CC BY
119
Вопросы терапии
Применение нового отечественного
гепатопротектора с противовирусной
активностью — Фосфоглива в России
в. ф. учайкин1, а. и. арчаков2, о. б. ковалев1, п. а. лопанчук1
ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА1, НИИ БИОМЕДИУИНСКОЙ ХИМИИ ИМ. В. Н. ОРЕХОВИЧА РАМН2, МОСКВА
В данное открыто проектируемое исследование в 7 федеральных округах Российской Федерации были включены 5954 больных (2768 мужчин и 3186 женщин) с хроническими гепатитами В и С (27,3%), заболеваниями желчевыводящих путей (18,4%), гепатозами (16,1%), сахарным диабетом (6,4%), токсическим гепатитом (5,5%), кожными заболеваниями (3,6%), циррозом печени (3,5%), и др. Целью исследования являлась оценка влияния Фосфоглива на клинико-лабораторные показатели у больных с различными заболеваниями, сопровождающимися поражением печени. Пациенты в возрасте 7—1 8 лет получали терапию Фосфогливом в подавляющем большинстве в капсулах (95,5%). Длительность терапии составляла у большинства больных до 6 месяцев. Результаты исследования показали, что лечение Фосфогливом способствует исчезновению симптомов интоксикации и улучшает функциональное состояние печени. Ключевые слова: хронические заболевания печени, вирусные гепатиты В и С, фосфоглив
УДК 616.022:578.891-08
Usage of a New Russian Hepatoprotector with Antiviral Activity — Phosphogliv
V. f. UCHAJKIN1, a. i. ARCHAKOV2, о. b. KOVALEV1, p. a. LOPANCHUK1
Russian State Medical University of Federal Agency for Public Health and Human Services,
State Educational Institute of Higher Education1
Institute of Biomedical Chemistry after V. N. Orehovich, RAMN,2 Moscow
5954 patients (2768 male and 31 86 female) with chronic hepatitis Б and С (27,3%), diseases of bile passages (1 8,4%), hepatosis (16,1 %), diabetes mellitus (6,4%), toxic hepatitis (5,5%, skin diseases (3,6%), cirrhosis (3,5%) etc in 7 federal areas of Russian Federation were included in this open prospective trial. The aim of work was to evaluate the influence of Phosphogliv to the clinical and laboratory factors in patients with different diseases with damage of liver. Patients in the age of 7—18 years received treatment with Phosphogliv, mostly in the form of capsules (95,5%). The term of therapy was to 6 months in most cases. Results of trial have proved that treatment with Phosphogliv reduces signs of intoxication and optimizes functional condition of liver. Key words: chronic liver diseases, viral hepatitis В and C, Phosphogliv
Для практического здравоохранения остается по-прежнему актуальной задача поиска новых более эффективных лекарственных средств, способных хотя бы в какой-то мере ускорить темп функционального восстановления печени или защитить гепатоциты от повреждающего воздействия гепатотропных вирусов и других патогенов.
Ведь лекарственные средства как причина неблагоприятного исхода вышли на четвертое место после сердечно-сосудистых, онкогематологических, пульмонологических заболеваний и травм [1], что отмечается во многих развитых странах [2].
Особенно часто токсическое действие лекарственных средств возникает при лечении заболеваний по программе протоколов: болезни крови, солидные опухоли, хронические вирусные гепатиты [3] и другие, когда ставится задача полного разрушения и элиминации пораженных или инфицированных клеток и тканей.
Хронические гепатиты В и С являются одной из актуальных проблем современной медицины. В большинстве своем хроническая НС-вирусная инфекция протекает малосимптомно в течение многих лет. Однако уже в детском возрасте ХГС может сопровождаться формирова-
Ковалев Олег Борисович — д. м. н., проф. каф. инфекционных болезней у детей педиатрического ф-та ГОУ ВПО РГМУ;
1 19049, г. Москва, 4-й Добрынинский пер., 1, МДГКБ, т. (495)
236-25-51
нием выраженного фиброза и цирроза печени. Принято считать, что развитие цирроза печени и гепатоцеллю-лярной карциномы у взрослых людей с ХГС обусловлено их инфицированием вирусом гепатита С в детском возрасте.
