CC BY
32
DOI: 10.24412/2226-0757-2023-13040 Актуальные ВОПрОСЫ НеВрОЛОГИИ
Применение пероральной патогенетической терапии препаратом рисдиплам у взрослых пациентов со спинальной мышечной атрофией
Ю.А. Шпилюкова, С.А. Клюшников, С.Н. Иллариошкин
Спинальная мышечная атрофия (СМА) 5д - наследственное нервно-мышечное заболевание, ассоциированное с мутацией в гене ЭМЫ1, дебют которого возможен в любом возрасте. Взрослые пациенты, по разным оценкам, составляют примерно 1/3 всех больных СМА, а степень функционального дефицита может варьировать от неспособности самостоятельно сидеть в случае дебюта в раннем детском возрасте до сохранной функции ходьбы при дебюте в более позднем возрасте. Появление несколько лет назад патогенетической терапии СМА и ее применение у пациентов различных возрастных групп и при разной степени выраженности функциональных нарушений позволяют изменять течение СМА, повышать независимость и улучшать качество жизни пациентов. Авторами представлен обзор имеющихся в настоящее время данных литературы относительно эффективности и профиля безопасности пероральной патогенетической терапии препаратом рисдиплам с системным действием у взрослых пациентов с СМА. Анализ опубликованных результатов клинических исследований и данных реальной клинической практики позволяет констатировать, что применение рисдиплама у взрослых больных СМА является обоснованным и эффективным методом патогенетической терапии с благоприятным профилем безопасности.
Ключевые слова: спинальная мышечная атрофия, белок выживаемости мотонейронов, ген БМЫ2, взрослые пациенты, рисдиплам, пероральное применение, клинические исследования.
Введение
Спинальная мышечная атрофия (СМА) 5q - аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, вызываемое снижением уровня белка выживаемости мотонейронов (survival of motor neuron, SMN) в двигательных нейронах передних рогов спинного мозга вследствие мутаций в гене SMN1 [1]. Альтернативный сплайсинг другого гена -SMN2 приводит к исключению 7-го экзона из большинства пре-мРНК (предшественник маточной РНК) транскриптов гена SMN2, что вызывает снижение уровня функционально активного белка SMN, поэтому наличие гена SMN2 не может компенсировать потерю функции гена SMN1 при наличии мутации [1].
Для СМА 5q характерны прогрессирующее нарастание мышечной слабости и утрата моторной функции и навыков, при этом степень выраженности симптомов зависит от возраста дебюта и, соответственно, от формы заболевания [2]. Так, для пациентов с 0 типом СМА характерен дебют заболевания в пренатальном периоде, с I типом - в
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Юлия Александровна Шпилюкова - канд. мед. наук, науч. сотр. 5-го неврологического отделения. Сергей Анатольевич Клюшников - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. 5-го неврологического отделения. Сергей Николаевич Иллариошкин - докт. мед. наук, акад. РАН, зам. директора по научной работе, директор Института мозга.
Контактная информация: Шпилюкова Юлия Александровна, [email protected]
первые 6 мес жизни, со II типом - в 6-18 мес, с III типом -после 18 мес, с IV типом - после 18 лет. Существует и другая классификация СМА, основанная на функциональном статусе больного. В рамках этой классификации выделяют нон-ситтеров (утратившие способность самостоятельно сидеть), ситтеров (способны самостоятельно сидеть, но не способны самостоятельно ходить) и уолкеров (способны самостоятельно ходить) [3]. Среди пациентов взрослого возраста наиболее часто встречаются больные СМА II и III типов, реже IV типа; они могут иметь любой функциональный статус (чаще это ситтеры и уолкеры). Взрослые пациенты составляют примерно 25-35% всех больных СМА, что представляет собой довольно большое количество, и оно будет увеличиваться в дальнейшем, учитывая появление препаратов, меняющих течение СМА [4, 5].
У взрослых пациентов с СМА отмечается большая вариабельность неврологического дефицита и степени функциональных нарушений. Так, например, пациенты в возрасте старше 18 лет с СМА II и III типов с дебютом в первые несколько лет жизни при естественном течении заболевания будут иметь выраженный неврологический дефицит с утратой способности самостоятельного передвижения, развитием сколиоза и нередко контрактур, дыхательных нарушений и нарушений глотания [5]. Пациенты с более поздним дебютом могут сохранять способность ходить после 18 лет, однако вероятность ее сохранности через 40 лет после дебюта симптомов заболевания составляет, по разным оценкам, 22-45% для пациентов с СМА III типа
HN ^J О
Химическая структура рисдиплама.
при дебюте до 3 лет и 50-68% при дебюте после 3 лет [5]. Таким образом, несмотря на более медленное развитие симптомов заболевания у взрослых, при естественном течении СМА пациенты теряют навыки, становятся более зависимыми от окружающих, у них снижается качество жизни и могут развиваться жизнеугрожающие состояния, связанные с нарушением глотания и дыхания.
В настоящее время для лечения взрослых пациентов с СМА доступны 2 терапевтические опции с разными способами введения: нусинерсен (препарат для интратекального введения, преимущественно путем люмбальной пункции) и рисдиплам (препарат для перорального применения). Оба препарата, несмотря на разные молекулярную структуру и способы введения, имеют схожий механизм действия, который связан с модификацией сплайсинга гена SMN2, что приводит к повышению синтеза функционально активного белка SMN. Настоящий обзор посвящен анализу имеющихся в литературе доказательств эффективности и безопасности применения препарата рисдиплам у взрослых пациентов с СМА.
Рисдиплам: общие сведения
Рисдиплам - пероральный препарат, модификатор сплайсинга гена SMN2, разработанный для лечения СМА компанией PTC Therapeutics (США) при поддержке SMA Foundation, производителем препарата является компания Roche. Лекарственный препарат представляет собой малую молекулу, которая увеличивает способность гена SMN2 продуцировать полноразмерный и функциональный белок SMN (рисунок) [6]. В августе 2020 г. рисдиплам был одобрен FDA (U.S. Food and Drug Administration -Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) для применения в США, в марте 2021 г. был одобрен EMA (European Medicines Agency - Европейское агентство лекарственных средств) для применения в странах Евросоюза. В РФ препарат зарегистрирован в ноябре 2020 г.
