CC BY
0Лекции и обзоры
Применение нейромодуляторов при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта (часть 2)
И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, И.А. Иськова, Т.А. Цапяк
The use of neuromodulators for gastrointestinal disorders (part 2)
I.L. Kliaritskaia, V.V. Krivoi, I.A. Iskova, T.A. Tsapyak
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь
Ключевые слова: функциональные желудочно-кишечные расстройства, нейромодуляторы центрального действия, антидепрессанты, нейролептики, нарушения взаимодействия кишечника и мозга, хроническая абдоминальная боль
Резюме
Применение нейромодуляторов при функциональных расстройствах желудочно-кишечного тракта
И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, И.А. Иськова, Т.А. Цапяк
Нейромодуляторы центрального действия (антидепрессанты, нейролептики и другие группы препаратов, воздействующие на центральную нервную систему) все чаще используются для лечения функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ), рассматриваемых как нарушения взаимодействия кишечника и мозга. Однако имеющиеся рекомендации их использования при этих состояниях фрагментированы, имеют низкий уровень доказательности и требуют дальнейшей структуризации с учетом их фармакологических свойств, влияния на сенсомоторную функцию желудочно-кишечного тракта при функциональной патологии.
Общие рекомендации включают в себя назначение минимальных или средне терапевтических доз трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, имеющих наибольшую доказательную базу эффективности терапии хронической абдоминальной боли. Так же рекомендуется использование комбинированной терапии с добавлением кветиапина, арипипразола, препаратов- а 2 5 лиганд буспирона при неэффективности монотерапии или развитии побочных реакций на повышение дозы препаратов первой линии. Для достижения стойкой ремиссии и профилактики рецидива курс терапии рекомендуется принимать в течение 6-12 месяцев, что требует эффективных коммуникативных навыков для соблюдения режима лечения паци-
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. [email protected]
Кривой Валерий Валентинович, ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь, кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: [email protected]
Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральныйуниверситет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь. [email protected], 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7
Цапяк Татьяна Анатольевна, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь, кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: [email protected]
ентом, а также для оптимизации отношений между пациентом и лечащим врачом. Ключевые слова: функциональные желудочно-кишечные расстройства, нейромодуляторы центрального действия, антидепрессанты, нейролептики, нарушения взаимодействия кишечника и мозга, хроническая абдоминальная боль
Abstract
The use of neuromodulators for gastrointestinal disorders (part 2)
I.L. Kliaritskaia, V.V. Krivoi, I.A. lskova, T.A. Tsapyak
Centrally acting neuromodulators (antidepressants, antipsychotics and other groups of drugs that act on the central nervous system) are increasingly used to treat functional gastrointestinal disorders (FDG), considered as disorders of the interaction between the intestine and the brain. However, the existing recommendations for their use in these conditions are fragmented, have a low level of evidence and require further structuring taking into account their pharmacological properties and the effect on the sensorimotor function of the gastrointestinal tract during functional pathology.
General recommendations include the prescription of minimal or moderate therapeutic doses of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors, which have the greatest evidence base for the effectiveness of treatment of chronic abdominal pain. It is also recommended to use combination therapy with the addition of quetiapine, aripiprazole, drugs - a 2 5 ligand buspirone in case of ineffectiveness of monotherapy or the development of adverse reactions to increasing the dose of first-line drugs. To achieve durable remission and prevent relapse, a course of therapy is recommended over a period of 6-12 months, which requires effective communication skills to ensure patient compliance with treatment, as well as to optimize the relationship between the patient and the treating physician.
Key words: functional gastrointestinal disorders, centrally acting neuromodulators, antidepressants, antipsychotics, gut-brain interaction disorders, chronic abdominal pain
Выбор вариантов терапии ФЗ ЖКТ с учетом клинических проявлений
Хроническая абдоминальная боль
Абдоминальная боль является ведущим симптомом многих ФЗ ЖКТ Оценка ее локализации, интенсивности и продолжительности, является главной составляющей диагностических критериев функциональных заболеваний (функциональной изжоги, синдрома эпигастральной боли (ЭБС) при ФД, центрально-опосредованного абдоминального болевого синдрома при СРК, билиарной и анорек-тальной боли или синдрома мышцы поднимающей задний проход), а доминирующий характер в структуре жалоб таких пациентов становится обоснованием включения нейромодуляторов центрального действия в терапию [1, 2].