Согласно имеющимся данным в мире около двух миллиардов человек имеют маркеры гепатита В; два миллиона человек ежегодно умирают от заболеваний, связанных с этим возбудителем. При этом частота формирования хронического гепатита варьирует от 3 до 20%.
Несмотря на проводимые профилактические мероприятия (применение одноразового инструментария, исключение серопозитивных доноров, проведение вакцинации), гепатит В продолжает регистрироваться среди пациентов детских соматических стационаров, получающих по поводу основного заболевания многократные трансфузии препаратов крови, оперативное лечение и другие парентеральные манипуляции [4, 5].
Общая инфицированность вирусами гепатитов В и С детей, страдающих онкогематологическими заболеваниями достигает 75%: 25—30% — вирусом гепатита В, 35— 45% — вирусом гепатита С, нередки их сочетания [5].
Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В (НВУ), является ведущей причиной цирроза печени и ге-патоцеллюлярной карциномы во всем мире.
Лечение же хронических вирусных гепатитов остается наиболее трудной проблемой гепатологии [6]. Использование препаратов рекомбинантного интерферона-аль-
фа приводит к положительному эффекту не более, чем у 30% больных с хроническим гепатитом Сиу 50% больных с хроническим гепатитом В.
Фосфоглив, относящийся к группе эссенциалных фос-фолипидов, представляет собой комбинированный препарат. В одном флаконе Фосфоглива содержится 0,5 г фосфатидилхолина и 0,2 г тринатриевой соли глицирри-зиновой кислоты.
Фосфатидилхолин (лецитин) состоит из остатка фосфорной кислоты, глицерина и жирных кислот, имеющих важное биологическое значение для организма человека, являясь важнейшим структурным элементом клеточных мембран, а также промотором митотических процессов; как составная часть он может встраиваться в клеточную мембрану и предотвращать нарушение белковосинтети-ческой функции клетки.
Тринатриевая соль глицирризиновой кислоты (ГК) представляет собой активный гликозид (один остаток гли-цирретовой кислоты и два остатка глюкуроновой кислоты), полученный из корня солодки голой, произрастающей на территории Средней Азии.
Гистологические и биохимические исследования показали, что введение ГК восстанавливает функциональную активность клеток печени, нормализует ферментный спектр крови у больных острыми и хроническими гепатитами. ГК дополняет гепатопротекторное действие фосфо-липидов, обладая высокой биологической и детергентной активностью. Кроме того, ГК является синергистом корти-костероидов, а также обладает антиаллергическим действием (ГК — антагонист ацетилхолина, гистамина и др. медиаторов воспаления). Выявлено противовирусное действие ГК (она ингибирует раннюю стадию репликации вируса гепатита А, ВИЧ-1, нормализует функцию печени у детей, инфицированных цитомегаловирусом).
Созданная в НИИ Биомедицинской химии РАМН им. В. Н. Ореховича под руководством академика РАМН Арчакова А. И. оригинальная технология получения инъекционной формы получения Фосфоглива не имеет аналогов в мире и в настоящее время этот препарат, выпускаемый ОАО «Фармстандарт», все шире и шире начинает использоваться в России для лечения заболеваний печени.
Эта технология позволяет создать уникальную фосфо-липидную наносистему эмульгированных мицелл и липо-сом, представляющую устойчивые частицы со средним размером 10—50 нм (для Фосфоглива), не содержащую токсичных поверхностно-активных соединений (детергентов). Наночастицы были получены путем продавливания (экструзии) водной эмульсии фосфолипидов через узкие отверстия в мембране под высоким давлением (800— 1000 атм.). Можно предположить, что как и любые другие наночастицы, они могут обладать совершенно иными физико-химическими свойствами по сравнению с микро-и макросистемами того же состава [7] и проникать через цитоплазматическую мембрану клетки.
Более того, создание стабильной и высокодисперсной системы из соевого фосфолипида позволило получить
универсальную систему для транспорта многих лекарственных соединений.
В связи с вышеизложенным очень важным представляется решение проблемы преодоления Фосфогливом на пути к тройному органу (печени) желудочно-кишечного барьера и в дальнейшем проникновения через мембрану гепатоцита при терапии больных ХГС и ХГВ.