Рисдиплам является высокоэффективным модификатором сплайсинга, который увеличивает включение 7-го экзона в мРНК гена SMN2, что было установлено in vitro и на моделях трансгенных мышей [7]. Препарат принимается 1 раз в день перорально. В исследованиях отмечено, что он хорошо распределяется в центральной нервной системе и периферических тканях и приводит к
повышению синтеза функционально активного белка SMN [8-10]. Учитывая пероральный прием препарата, имеется алгоритм коррекции рекомендуемой суточной дозы у детей и взрослых: так, у младенцев в возрасте <2 мес рекомендуемая суточная доза составляет 0,15 мг/кг, у пациентов от 2 мес до 2 лет - 0,20 мг/кг, у пациентов >2 лет с массой тела <20 кг - 0,25 мг/кг, а у пациентов >2 лет с массой тела >20 кг - 5 мг/кг. Согласно инструкции по медицинскому применению, лекарственный препарат Эврисди (рисдиплам) показан для лечения СМА у детей и взрослых. Применение препарата противопоказано при повышенной чувствительности к рисдипламу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе, а также при беременности и в период грудного вскармливания. Рисдиплам обладает системным действием, которое может быть одним из его преимуществ, учитывая имеющиеся данные о мультисистемной природе патогенеза СМА [9].
Данные клинических исследований эффективности и безопасности рисдиплама у взрослых
Эффективность применения рисдиплама в когорте взрослых пациентов с СМА оценивали в исследовании SUNFISH фазы 2/3, которое состоит из 2 частей. Особенностью этого исследования является включение когорты пациентов с более поздним дебютом СМА (II и III типы) в широком диапазоне возрастов - от 2 до 25 лет. Следует отметить, что это единственное клиническое исследование патогенетической терапии СМА из проводившихся, в которое были включены пациенты старше 18 лет.
Часть 1 представляла собой исследование с эскалацией дозы фазы 2 [11]. В исследование был включен 51 пациент с генетически подтвержденным диагнозом СМА, не получавший ранее патогенетическую терапию. Медиана возраста пациентов составляла 7 лет, 8% из них (4/51) были в возрасте >18 лет. В исследование вошли пациенты с СМА II типа (73%) и III типа (27%). Пациенты имели различный функциональный статус: 77% могли самостоятельно сидеть, 18% - стоять и 18% - ходить. У 12% пациентов отмечался выраженный сколиоз (угол Кобба >40°), а у 53% пациентов была выполнена хирургическая коррекция сколиоза до включения в исследование. По результатам исследования, было обнаружено дозозависимое повышение уровня белка SMN в крови, которое сохранялось на всем протяжении 24-месячного наблюдения. Предварительный анализ эффективности в 1-й части исследования показал, что лечение препаратом рисдиплам в течение 24 мес значительно улучшало двигательную функцию у пациентов или приводило к ее стабилизации в сравнении с группой с естественным течением заболевания [11]. Эти результаты были в последующем подтверждены во 2-й части исследования SUNFISH [12]. По результатам 1-й части исследования SUNFISH были утверждены дозы для последующей оценки эффективности во 2-й части.
4
Часть 2 исследования SUNFISH представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебоконтроли-руемое исследование фазы 3 [12]. В исследование вошло 180 пациентов, из которых 120 пациентов получали рис-диплам, 60 пациентов - плацебо. Включенные в исследование пациенты представляли собой гетерогенную группу больных СМА с поздним началом, из которых 71% имели СМА II типа и 29% - СМА III типа. Все пациенты на момент включения в исследование утратили способность ходить, могли самостоятельно сохранять положение сидя. Медиана возраста участников исследования составила 9 лет (разброс 2-25 лет), из них 12% (22/180) были в возрасте >18 лет. У 32% пациентов отмечался выраженный сколиоз (угол Кобба >40°), 26% пациентов перенесли хирургическое лечение по поводу сколиоза до начала исследования. Через 12 мес терапии изменение общего показателя по шкале MFM-32 (32-item Motor Function Measure - шкала оценки двигательной функции, состоящая из 32 пунктов) по сравнению с исходным составило 1,36 балла (95% доверительный интервал (ДИ) 0,61-2,11) в группе рисдиплама и -0,19 балла (95% ДИ -1,22-0,83) в группе плацебо. Таким образом, разница между группами составила 1,55 балла (95% ДИ 0,30-2,81; p = 0,016) в пользу рисдиплама. У большей части пациентов (70%) наблюдалась стабилизация или улучшение моторной функции через 12 мес терапии препаратом (изменение >0 баллов по шкале MFM-32 относительно исходного уровня), при этом указанные изменения были отмечены во всех возрастных группах. Наиболее заметные улучшения наблюдались в более младшем возрасте (в возрастной группе 2-5 лет увеличение на >3 балла у 78,1% пациентов группы рисдиплама в сравнении с 52,9% пациентов в группе плацебо), тогда как у более взрослых пациентов отмечена тенденция к стабилизации показателя по шкале MFM-32 (в возрастной группе >18 лет изменение >0 баллов у 57,1% пациентов группы рисдиплама в сравнении с 37,5% пациентов в группе плацебо). Интересно, что наиболее заметные изменения выявлялись в доменах D2 и D3 шкалы MFM-32, оценивающих функцию проксимальных и дистальных отделов конечностей. Также в течение 12 мес терапии наблюдались значимые изменения показателя по RULM (Revised Upper Limb Module - пересмотренный модуль оценки моторной функции верхних конечностей) в группе рисдиплама в сравнении с группой плацебо. Учитывая прогрессирующий характер заболевания, важно отметить, что улучшения по RULM были выявлены как у детей, так и у более старших пациентов. Однако у пациентов в возрасте 2-5 лет наблюдалось наибольшее увеличение показателя по RULM - на 3,41 балла (95% ДИ 1,55-5,26), тогда как у пациентов >18 лет оценка по указанной шкале возросла на 1,74 балла (95% ДИ -1,06-4,53).