Трициклические антидепрессанты
Использование минимальных - среднетерапев-тических (25-75 мг/день) доз трициклических антидепрессантв (ТЦА) имеет наибольшую доказательную базу эффективности лечения хронической боли у пациентов гастроэнтерологического профиля. Эффективность дезипрамина в дозе до 150 мг/ день оценивалась только в одном исследовании, а анальгетический эффект при назначении менее 25 мг препаратов не описан. Лишь в публикации Vahedi et а1., при приме 10 мг ТЦА больными СРК, авторы отметили значительное улучшение оцениваемых показателей, которые, однако, не отличаясь от
группы плацебо. И хотя этих данных недостаточно для обоснования применения дозировок, ниже рекомендованных инструкцией к препарату, назначение их в начале терапии может помочь преодолеть ранние побочные реакции, позволяя в дальнейшем повысить дозу до терапевтической и купировать симптомы, присутствовавшие до начала лечения, связанные с тревожными расстройствами.
Дозу ТЦА можно корректировать в течение первых 4-6 недель начала терапии в пределах 25-75 мг, повышая в дальнейшем, при отсутствии побочных реакций, до 100-150 мг. Предельную дозу препарата, как правило, обуславливает развитие антихо-линергических и антигистаминных побочных эффектов, хотя необходимо отметить, что третичные амины (например, амитриптилин и имипрамин) вызывают их с большей вероятностью, чем вторичные (дезипрамин, нортриптилин). При этом анти-гистаминные и антихолинергические эффекты третичных аминов, в виде сонливости, сухости во рту, сердцебиения или запоров, могут улучшать состояние пациента, если абдоминальная боль обусловлена нарушениями сна или диареей [5].
Ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина
Учитывая результаты клинических исследований при фибромиалгии, мигрени, периферической нейропатии, от назначения селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН) в терапии хронической абдоминальной боли можно
ожидать эффективность сопоставимую с ТЦА [5]. Поэтому, несмотря на отсутствие для них доказательной базы при ФЗ ЖКТ, учитывая ранее обсуждавшиеся механизмы действия, эмпирическое назначение данных препаратов клинически обосновано. В отличии от ТЦА, СИОЗН не обладают анти-гистаминными или антихолинергическими побочными эффектами, которые обычно препятствуют подбору адекватных доз ТЦА. Пожалуй, наиболее часто встречаемой серьезной жалобой является только тошнота, хотя возможно появление и других побочных реакций, включая тахикардию, потливость, головокружение, нарушения сна и зрения. У некоторых пациентов могут возникать антихоли-нергические побочные реакции, опосредованные модуляцией симпатического тонуса норэпинефри-ном. Риск их развития можно снизить, используя низкие дозы препаратов в первые недели лечения, с последующим их повышением до стандартных терапевтических [3, 5].
Среди представителей СИОЗН, при лечении хронической боли, побочные реакции, в том числе в виде требующего мониторинга повышения диа-столического артериального давления, наиболее вероятны при приеме венлафаксина, особенно в высоких дозах. При этом нужно учитывать, что в нижнем диапазоне доз препарата преобладают се-ротонинергические эффекты, для достижения же норадреналинергическгого действия, позволяющего модулировать боль, необходимо повышение суточной дозы до 225 мг. В связи с этим, при ФЗ ЖКТ, предпочтение отдается дулоксетину, обладающему клинически значимым норадренергическим действием даже при приеме минимальных доз в начале терапии. Возможно применение и милнаципрана, особенно при развитии побочных реакций на фоне приема других СИОЗСН, хотя исследований, подтверждающих его эффективность при ФЗ ЖКТ, не проводилось, а показаниями для назначения препарата являются исключительно депрессивные расстройства.
Дельта-лиганды опиоидных рецепторов (противосудорожные средства с анальгезирующим и анксиолитическим действием)
Препараты дельта-лиганд опиоидных рецепторов эффективны при нейропатической боли или боли, обусловленной фибромиалгией, состояниями, часто ассоциирующимися с ФЗ ЖКТ, особенно с СРК, и хронической абдоминальной болью. Хотя в ранее проведенных исследованиях не продемонстрированы достоверные данные преимуществ такой терапии при ФЗ ЖКТ, прегабалин или габапентин могут снижать висцеральную гиперчувствительность [18]. Теоретически в клинической практике эти препараты также могут быть эффективны при болях в области брюшной стенки, однако в данном состоянии они не оценивались, несмотря на поло-
жительный эффект приема габапентина в послеоперационный период [19]. У пациентов с хронической фибромиалгией анальгетическое действие прега-балина обуславливалось, помимо периферических эффектов, центральными механизмами действия за счет улучшения нейронных путей в головном мозге в следствие снижения уровня глутамата его остров-ковой части. Это говорит о возможности применения препаратов данной группы в дозе 150-600 мг/ день в определенных клинических ситуациях, например, при сочетании тревожных расстройств или фибромиалгии/болей в области брюшной стенки с ФЗ ЖКТ.
