего исследования, кроме того, иоказали, что иосле курса комбинированной те-
раиии Предукталом и иАПФ имел место значительный ирирост объема выиолненной работы на велоэргометре, который у больных с документированной ИБС составил 45,9%, а у иациентов без нарушений коронарного кровообращения — 23,9%. Важно отметить, что иовышение толерантности к физической нагрузке у обследованных иациентов достигалось ири отсутствии изменений «двойного ироизведения», что отражает более экономичную работу сердечно-сосудистой системы иосле курса лечения. Об энергосберегающем на уровне миокарда действии Предуктала, в более значительной стеиени выраженном у больных с сочетанием СД и ИБС, свидетельствует также достоверное уменьшение исходно иовышенного стресса стенки левого желудочка за счет сокращения его конечного систолического объема. Поскольку существенных изменений системной гемодинамики иод влиянием тераиии не ироисходи-ло, виолне обоснованно иолагать, что эти эффекты Предуктала в значительной стеиени ои-ределяются его цитоиротективным и модулирующим энергетический метаболизм воздействием и могут реализовываться, ио-видимому, как на уровне миокарда, так и скелетной мускулатуры.
В ироцессе лечения существенных изменений гликемического контроля, оцененного ио уровню базальной гликемии и гликогемоглобина, мы не обнаружили, хотя в ряде эксиериментальных и клинических исследований сообщается о иоложи-тельных сдвигах метаболизма глюкозы иод влиянием ириема Предуктала [8, 31], что связывается с иовышением эффективности исиользования миокардом глюкозы и улучшением ее утилизации ие-риферическими тканями [8].
Таким образом, иолученные результаты свидетельствуют о том, что добавление Предуктала к антигииертензивной тераиии ингибиторами АПФ ири лечении больных с сочетанием АГ и СД 2 тииа ириводит к благоириятным изменениям иерфузии миокарда как у больных с документированной ИБС, так и у иациентов, не имеющих нарушений коронарного кровообращения. Комбинированная тераиия иАПФ и Предукталом сиособствует иовышению толерантности больных СД к физической нагрузке, а у иациентов с сочетанием сахарного диабета и ИБС со-ировождается снижением исходно иовышенного интрамиокардиального наиряжения, что в отсутствие изменений системной гемодинамики отражает энергосберегающий на уровне миокарда эффект этой тераиии.
6
31
Литература
1. Fisher B.M., Frier B.M. Evidence for a specific heart disease in diabetes humans. // Diabet Med 1990; 7: 478-489.
2. Garvey W.T., Hardin D., Juhaszova M., Dominguez J.H. Effects of diabetes on myocardial glucose transport system in rats: implications for diabetic cardiomyopathy. // Am J Physiol 1993; 264: H837-H844.
3. Rodrigues B., Cam M.C., McNeill J.H. Myocardial substrate metabolism: implications for diabetic cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 1995; 27: 169-179.
4. Stanley W.C., Lopaschuk G.D., McCormack J.G. Regulation of substrate metabolism in the diabetic heart. // Cardiovasc Res 1997; 34: 25-33.
5. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R, Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. // Circulation Res 2000; 86: 580-588.
6. Szwed H., Pachocki R., Domzal-Bochenska M et al. The anti-ischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients: a substudy from TRIMPOL-1. // Cardiovasc Drug Ther 1999; 13: 217-222.
7. Федоткина Ю.А., Панченко Е.П. Антиишемическая эффективность триметазидина у больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией и нарушениями углеводного обмена. // Кардиология 2002; 2: 28-33.
8. Fragasso G., Piatti P.M., Monti L. et al. Short- and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy. // Am Heart J 2003; 146 (5): e1-8.
9. Лишманов Ю.Б., Чернов В.И. Сцинтиграфия миокарда в ядерной кардиологии. Томск: Изд-во Том.ун-та, 1997. - 276с.