Полученные в данном исследовании результаты согласуются с существующими различиями стратегий и ожиданий от применения патогенетической терапии у детей и взрослых пациентов с СМА. Взрослые пациенты с СМА
имеют гораздо большую длительность заболевания, больший функциональный дефицит и большую выраженность вторичных изменений, таких как сколиоз и контрактуры (последние, по имеющимся данным, вряд ли будут реагировать на повышение экспрессии белка SMN), в связи с чем у взрослых пациентов с более продвинутой стадией заболевания стабилизация функционального статуса является важным положительным исходом терапии.
В марте 2023 г. на Muscular Dystrophy Association Clinical and Scientific Conference (Клинико-научная конференция Ассоциации мышечной дистрофии) в Далласе (США) рабочей группой исследования SUNFISH были представлены результаты 4-летнего наблюдения за пациентами из 2-й части исследования. После первоначального увеличения в течение 12 мес изменение общей оценки по шкале MFM-32 относительно уровня на этапе включения было в целом стабильным в течение 48 мес. Увеличение общей оценки по RULM относительно уровня на этапе включения отмечалось в течение 24 мес и сохранялось до 48-го месяца при лечении рисдипламом. Пациенты и лица, осуществляющие уход, сообщили о стабилизации или постоянном улучшении общей оценки по SMAIS-ULM (Spinal Muscular Atrophy Independence Scale - Upper Limb Module Self-Report - шкала независимости при спинальной мышечной атрофии - модуль самооценки верхних конечностей) относительно уровня на этапе включения при лечении препаратом рисдиплам в течение 48 мес.
По полученным в клинических исследованиях данным, рисдиплам обладает хорошим профилем безопасности. В 1-й части исследования SUNFISH нежелательные явления (НЯ), ассоциированные с приемом препарата, были зарегистрированы у 24% пациентов, наиболее частым из них была сыпь; большинство НЯ проходили по мере продолжения приема препарата [11]. Серьезные НЯ не зарегистрированы, ни один пациент не прекратил участие в исследовании по причине развития НЯ. Во 2-й части исследования SUNFISH к числу НЯ, о которых сообщалось как минимум на 5% чаще, чем в группе плацебо, относились пирексия, диарея, сыпь, афтозные язвы в полости рта, инфекции моче-выводящих путей и артралгии. Частота серьезных НЯ была сопоставима в группах, получающих рисдиплам и плацебо, за исключением пневмонии [12]. Ни один пациент не прекратил исследование по причине ассоциированных с применением препарата НЯ. Данный профиль безопасности в последующем был подтвержден в более крупных выборках пациентов в реальной клинической практике.
Эффективность и безопасность рисдиплама в реальной клинической практике
В 2022 г. были опубликованы результаты терапии препаратом рисдиплам в 2 крупных когортах пациентов с СМА из программ дорегистрационного доступа в США и Германии, в которых оценивались в первую очередь данные без-
I 5
опасности. Программа дорегистрационного доступа в США (Expanded Access Program) проводилась с апреля 2020 г. по май 2021 г. [13]. Изначально планировалось включение в программу пациентов с генетически подтвержденной СМА 5q I или II типа в возрасте >2 мес, не подходящих для применения уже зарегистрированных опций терапии (ну-синерсен или онасемноген абепарвовек), или тех, которые не могли продолжать лечение этими препаратами по медицинским показаниям (например, выраженный сколиоз), или при риске отсутствия эффективности терапии указанными препаратами. В конце 2019 г.-начале 2020 г. в связи с угрозой пандемии COVID-19 программа была адаптирована для пациентов с СМА, уже получающих терапию нусинерсеном, но не имеющих возможности осуществить последующие введения препарата в клинике ввиду ограничений, установленных по поводу COVID-19 (для предотвращения прерывания терапии), и такие пациенты также были включены в программу. Лечение препаратом рисдиплам продолжалось до наступления одного из следующих факторов: отсутствие клинического эффекта, токсичность, отзыв согласия, пациент или врач приняли решение прекратить участие, смерть, коммерческая доступность рисдиплама после одобрения препарата регуляторными институтами, закрытие программы. Итого в программу вошло 155 пациентов с СМА I типа (n = 73; 47,1%) и с СМА II типа (n = 82; 52,9%). Все пациенты получили как минимум 1 дозу рисдиплама; 149 пациентов (96,1%) завершили программу (получили доступ к коммерческому препарату, по желанию), 6 пациентов прекратили участие в программе ввиду развившихся НЯ (n = 3; 1,9%), отсутствия эффективности лечения (n = 2; 1,3%) или заинтересованности в других терапевтических опциях (онасемноген абепарвовек; n = 1; 0,6%). Медиана длительности лечения препаратом рисдиплам составила 4,8 мес (разброс 0,3-9,2 мес). В программе участвовали пациенты разного возраста (медиана 11 лет; разброс 4 мес-50 лет). Пациенты старше 18 лет составили 27,1% данной когорты. Большинство пациентов ранее получали патогенетическую терапию нусинерсеном (n = 101; 65,2%), онасемногеном абепарвовеком (n = 9; 5,8%) или обоими препаратами (n = 11; 7,1%). В этом исследовании не анализировали эффективность, а оценивали только профиль безопасности. В результате существенных различий с данными, полученными ранее в клинических исследованиях, не было зарегистрировано. Наиболее частыми НЯ, ассоциированными с терапией, являлись диарея (n = 10; 6,5%), пирексия (n = 7; 4,5%), инфекции верхних дыхательных путей (n = 3; 1,9%). На фоне лечения не зарегистрировано ни одной смерти. Это исследование помимо предоставления дополнительных данных по профилю безопасности препарата также продемонстрировало, что большое количество пациентов, несмотря на наличие на тот момент 2 зарегистрированных опций терапии, имели потребность в дополнительной опции с удобным пероральным приемом. Еще одним важным наблюдением, сделанным на основе
этого исследования, является то, что его проведение в разгар пандемии COVID-19 никак не повлияло на применение препарата и осуществление оценок - режим перорально-го приема позволяет пациентам не покидать свой дом без лишней необходимости, а мониторирование безопасности в случае ограничений можно было проводить при помощи виртуальных или телефонных звонков [13].