Препараты других групп потенциально эффективные при ФЗ ЖКТ
Аминокетоны
Официальные данные об использовании бупро-пиона (селективного ингибитора обратного захвата катехоламинов (норадреналина и допамина)) в терапии абдоминальных болей нет, но, экстраполируя влияние СИОЗН на нисходящие тормозные нервные пути, обуславливающее антигипералге-зический эффект, его назначение в дозировке 150300 мг/сут рассматривается как возможный вариант терапии ФЗ ЖКТ. К тому же на фоне приема бу-пропиона, по сравнению с другими антидепрессантами, реже развивается сексуальная дисфункция. Теоретическим его назначение предпочтительнее при дополнительных жалобах на выраженную усталость и сонливость, вследствие более выраженного клинического эффекта бупропиона в их отношении по сравнению с СИОЗС и в качестве потенцирующего препарата в терапии депрессии, при неэффективности других антидепрессантов [20].
Неконкурентные антагонисты глутаматных NMDA-рецепторов
Мемантин, кетамин и декстрометорфан являются антагонистами рецепторов Ы-метил^-аспартата, эффективно купирующих боль нейропатического происхождения.
В частности, у мемантина описан анальгетиче-ский эффект при фибромиалгии, мигрени, часто ассоциирующихся с ФЗ ЖКТ и периферической нейропатической боли. Препарат показал хорошую переносимость при фибромиалгии в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании при титровании суточной дозы до 20 мг в течение первого месяца лечения. Однако, учитывая ограниченность имеющихся данных, его следует рассматривать как терапию третьей линии у больных ФЗ ЖКТ с жалобами на абдоминальные боли, когда другие варианты терапии не дали результата [21].
Синдром раздраженного кишечника
Болевой синдром при СРК формируется как за счет периферического (висцеральной гиперчувствительности), так и центрального компонента. Обычно, при невыраженной, интермиттирующей боли достаточно назначения препаратов периферического действия, однако более интенсивные, персистирующие жалобы, требуют усиления терапии или переход на препараты центрального действия. В клинических рекомендациях для СРК кратко упоминаются как вариант терапии первой линии, использование нейромодуляторов периферического действия, назначаемые пациентам без сопутствующих психиатрических заболеваний с умеренно выраженными или интенсивными жалобами. Отмечается, что при преобладании диареи (СРК-Д), алосетрон, высокоселективный антагонист 5-HT3 рецепторов, повышает порог висцеральной чувствительности и замедляет скорость транзита по кишечнику, ингибируя внешние пути висцеральной боли. Однако препараты данного класса отпускаются в США строго по рецепту и недоступен в Российской Федерации. А одобренный FDA и Европейским агентством по лекарственных средствам как новый класс лекарственных препаратов элуксадолин, взаимодействующий с периферическими опиоидными рецепторами, у данных пациентов в большей степени влияет на позыв к дефекации, чем на выраженность абдоминальных болей.
У больных СРК с преобладанием запоров (СРК-З) отмечено эффективное снижение интенсивности абдоминальных болей, уменьшение выраженности запоров с хорошим профилем безопасности на фоне приема линаклотида. Это обусловлено просекре-торным эффектом связывания с рецептором гуани-латциклазы C на эпителиальных клетках кишечника, активирующим внутриклеточное образование циклического гуанозинмонофосфата, одновременно стимулирующего секрецию хлоридов и повышающего порог чувствительности толстой кишки при воздействии на первичные афферентные нейроны кишечника.
В терапии СРК-З возможно назначение еще одного стимулятора секреции - любипростона, влияющего на клиническую картину через активацию хлоридных каналов 2-го типа [16, 22].
ТЦА являются нейромодуляторами центрального действия первой линии в терапии СРК, особенно СРК-Д. В частности, третичные амины (амитрипти-лин и имипрамин) могут уменьшать выраженность диареи, нормализовать сон. У части больных СРК-Д комбинированное центральное и периферическое действие ТЦА может быть достаточно эффективным в качестве монотерапии. Назначение вторичных аминов (дезипрамина и нортриптилина) предпочтительнее в клинических ситуациях, требующих минимизации антихолинергического или антиги-стаминного эффекта ТЦА (например, для лечения абдоминальной боли при смешанной форме СРК (с диареей и запором) или при СРК-З).
СИОЗН (дулоксетин, венлафаксин или милнаципран), с учетом их эффективности в терапии других функциональных заболеваний, сопровождающихся хронической болью, потенциально могут уменьшать выраженность болей при СРК, с меньшим, по сравнению с ТЦА, числом побочных эффектов, однако не имеют достаточной доказательной базы при данной нозологии. В этом случае нормализация функции кишечника достигается как через серотонинер-гические эффекты, так и посредством изменения норадренергического тонуса, что может обуславливать непрямой антихолинергический эффект, позволяя использовать СИОЗН при лечении СРК-З. Несмотря на то, что в целом эти эффекты, менее выражены чем у ТЦА, СИОЗН особенно эффективны, когда абдоминальная боль является основной жалобой или ключевой проблемой для пациента.