Поэтому нельзя исключать, что применение инъекционной наноформы Фосфоглива у пациентов с хроническим гепатитом С и В per os с использованием транспортной высокодисперсной системы фосфолипида на основе нанотехнологических разработок позволит внести противовирусный компонент препарата в гепа-тоцит, инфицированный вирусом. Ведь наибольшие трудности в противовирусной терапии инфекционных заболеваний вообще и вирусных гепатитов в частности в последнее время связаны с «доставкой» противовирусного препарата внутрь клетки.
Целью исследования явилась оценка влияния Фосфоглива на клинико-лабораторные показатели у больных с различными заболеваниями, сопровождающимися поражением печени. При этом ставились следующие задачи: оценить влияние Фосфоглива на репликацию HCV/HBV при хронических гепатитах С и В; оценить динамику клинической симптоматики и биохимических сдвигов у больных с хроническими гепатитами и другими заболеваниями, сопровождающимися поражением печени.
Материалы и методы исследования
В данное открыто проектируемое исследование в 7 федеральных округах Российской Федерации были включены 5954 больных (2768 мужчин и 31 86 женщин) с хроническими гепатитами В и С (27,3%), заболеваниями желчевыводящих путей (18,4%), гепатозами (16,1 %), сахарным диабетом (6,4%), токсическим гепатитом (5,5%), кожными заболеваниями (3,6%), циррозом печени (3,5%), и др.
Хронический гепатит С или В устанавливался на основании данных анамнеза, клинической картины, УЗИ, а также результатов тестов на определение в сыворотке крови анти-HCV, HBsAg и определения ДНК HBV/PHK HCV (ПЦР).
Фосфоглив назначался (в капсулированной и /или лиофилизированной форме) следующими специалистами: терапевтами — у 33% пациентов, гастроэнтерологами—у 30%, инфекционистами — у 23%, в остальных случаях — другими специалистами.
Пациенты получали терапию в подавляющем большинстве в капсулах (95,5%), а также комбинированно — внутривенно и в капсулах (4,2%), или только внутривенно лиофилизированную форму, разведенную в 10 мл воды для инъекций 2 раза в неделю.
Длительность терапии составляла у большинства больных до 6 месяцев, причем 1—2 недели лечилось 9%, 2—4 недели — 56%, до 3-х мес. — 33%,, до 6 мес. — 2% и более 6 мес. — 0,1 % больных. Наиболее длительные курсы терапии (1,5—2 мес.) отмечены у больных с хронически-
Таблица 1. Влияние терапии Фосфогливом на биохимические показатели сыворотки крови у больных с патологией печени и сердца [м±т]
Нозология Показатели ХГВ (жен) ХГС (жен) Цирроз (муж.) Гепатозы (муж.) Токсич. гепатит (муж.) Заб-я сердца (муж.)
АлАТ (ед/л) До лечения 68,0 + 6,8 109,4 + 6,5 70,8 + 8,8 52,3+2,8 92,4 + 8,3 96,0 + 60,9
После лечения 41,8 + 2,9 61,2 + 3,3 42,6 + 3,3 36,5+1,2 48,4+15,4 48,0
АсАТ (ед/л) До лечения 61,7 + 4,4 82,3 + 3,8 67,6 + 3,4 48,3 + 1,9 87,9 + 5,9 104,5 + 3,5
После лечения 42,5 + 2,1 49,1 +3,1 44,1 +3,0 34,5 + 1,4 40,0 + 3,2 71
Общий билирубин (мкмоль/л) До лечения норма норма 34,4 + 4,4 норма 37,2+5,5 норма
После лечения норма норма 23,9+1,7 норма 20,2 + 2,4 норма
Прямой билирубин (мкмоль/л) До лечения норма норма 12,5 + 2,4 норма 15,9 + 2,7 норма
После лечения норма норма 6,6 + 0,8 норма 5,8 + 1,0 норма
ГГТП (ед/л) До лечения 91,0 + 28,4 88,6+16,5 66,8 + 21,9 64,4 + 10,9 114,0 + 56,8 Н.д.
После лечения 42,7 + 5,0 52,4+10,1 55,8 + 21,9 41,9 + 5,1 72,1 +32,1 Н.д.
ми вирусными гепатитами, циррозом, сахарным диабетом, токсическим гепатитом, гепатозом, онкологическими заболеваниями и поражением кожи, что объясняется необходимостью длительного воздействия Фосфоглива при данной патологии. Средняя длительность терапии составила 1,44 мес.