В июле 2022 г. были опубликованы данные программы дорегистрационного доступа к терапии рисдипламом в Германии (Risdiplam Compassionate Use Program), которая проводилась с марта 2020 г. по март 2021 г. и была прекращена после одобрения рисдиплама EMA [14]. В эту программу включались пациенты в возрасте >2 мес с генетически подтвержденным диагнозом СМА, которые по тем или иным причинам не подходили для терапии ранее зарегистрированными терапевтическими опциями (нусинер-сен и онасемноген абепарвовек), не отвечали на лечение или имели плохую переносимость препаратов. Основными медицинскими причинами для назначения рисдиплама являлись сложные аномалии позвоночника с выраженным сколиозом, или ротацией позвонков, или особенностями фиксации металлоконструкции, высокие риски седации при премедикации для введения нусинерсена, задокументированная врачом клинически значимая потеря эффективности предшествующей терапии при оценке с помощью традиционно используемых при СМА шкал (CHOP INTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders - тест детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейромы-шечных заболеваниях у младенцев), HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded - расширенная шкала оценки моторных функций больницы Хаммерсмит), RULM, MFM), противопоказания к применению зарегистрированных препаратов. Итого в исследование был включен 31 пациент с СМА I типа (средний возраст 13,5 ± 11,1 года (разброс 3-52 лет); средняя масса тела 25,9 ± 9,84 кг; 74,2% ранее получали терапию нусинерсеном в течение 28,6 ± 15,7 мес; самый часто достигаемый моторный навык на момент включения в исследование: 16,1% могли самостоятельно удерживать голову) и 80 пациентов с СМА II типа (средний возраст 29 ± 14 лет (разброс 3-60 лет), средняя масса тела 46,3 ± 19,4 кг; 46,3% ранее получали терапию нусинерсеном в течение 23,9 ± 11,3 мес; самый часто достигаемый моторный навык на момент включения в исследование: 3,8% могли переворачиваться на живот, 45,0% - сидеть без опоры, 27,5% - самостоятельно удерживать голову) [14]. В этом исследовании не опубликованы результаты оценки эффективности терапии ввиду административных запретов, ограничивающих сбор данных только первичной оценкой и мониторингом безопасности, который показал, что профиль безопасности соответствует данным, полученным ранее в клинических исследованиях. Однако из результатов этого исследования следует сразу несколько важных выводов, которые могут быть примене-
ны к будущим клиническим исследованиям. Во-первых, показано, что, несмотря на существование на тот момент 2 ранее зарегистрированных терапевтических опций, достаточное количество квалифицированных и специализированных центров для выполнения интратекальных инъекций в Германии и покрытие их стоимости системой здравоохранения, 1/5 часть пациентов с СМА I типа и половина пациентов с СМА II типа никогда не получали одобренную ранее патогенетическую терапию на момент включения в исследование. Во-вторых, в исследовании была выявлена большая пропорция взрослых пациентов с СМА I типа, что объясняется возможными успехами респираторной и нут-ритивной поддержки, так как ожидаемая медиана продолжительности жизни пациентов с СМА I типа до одобрения в 2017 г. нусинерсена и онасемногена абепарвовека была менее 2 лет [14]. В-третьих, несмотря на значительный прогресс в технических возможностях выполнения традиционных интратекальных инъекций (использование дополнительных визуализационных техник, альтернативных способов доставки и применение катетеров), выполнение регулярных инъекций нусинерсена для некоторых категорий пациентов остается сложным.
В 2023 г. был опубликован описательный анализ национального регистра пациентов с СМА в Германии, в который в том числе вошли взрослые пациенты [15]. По данным этого регистра, из 83 взрослых пациентов 19 (22%; преимущественно с СМА II типа) получают терапию препаратом рис-диплам, 55% получают терапию препаратом нусинерсен, остальные 23% не имеют доступа к терапии (преимущественно с СМА III типа, ситтеры, с медленным прогрессиро-ванием заболевания). По мнению авторов исследования, превалирование применения нусинерсена ожидаемо, учитывая его более раннюю регистрацию в Германии в 2017 г. [15]. Рисдипламу чаще отдавалось предпочтение в когорте пациентов с более выраженным парезом в ногах и более выраженным сколиозом. При оценке особенностей выбора препарата в зависимости от функционального статуса пациентов было выявлено, что среди всех нон-ситтеров 86% получали рисдиплам, среди всех ходячих пациентов 90% получали нусинерсен. В группе ситтеров 34% пациентов не имели доступа к терапии, а среди тех, кто ее получал, предпочтение отдавалось нусинерсену. Эффективность применения препаратов патогенетической терапии СМА в этом исследовании не оценивалась.
Основные данные реальной клинической практики по оценке эффективности применения препарата рисдиплам у взрослых в настоящее время представлены в описании отдельных клинических наблюдений или небольших серий наблюдений (таблица). Так, в 2021 г. Ю.Н. Рушкевич и со-авт. опубликовали описание 2 взрослых сибсов 46 и 48 лет, утративших функцию ходьбы и имеющих достаточно выраженные функциональные нарушения, которые получали на момент публикации статьи рисдиплам по программе доре-гистрационного доступа в Российской Федерации в тече-
ние 2 мес и отмечали значительные субъективные улучшения [16]. В 2023 г. M. Schön et al. представили наблюдение взрослой пациентки из Португалии 27 лет, нон-ситтера с оперированным ранее сколиозом и дыхательными нарушениями, у которой на фоне 12 мес терапии препаратом рисдиплам отмечались клинически значимые изменения по шкалам, увеличение жизненной емкости легких и ряд субъективных изменений, которые привели к улучшению качества жизни пациентки (см. таблицу) [17].