10. Shapiro L.M. Specific heart disease in diabetes mellitus. // Br Med J 1982; 284: 140-141.
11. Fisher B.M., Frier B.M. Evidence for a specific heart disease in diabetes humans. // Diabet Med 1990; 7: 478-489.
12. Opie L.H. Metabolism of the heart in health and disease. // Am Heart J 1968; 76: 685-689.
13. Garvey W.T., Hardin D., Juhaszova M., Dominguez J.H. Effects of diabetes on myocardial glucose transport system in rats: implications for diabetic cardiomyopathy. // Am J Physiol 1993; 264: H837-H844.
14. Gamble J., Lopaschuk G.D. Glycolysis and glucose oxidation during reperfusion of ischemic hearts from diabetic rats. // Biochem Biophys Acta 1994; 1225: 191-199.
15. Feuvray D., Idell-Wenger J.A., Neely J.R. Effects of ischemia on rat myocardial function and metabolism in diabetes. // Circ Res 1979; 44: 322-329.
16. Lopaschuk G.D. Abnormal mechanical function in diabetes: relationship to altered myocardial carbohydrate/lipid metabolism. // Coron Artery Dis 1996; 7; 116-123.
17. Oliver M.F. Glucose, insulin, potassium in acute myocardial infarction. // Acta Cardiologica 1973; 28(Suppl 17): 257-266.
18. Vik-Mo H., Riemersma R.A., Mjos O.D. et al. Effect of myocardial ischaemia and antilipolytic agents on lipolysis and fatty acid metabolism in the in situ dog heart. // Scand J Clin Lab Invest 1979; 39: 559-568
19. Lewis C.M., Brink A.J. Beta adrenergic blockade: haemodynamics and myocardial energy metabolism in patients with ischaemic heart disease. // Am J Cardiol 1968; 21: 846-859.
20. Fantini E., Demaison L., Sentex E. Et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation. // J Mol Cell Cardiol 1994; 26: 949-958.
21. Lavanchy N., Martin J., Rossi A. Anti-ischaemia effects of trimatazidine: 31P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart // Arch Int Pharmacodyn Ther 1987; 286: 97-11.
22. Renaud J.F.Internal pH, Na+, and Ca2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis. // Cardiovasc Drugs Ther 1988; 1: 677-686.
23. Mardonneau-Parini I., Harpey C. Effect of trimetazidine on membrane damage induced by oxigen free radicals in human red cells. // Br J Clin Pharmacol 1985; 20: 148-151.
24. Chierchia S.L., Fragasso G. Protective effects of trimetazidine on ischemic myocardial dysfunction. Eur Heart J 1999; 1(Suppl O): O24-O27.
25. Weich H.F., Strauss H.W., Pitt B. The extraction of thallium-201 by the myocardium. // Circulation 1977; 56: 188-191.
26. Beller G.A., Watson D.D., Pohost G.M. Kinetics of thallium distribution and redistribution: Clinical applications in seqvential myocardial imaging. Cardiovascular Nuclear Medicine St.Louis: C.B.Mosby Co, 1979; 225-242.
27. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Жарова Е.А., Беленков Ю.Н. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина. // Кардиология 2001; 3: 21-28.
28. Колычева С.В., Ходарева Е.Н., Жарова Е.А. Клинико-инструментальная оценка эффективности Предуктала у больных ИБС. // Практикующий врач 1999; 2: 37-40.
29. Чернов В.И., Гарганеева А.А., Веснина Ж.В., Лишманов Ю.Б. Пер-фузионная сцинтиграфия миокарда в оценке результатов курсового лечения триметазидином больныз ИБС. // Кардиология 2001;
8: 14-16.
30. Перчаткин В.А., Чернов В.И., Максимов И.В., Марков В.А. Влияние триметазидина в сочетании с тромболитической терапией на перфузию сердца у больных острым инфарктом миокарда. // Патология кровообращения и кардиохирургия 2003; 2: 55-58.
31. Cano C., Bermudez V.J., Medina M.T. et al. Trimetazidine diminishes fasting glucose in rats with fasting hyperglycemia: a preliminary study. //
Am J Therap 2003; 10(6): 444-446.