Контрольные исследования проводились: до и после терапии.
Возрастной состав больных — от 30 до 70 лет к моменту начала терапии, у больных острыми вирусными гепатитами — 30—40 лет, хроническими — 40—45 лет, циррозом — 50—55 лет.
Критерии исключения:
— Непереносимость активных компонентов препаратов. (Острая непереносимость — крапивница, ангионев-ротический отек, бронхоконстрикция, анафилаксия).
— Прием препаратов интерферона или их индукторов, противовирусных препаратов в течение 3—6 мес. до включения в исследование.
— Декомпенсированные заболевания печени.
— Аутоиммунные заболевания.
— ВИЧ-инфекция.
— Психические заболевания.
— Микст-инфекция (с любым другим вирусным гепатитом).
— Использование иммуносупрессивных препаратов (включая кортикостероиды в дозе от 10 мг по преднизо-лону).
Таблица 2. Влияние терапии Фосфогливом на уровень вирусной нагрузки сыворотки крови больных ХГС и ХГВ (п)
Показатели До лечения (л) После лечения (л)
РНК HCV/ДИК HBV (качеств, исслед.) 312 158
— Отказ или невозможность подписать информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями успешной терапии считались:
■ Улучшение клинической картины.
■ Нормализация уровня АПТ и ACT до нормы через 1, 3, 6 мес. терапии.
■ Отсутствие в сыворотке крови маркеров репликации вируса гепатита С и В (РНК HCV/HBV ДНК) через 3 и 6 мес. лечения.
■ Отсутствие прогрессирования заболевания
Во время каждого визита исследователь оценивал клиническое состояние больного, включая массу тела в динамике, уровень артериального давления, а так же любые нежелательные состояния пациента вне независимости от связи с назначаемым препаратом.
Для документирования безопасности терапии во время всех визитов оценивались рутинные гематологические и биохимические параметры.
Результаты и их обсуждение
В процессе клинико-лабораторного обследования у больных отмечались различной степени выраженности симптомы интоксикации и астено-вегетативные проявления; у большинства был выражен гепатолиеналь-ный синдром.
Цитолитический синдром проявлялся в виде 1,5—10-кратного повышения активности аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ), определяемых ежемесячно.
Состояние больных в процессе терапии Фосфогливом улучшалось. Обнаруживалась тенденция к сокращению размеров печени до 1—1,5 см ниже реберного края по сравнению с исходными значениями перед началом терапии.
Клиническая эффективность представлена на рис. 1: отличная эффективность отмечена у 28,3%, хорошая — у
Фосфогдив
Качественно новый оригинальный препарат для защиты печени с двойным действием, созданный Российскими учеными с использованием нанотехнологий
о о см т о
см ю
С\|
> 0.
< со
©
о ^
С ш
о
е
о о е
о оО
* фосфор
фосфор
Защита печени в новом свете!
Единственный гепатопротектор с противовирусной активностью
Победитель конкурса «Платиновая унция», 2001 ауреат прем и 1равительства
Оказывает двойное действие -этиотропное и патогенетическое
Высокие показатели эффективности и безопасности благодаря не имеющей аналогов технологии производства: более высокая биодоступность благодаря наноразмеру фосфолипидных частиц • отсутствуют токсичные желчные кислоты в качестве детергента в отличие от других препаратов на основе эссенциальных фосфолипидов •Две формы выпуска: капсулы и флаконы с лиофилизатом для приготовления внутривенного раствора
Разработан в ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН под руководством академика РАМН А.И. Арчакова
ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия, 305022, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1 а/18.
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.
ОАО «Фармстандарт»,
Россия, 141700, Московская обл.,
г. Долгопрудный, Лихачевский пр-д, д. 5 Б.
Тел.: (495) 970-0030; факс: (495) 970-0032; Д ВДциспвд^ www.pharmstd.ru -/
неэффективна
Рисунок 1. Оценка эффективности применения Фосфоглива при заболеваниях печени
58,5%, удовлетворительная — у 11,8% больных, слабоэффективная — у 0,3%, неэффективна — у 1,1%.