Также в 2023 г. G. McCluskey et al. опубликовали результаты терапии препаратом рисдиплам в течение 9 мес у небольшой группы неходячих взрослых пациентов из Ирландии (n = 6) [18]. Все пациенты ранее не получали патогенетическую терапию СМА (онасемноген абепарвовек -по причине возраста, нусинерсен - по причине сложной анатомии позвоночника во всех случаях). На фоне терапии препаратом рисдиплам в течение 9 мес все пациенты отметили значимые изменения в мышечной силе, речи и общем самочувствии. Не было отмечено значимых изменений дыхательной функции, дневной сонливости и оценки по RULM (p > 0,05), однако были зафиксированы статистически значимые изменения при оценке по шкалам QOLM (Quality of Life Measure for People with Slowly Progressive and Genetic Neuromuscular Disease - показатель качества жизни людей с медленно прогрессирующими генетическими нервно-мышечными заболеваниями) и EK2 (Egen Klassifikation 2 - классификация Эгена 2) (оценивает функциональную активность в повседневной жизни у неходячих пациентов) [18]. При приеме препарата отмечена его хорошая переносимость, несмотря на зафиксированную у всех пациентов повышенную чувствительность к солнечным лучам (выраженной сыпи не отмечалось).
На примере российской выборки из 13 взрослых неходячих пациентов (СМА II и Ша типов), получающих лечение препаратом рисдиплам в Московской области, Е.С. Новиковой была продемонстрирована стабилизация состояния при оценке по RULM [19]. Следует отметить, что в представленной выборке пациенты получали лечение в течение разного периода - в среднем 17,3 ± 9,3 мес (разброс 7-37 мес). При субъективной оценке все пациенты отметили увеличение выносливости, уменьшение поперхиваний, улучшение общего самочувствия (см. таблицу).
Описание наибольшей выборки из реальной клинической практики, включающей взрослых пациентов, получающих терапию препаратом рисдиплам, на данный момент принадлежит группе из Германии [20]. T. Kessler et al. представили выборку из 18 взрослых пациентов, которые ранее не получали патогенетическую терапию СМА (см. таблицу). Пациенты имели различный функциональный статус, только у 2 пациентов отмечалась сохранная функция ходьбы на момент включения в исследование. Через 10 мес лечения рисдипламом были зарегистрированы значимые изменения среднего показателя по шкалам HFMSE и CHOP INTEND и отсутствие значимых изменений по RULM (см. таблицу).
Данные по эффективности применения препарата рисдиплам в реальной клинической практике
Количество пациентов, тип СМА Возраст начала терапии, годы Объективная оценка эффекта Субъективные данные пациентов Источник
2 пациента, сибсы: мужчина, СМА 111а типа, неходячий, контрактуры, сколиоз, НИВЛ ночью; женщина, СМА 111а типа, неходячая, контрактуры 46 и 48 Исходно: мужчина: HFMSE 1 балл, ЖЕЛ 56%, ОФВ1 45% женщина: HFMSE 22 балла, ЖЕЛ 94%, ОФВ1 95% Терапия 2 мес: оценка по шкалам не проводилась Мужчина: улучшение глотания, дыхания, откашливания, приема пищи (стал шире открываться рот), перестал использовать НИВЛ Женщина: улучшение мелкой моторики, увеличение объема движений в кистях Рушкевич Ю.Н. и соавт. [16]
1 женщина, СМА II типа, нон-ситтер, оперирована по поводу сколиоза в 12 лет, с 18 лет использует НИВЛ ночью 27 Исходно: RULM 3/37 баллов, HFMSE 0/66 баллов, MFM-32 32,1/100% (D1 - 0%; D2 - 8,3%; D3 - 23,8%), ЖЕЛ 470 мл Через 6 мес (от исходного): RULM +1 балл, HFMSE +1 балл, MFM-32 +13,9% (D2), ЖЕЛ 570 мл Через 12 мес (от исходного): RULM +2 балла, HFMSE +3 балла, MFM-32 +24,2% (D2 - +18,9%, D3 - +4,8%), ЖЕЛ 580 мл Увеличение силы в аксиальных мышцах и мышцах, поддерживающих голову; улучшение моторного контроля движений головы; улучшение качества жизни Schön M. et al. [17]
6 пациентов (5 женщин), неходячие, 4 пациента оперированы по поводу сколиоза, 3 пациента используют НИВЛ, у 1 пациента трахеостомия 34,5 ± 7,2 (26-44) Исходно: ОФВ, 45,7 ± 3,5%, ЖЕЛ 44,8 ± 3,11%, QOLM 41,8 ± 8,4 балла, EK2 27,00 ± 2,66 балла, ESS 3,00 ± 3,15 балла, RULM 8,60 ± 2,68 балла Через 9 мес: ОФВ, +1,1% (p = 0,521), ЖЕЛ +3,5% (p = 0,064), QOLM +10,7 балла (p = 0,027), EK2 -4,5 балла (p = 0,009), ESS -0,5 балла (p = 0,713), RULM +3,2 балла (p = 0,056) Улучшение моторной функции, улучшение качества жизни, речи, глотания, аппетита, откашливания, снижение утомляемости McCluskey G. et al. [18]
13 пациентов (9 женщин), СМА II и 111а типов, неходячие, 5 пациентов оперированы по поводу сколиоза 34,5 ± 7,1 (19-42) Исходно: RULM 19,1 ± 6,9 балла Длительность терапии 17,3 ± 9,3 мес (7-37 мес): RULM: стабилизация Увеличение выносливости, уменьшение поперхиваний, улучшение общего самочувствия Новикова Е.С. [19]
18 пациентов (10 женщин), СМА II и III типов, 9 нон-ситтеры, 7 ситтеры, 2 уолкеры 37,8 ± 3,2 (18-69) Исходно: HFMSE 6,9 ± 3,7 балла, CHOP INTEND 23,2 ± 1,6 балла, RULM 14,4 ± 2,4 балла Через 10 мес: AHFMSE 1,17 ± 0,39 балла (p = 0,014), увеличение балла ACHOP INTEND (p = 0,002), балл ARULM без динамики (p = 0,089), увеличение амплитуд CMAP со срединного нерва Kessler T. et al. [20]
Обозначения: ЖЕЛ - жизненная емкость легких, НИВЛ - неинвазивная вентиляция легких, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, CMAP - compound muscle action potential (суммарный потенциал действия мышцы), EK2 - Egen Klassifikation 2 (классификация Эгена 2), ESS - Epworth Sleepiness Scale (шкала сонливости Эпворта), QOLM - Quality of Life Measure for People with Slowly Progressive and Genetic Neuromuscular Disease (показатель качества жизни людей с медленно прогрессирующими генетическими нервно-мышечными заболеваниями).
Особенностью этого исследования является оценка нейрофизиологического показателя суммарного потенциала действия мышцы (compound muscle action potential, CMAP) в качестве маркера динамики состояния у пациентов с естественным течением заболевания и на фоне терапии рисдипламом [20]. Оценка CMAP проводилась сначала в когорте с естественным течением заболевания на протяжении 10 мес до начала терапии препаратом рисдиплам: наблюдалось снижение амплитуд СМАР с малоберцового, большеберцового, срединного и локтевого нервов по мере прогрессирования заболевания. При оценке через
10 мес на фоне терапии рисдипламом отмечено повышение амплитуд СМАР с обоих срединных нервов, при этом увеличение амплитуд CMAP коррелировало с увеличением баллов по шкалам HFMSE и CHOP INTEND, однако не было обнаружено корреляции с показателем по RULM [20].
В марте 2023 г. группой авторов из Испании был опубликован систематический обзор и метаанализ по оценке применения рисдиплама в лечении СМА [21]. В работу включены 11 исследований из Америки, Азии и Европы, в общей сложности проанализированы данные 641 пациента с СМА I, II и III типов. Возраст пациентов варьировал от 26,5 дня
до 34,5 года. В 8 из 11 включенных в метаанализ исследований пациенты ранее не получали патогенетическую терапию СМА, в то время как в 3 исследованиях пациенты до начала терапии рисдипламом получали лечение нусинерсе-ном, онасемногеном абепарвовеком или RG7800 [21]. В 8 из 11 исследований оценивалась моторная функция, в 5 -респираторная функция, в 6 - НЯ, ассоциированные с приемом препарата. Было отмечено, что через 12 мес терапии 57% пациентов с СМА I типа достигали оценки по шкале CHOP INTEND >40 баллов, более половины пациентов могли принимать пищу через рот и контролировать движения головы. В группе СМА II-III типа медиана оценки по шкалам MFM-32, RULM и HFMSE повысилась на 2,09 [1,17; 3,01], 1,73 [1,25; 2,20] и 1,0 [0,4; 1,59] балл соответственно. При этом в данной когорте пациентов оценка по RULM продолжила улучшаться к 24-му месяцу терапии. Кроме того, 3 до-симптомных пациента с >2 копиями гена SMN2 могли самостоятельно ходить к возрасту 15 мес. Таким образом, был сделан вывод о том, что выраженность эффекта терапии в раннем возрасте ассоциирована с более ранним (желательно досимптомным) стартом терапии. Однако на более поздних стадиях влияние на моторную функцию может не сильно зависеть от возраста начала терапии; обсуждается возможное большее положительное влияние на дыхательную функцию у более взрослых пациентов [21]. Улучшение и стабилизация состояния у пациентов с СМА напрямую зависят от увеличения экспрессии белка SMN, которое приводит к повышению выживаемости и лучшему функционированию мотонейронов, однако степень улучшения, к сожалению, ограничена количеством оставшихся двигательных нейронов, что ограничивает непрерывное возрастание эффекта от патогенетической терапии у взрослых пациентов. Еще одним важным аспектом, отмеченным авторами метаанализа, является указание взрослыми пациентами на улучшение таких параметров, как утомляемость, когнитивные способности, общая мышечная сила, мелкая моторика и сила в руках, речь, общее самочувствие и качество жизни, которые, как правило, лежат за пределами оценки, проводимой с помощью стандартных двигательных шкал [21]. В заключение авторы резюмируют основные клинические и научные выводы, к которым они пришли в результате своей работы. Во-первых, начало применения рисдиплама в более раннем возрасте может оптимизировать его эффективность. Во-вторых, рисдиплам может быть использован как дополнительная терапевтическая опция у пациентов, ранее получавших лечение нусинерсеном или онасемноге-ном абепарвовеком и демонстрировавших недостаточный положительный клинический ответ. При этом более простой способ применения по сравнению с нусинерсеном может сделать рисдиплам препаратом выбора у пациентов, имеющих сложные деформации позвоночника [21].