При оценке биохимических показателей нарушения пигментного обмена (повышение уровня общего и конъюгиро-ванного билирубина) до лечения выявлены у 2590 больных (43,5%), после терапии — лишь у 1585 больных (26,6%, /?<0,05). Аналогичная положительная динамика отмечена касательно уровня АлАТ, АсАТ и ГГГП при различной патологии. Повышенные уровни АлАТ и АсАТ нормализовались при ХГВ, циррозе и гепатозе [р> 0,05), снизились при ХГС, токсическом гепатите и заболеваниях сердца (табл. 1).
Вирусную нагрузку оценивали у леченных фосфогли-вом также в динамике. Из 312 больных с положительными маркерами репликации до лечения (РНК НСУ и ДНК НВУ), после терапии осталось лишь 158 (табл. 2).
За время терапии отрицательных изменений со стороны УЗИ печени не отмечено.
Побочные эффекты мы наблюдали у 42 из 5945 больных, что составило всего 0,7%. Наиболее часто, в процессе убывания, встречались: кожная сыпь (у 16 больных), тошнота и метеоризм (у 8), повышение артериального давления (у 5), головокружение (у 4), тяжесть в подреберье (у 3) и т. д.
Выводы
1. Лечение Фосфогливом оказывает положительное влияние на клиническую и биохимическую картину,
а также гепатопротективное действие при разнообразной патологии, связанной с поражением печени. Особенно это заметно у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами В и С: исчезают симптомы интоксикации и улучшается функциональное состояние печени.
2. Отличная эффективность терапии Фосфогливом отмечена у 28,3%, хорошая — у 58,5%, удовлетворительная — у 11,8% больных.
3. Терапия Фосфогливом оказывает благоприятное влияние у больных с нарушенным пигментным обменом, и гиперферментемией, способствуя нормализации показателей билирубина, АлАТ, АсАТ и ГГГП.
3. Фосфоглив обладает хорошей переносимостью, побочные реакции встречаются крайне редко (0,7%).
4. Результаты клинических испытаний позволяют говорить об эффективности применении Фосфоглива для лечения острых и хронических заболеваний, сопровождающихся поражением печени.
Литература:
1. Врачебные ошибки как причина осложнений лекарственной терапии. Качественная клиническая практика / В. К. Лепахин, А. В. Астахова, Е. А. Овчинникова, Л. К. Овчинникова. — М., 2002.-Т. 1.
2. Muehlberger N. ADRs Monitoringt / N. Muehlberger, S. Schnee-weis, J. Hasford// Pharmacoepidemiology and drug safety. — 1997. - V. 6, Suppl. 3. - P. 71 -77.
3. Учайкин В. Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV / В. Ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т. В. Чередниченко. — Москва, 2004. — 431 с.
4. СмирновА. В. Клиническая характеристика и методы лечения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией: Авто-реф. дисс.... д. м. н. — 2004.
5. Рейзис А. Р. Лечение хронического гепатита С у детей и подростков интерфероном а-2а (Роферон А) // Вопр. совр. педиатрии. - 2002. - Т. 1, № 1. — С. 17-21.
6. Учайкин В. Ф. Инфекционные болезни и вакцинопрофилакгика у детей / В. Ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, О. В. Шамшева. — М.: Гэотар Медицина, 2006. — 687 с.
7. Ипатова О. М. Фосфоглив: механизм действия и опыт применения в клинике. — М., 2004. — 31 8 с.
Эффективность лечения рекомбинантным интерфероном а-2 (Вифероном®)
у недоношенных детей
с тяжелыми внутриутробными инфекциями
А. А. Куш1, М. В. Дегтярева2, В. В. Малиновская4, И. Г. Солаатова2, Р. Р. Климова1, А. А. Алиева1, Е. В. Серова4, Е. Г. Гетия3, А. С. Пибизов1, 3. С. Гаажиева1
ГУ РАМН НИИ вирусологии им. А. И. ивановского1, кафедра неонатологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ2, Городская больница № 8 Департамента здравоохранения г. Москвы3, ГУ РАМН НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи4, Москва
Для изучения частоты встречаемости герпесвирусных инфекций (ГВИ) у недоношенных новорожденных детей и оценки влияния препарата рекомбинантного интерферона а-2 человека (Виферон®) на результаты комплексного лечения внутриутробных инфекций (ВУИ) обследовали 3 группы детей: группа 1—108 недоношенных детей с клиническими признаками ВУИ; группа 2 —