Возможности для безопасного перехода на прием препарата рисдиплам с других средств патогенетической терапии СМА были оценены в исследовании JEWELFISH,
результаты 2-летнего наблюдения за такими пациентами опубликованы в начале 2023 г. [22]. В исследование включались пациенты с подтвержденным диагнозом СМА 5q в возрасте от 6 мес до 60 лет, ранее получавшие терапию такими препаратами, как олезоксим, нусинерсен, она-семноген абепарвовек, RG7800. Первичной целью исследования была оценка профиля безопасности и переносимости рисдиплама на фоне такого перехода и изучение особенностей фармакокинетики препарата в течение 2 лет терапии. В исследование было включено 174 пациента, большинство (78%) имели 3 копии гена SMN2. Средний возраст участников исследования составил 14 лет (разброс 1-60 лет), средняя масса тела - 39,1 кг (разброс 9,2-108,9 кг). По функциональному статусу пациенты были представлены нон-ситтерами (34%), ситтерами (57%) и уолкерами (9%). Примерно 63% пациентов имели оценку по шкале HFMSE <10 баллов на момент начала терапии, у 83% отмечался сколиоз. Около половины всех пациентов (53%) получали неинвазивную или инвазивную поддержку дыхательной функции. Наиболее частыми НЯ были инфекции верхних дыхательных путей и пирексия (17%); пневмония была наиболее часто сообщаемым серьезным НЯ (2%). На фоне лечения наблюдалось повышение концентрации белка SMN в крови у всех пациентов разного возраста и с разной массой тела [22]. Также в этом исследовании, как и у американской группы авторов, было отмечено, что препарат для "домашнего" перорального применения имел значительные преимущества во времена пандемии COVID-19, когда пациентам советовали ограничить посещения или не позволяли посещать исследовательские центры. Таким образом, пандемия COVID-19 не оказала существенного влияния на проведение данного исследования при мониторинге безопасности пациентов. Прием препарата рисдиплам в домашних условиях снижает необходимость поездки в клинику для получения терапии и, безусловно, снижает нагрузку на пациентов и ухаживающих лиц, особенно в случае наличия выраженных функциональных нарушений. Кроме того, в этом исследовании было показано, что рисдиплам является важной терапевтической опцией у когорты пациентов с выраженным сколиозом, для которых интратекальное введение препарата может быть затруднительным (одна из частых причин перехода на рисдиплам с нусинерсена в данном исследовании) [22]. Также в рамках исследования JEWELFISH проводился поисковый анализ эффективности, по результатам которого показана общая стабилизация моторных функций при оценке по шкалам HFMSE, RULM, MFM-32 на 24-м месяце у пациентов в возрасте от 2 до 60 лет, а также у пациентов в возрасте от 25 до 60 лет, которые начали принимать препарат рисдиплам после терапии другими препаратами, изменяющими течение заболевания (данные были представлены C. Chiriboga et al. на 7th International Hybrid Annual Congress of the World Muscle Society (7-й Международный ежегодный гибридный
конгресс Всемирного мышечного общества) в Канаде в 2022 г.).
Заключение
Рисдиплам, являясь препаратом для патогенетической терапии СМА с системным действием и пероральным способом введения, сразу же продемонстрировал преимущества в виде эффективности применения в рутинной клинической практике, начав свою "клиническую историю" в программах дорегистрационного доступа в разных странах в разгар пандемии COVID-19. Учитывая приведенные данные, полученные в клинических исследованиях и в условиях реальной клинической практики, рисдиплам получают/получали более сотни взрослых пациентов с СМА. По данным всех этих исследований выявлена эффективность применения препарата и благоприятный профиль безопасности.
Согласно имеющимся в литературе данным, основной когортой пациентов, получающих терапию препаратом рисдиплам, являются больные, утратившие функцию ходьбы. Это обусловлено, как правило, не только медицинскими факторами (выраженность сколиоза), но и крайней степенью функциональных нарушений, влияющей на регулярное посещение медицинского учреждения (во многих работах по безопасности, в частности, упоминается оценка "удаленно", с использованием технологий телемедицины). Представленные в обзоре описания отдельных клинических наблюдений и серий наблюдений демонстрируют как субъективные, так и объективные данные относительно улучшения и стабилизации состояния даже у больных СМА с выраженным неврологическим дефицитом.
Таким образом, применение патогенетической терапии препаратом рисдиплам с системным действием у взрослых больных СМА является обоснованным, эффективным, характеризуется благоприятным профилем безопасности. Дальнейшее накопление клинических данных на примерах когорт пациентов с разным функциональным статусом поможет разработать более четкие алгоритмы выбора терапии у взрослых пациентов с СМА.
Список литературы
1. Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, Day JW, Campbell C, Connolly AM, lannaccone ST, Kirschner J, Kuntz NL, Saito K, Shieh PB, Tulinius M, Mazzone ES, Montes J, Bishop KM, Yang Q, Foster R, Gheuens S, Bennett CF, Farwell W, Schneider E, De Vivo DC, Fin-kel RS; CHERISH Study Group. Nusinersen versus sham control in later-onset spinal muscular atrophy. The New England Journal of Medicine 2018 Feb;378(7):625-35.
2. Селиверстов Ю.А., Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н. Спи-нальные мышечные атрофии: понятие, дифференциальная диагностика, перспективы лечения. Нервные болезни 2015;3:9-17.
3. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, Mazzone ES, Vitale M, Snyder B, Quijano-Roy S, Bertini E, Davis RH, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ, Kirschner J, lannaccone ST, Crawford TO, Woods S, Qian X Sejersen T; SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy. Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation,
orthopedic and nutritional care. Neuromuscular Disorders 2018 Feb;28(2):103-15.
4. Wan H, Carey KA, D'Silva A, Vucic S, Kiernan MC, Kasparian NA, Farrar MA. Health, wellbeing and lived experiences of adults with SMA: a scoping systematic review. Orphanet Journal of Rare Diseases 2020 Mar;15(1):70.
5. Rad N, Cai H, Weiss MD. Management of spinal muscular atrophy in the adult population. Muscle & Nerve 2022 Feb;65(5):498-507.
6. Dhillon S. Risdiplam: first approval. Drugs 2020 Nov;80(17):1853-8.
7. Ratni H, Ebeling M, Baird J, Bendels S, Bylund J, Chen KS, Denk N, Feng Z, Green L, Guerard M, Jablonski P, Jacobsen B, Khwaja O, Kletzl H, Ko CP, Kustermann S, Marquet A, Metzger F, Mueller B, Naryshkin NA, Paushkin SV, Pinard E, Poirier A, Reutlinger M, Weetall M, Zeller A, Zhao X, Mueller L. Discovery of risdiplam, a selective survival of motor neuron-2 (SMN2) gene splicing modifier for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA). Journal of Medicinal Chemistry 2018 Aug;61(15):6501-17.
8. Poirier A, Weetall M, Heinig K, Bucheli F, Schoenlein K, Alsenz J, Bassett S, Ullah M, Senn C, Ratni H, Naryshkin N, Paushkin S, Mueller L. Risdiplam distributes and increases SMN protein in both the central nervous system and peripheral organs. Pharmacology Research & Perspectives 2018 Nov;6(6):e00447.
9. Kakazu J, Walker NL, Babin KC, Trettin KA, Lee C, Sutker PB, Kaye AM, Kaye AD. Risdiplam for the use of spinal muscular atrophy. Orthopedic Reviews 2021 Jul;13(2):25579.
10. Mueller L, Barrow P, Jacobsen B, Ebeling M, Weinbauer G. Reproductive findings in male animals exposed to selective survival of motor neuron 2 (SMN2) gene splicing-modifying agents. Reproductive Toxicology (Elmsford, N.Y) 2023 Jun;118:108360.
11. Mercuri E, Baranello G, Boespflug-Tanguy O, De Waele L, Goe-mans N, Kirschner J, Masson R, Mazzone ES, Pechmann A, Pera MC, Vuillerot C, Bader-Weder S, Gerber M, Gorni K, Hoffart J, Kletzl H, Martin C, McIver T, Scalco RS, Yeung WY Servais L; SUNFISH Working Group. Risdiplam in types 2 and 3 spinal muscular atrophy: a randomized, placebo-controlled, dose-finding trial followed by 24 months of treatment. European Journal of Neurology 2023 Jul;30(7):1945-56.
12. Mercuri E, Deconinck N, Mazzone ES, Nascimento A, Oskoui M, Saito K, Vuillerot C, Baranello G, Boespflug-Tanguy O, Goemans N, Kirschner J, Kostera-Pruszczyk A, Servais L, Gerber M, Gorni K, Khwaja O, Kletzl H, Scalco RS, Staunton H, Yeung WY Martin C, Fontoura P, Day JW; SUNFISH Study Group. Safety and efficacy of once-daily risdiplam in type 2 and non-ambulant type 3 spinal muscular atrophy (SUNFISH part 2): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. Neurology 2022 Jan;21(1):42-52.
13. Kwon JM, Arya K, Kuntz N, Phan HC, Sieburg C, Swoboda KJ, Veerapandiyan A, Assman B, Bader-Weder S, Dickendesher TL, Hansen J, Lin H, Yan X Rao VK; US Expanded Access Program Working Group. An expanded access program of risdiplam for patients with type 1 or 2 spinal muscular atrophy. Annals of Clinical and Translational Neurology 2022 Jun;9(6):810-8.
14. Hahn A, Günther R, Ludolph A, Schwartz O, Trollmann R, Weydt P, Weiler M, Neuland K, Schwaderer MS, Hagenacker T; Risdiplam Compassionate Use Program Group. Short-term safety results from compassionate use of risdiplam in patients with spinal muscular atrophy in Germany. Orphanet Journal of Rare Diseases 2022 Jul;17(1):276.
15. Leibrock B, Landfeldt E, Hussong J, Huelle T, Mattheus H, Thiele S, Walter MC, Zemlin M, Moehler E, Dillman U, Abner S, Flotats-Bas-tardas M. Areas of improvement in the medical care of SMA: evidence from a nationwide patient registry in Germany. Orphanet Journal of Rare Diseases 2023 Feb;18(1):32.
16. Рушкевич Ю.Н., Гусина А.А., Мальгина Е.В., Лихачев С.А. Семейный случай спинальной мышечной атрофии (СМА): опыт применения модификатора сплайсинга гена SMN2 (рис-диплама). Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа 2021;11(2):245-56.
17. Schön M, Domingues S, Moreno T, Oliveira Santos M. A severely affected adult type 2 spinal muscular atrophy patient treated with risdiplam. Neurological Sciences 2023;44(4):1449-50.
18. McCluskey G, Lamb S, Mason S, NicFhirleinn G, Douglas I, Tiru-pathi S, Morrison KE, McConville J. Risdiplam for the treatment of adults with spinal muscular atrophy: experience of the Northern Ireland neuromuscular service. Muscle & Nerve 2023 Feb;67(2):157-61.
19. Новикова Е.С. Опыт использования пероральной патогенетической терапии препаратом рисдиплам у взрослых пациентов со спинальной мышечной атрофией 5q в Московской области. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2023;17(3):88-93.
20. Kessler T, Sam G, Wick W, Weiler M. Evaluation of risdiplam efficacy in 5q spinal muscular atrophy: a systematic comparison of electro-
physiologic with clinical outcome measures. European Journal of Neurology 2024 Jan;31(1):e16099.
21. Pascual-Morena C, Martínez-Vizcaíno V, Cavero-Redondo I, Martínez-García I, Moreno-Herráiz N, Álvarez-Bueno C, Saz-Lara A. Efficacy of risdiplam in spinal muscular atrophy: a systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy 2023 Aug 13. doi: 10.1002/ phar.2866. Online ahead of print.
22. Chiriboga CA, Bruno C, Duong T, Fischer D, Mercuri E, Kirschner J, Kostera-Pruszczyk A, Jaber B, Gorni K, Kletzl H, Carruthers I, Martin C, Warren F, Scalco RS, Wagner KR, Muntoni F; JEWELFISH Study Group. Risdiplam in patients previously treated with other therapies for spinal muscular atrophy: an interim analysis from the JEWELFISH study. Neurology and Therapy 2023 Apr;12(2):543-57.
The Application of Oral Pathogenetic Therapy with Risdiplam in Adult Patients with Spinal Muscular Atrophy
Yu.A. Shpilyukova, S.A. Klyushnikov, and S.N. Illarioshkin
Spinal muscular atrophy (SMA) 5q is an inheritable neuromuscular disease associated with a mutation in SMN1 gene with an onset at any age. By various estimates, about 1/3 of SMA patients are adults and the severity of functional deficiency can vary from inability to sit without assistance in case of early childhood onset to preserved walking with onset in later age. The introduction of pathogenetic therapy for SMA a few years ago and its application in patients of different age groups and different severity of functional impairment allow modifying the course of SMA and improving the independence and patients' quality of life. The authors present a review of currently available literature data on the efficacy and safety profile of oral pathogenetic therapy using risdiplam with systemic action in adult patients suffering from SMA. The analysis of published results of clinical trials and data from real clinical practice allow establishing that the application of risdiplam in adult SMA patients is a sustainable and effective method of pathogenetic treatment with a positive safety profile.
Key words: spinal muscular atrophy, survival motor neuron protein, SMN2 gene, adult patients, risdiplam, oral administration, clinical trials.