СИОЗС так же показаны при сочетании СРК с тревожными состояниями, включая соматические расстройства, висцеральную тревогу и дезадаптацию когнитивных способностей, когда абдоминальная боль и диарея не являются доминирующими клиническими проявлениями. Положительный эффект от их назначения возможен и при наличии запора, поскольку циталопрам в целом увеличивает сократимость толстой кишки, снижает её тонус в межпрандиальные периоды и повышает после приема пищи [13]. При этом у больных СРК препарат уменьшает выраженность абдоминальной боли и вздутия живота независимо от наличия тревожных расстройств, депрессии и сенсомоторной функции толстой кишки [13]. Кроме того, при терапии па-роксетином, независимо от наличия депрессии, улучшение общего самочувствия, у пациентов с СРК и уменьшение дискомфорта в животе у пациентов с СРК-З, получавших флуоксетин, подтверждают вовлечение отличные от антидепрессивных и анкси-олитических фармакологических механизмов при данной патологии.
Функциональная изжога и функциональная боль в груди
У пациентов с жалобами на изжогу или боль в груди, после исключения органической патологии, можно рассмотреть возможность назначения ней-ромодуляторов центрального действия. Несмотря на низкий уровень доказательной базы для рекомендации препаратов определенного класса, при функциональной боли в груди отмечается эффективность ТЦА, СИОЗСН и СИОЗС. В этой клинической ситуации ответ, превосходящий по эффективности прием ингибиторов протонной помпы дважды в день, наблюдался при приеме минимальных доз ТЦА (имипрамина или амитриптилина). Также у части пациентов с функциональной болью в груди или в ситуациях, когда ведущим патофизиологическим механизмом является гиперчувствительность пищевода, отмечена эффективность СИОЗС [10]. Как и при другой функциональной патологии, их
назначение становится приоритетным при наличии сопутствующей тревоги, депрессии и фобий. Эффективность и хорошая переносимость СИОЗН отмечена на примере приема на ночь низких доз (75 мг) венлафаксина медленного высвобождения пациентами молодого возраста (20-29 лет) с функциональной болью в груди [5].
Функциональная диспепсия
Назначение нейромодуляторов при лечении больных ФД рекомендуется проводить с учетом её основных клинических вариантов: синдрома болей в эпигастрии — СБЭ, постпрандиального дистресс-синдрома — ППДС с преобладанием в клинической картине тех или иных симптомов при недостаточной эффективности в их купировании стандартной терапии.
Постпрандиальный дистресс-синдром
При ППДС, с преобладанием чувства раннего насыщения, полноты и тошноты допускается назначение производного азапирона, буспирона, имеющего относительно мало побочных эффектов, не вызывающего физической зависимости, с агонизмом к 5-НТ1А рецепторам, обуславливающим нормализацию рецептивного расслабления дна желудка. В клиническом исследовании его прием в течение 4 недель у пациентов с ФД значительно уменьшал выраженность диспептических симптомов (чувства раннего насыщения, полноты, вздутия живота и тошноты), тесно ассоциировался с увеличением постпрандиального объема желудка, указывая на ведущую роль нормализации его аккомодации в достижении положительного клинического эффекта [14]. Аналогичная динамика симптомов наблюдалась и после тестов с пробным завтраком [12]. Для достижения клинического эффекта при ФД суточная доза буспирона должна быть такой же, как и при лечении тревожных расстройств - 30 мг, разделенных на 2-3 приема, с возможностью повышения её до 60 мг/сут.
Ещё одним эффективным вариантом терапии ППДС в сочетании с хронической тошнотой, рвотой или потерей веса, сопутствующей абдоминальной болью является миртазапин. У больных ФД с потерей веса, без сопутствующих тревожных расстройств или депрессии, его прием в течение 8 недель в дозе 15 мг вечером превосходил плацебо в купировании жалоб в целом и чувства раннего насыщения в частности, приводя к повышению переносимого объема стандартизированного пробного завтрака и восстановлению веса. Антигистаминное действие препарата, в дозе 15-45 мг в сутки, с приемом вечером для снижения выраженности седативного эффекта в течение дня, уменьшая латентный период сна, оказывает положительный эффект при лечении депрессии. При сильно выраженном седативном эффекте
миртазапина или неполном купировании жалоб, экстраполируя клинический опыт анестезиологов и онкологов, в качестве альтернативного варианта лечения можно рассмотреть назначение 2,5-10 мг в сутки оланзапина, в дозе имеющей минимальный риск возникновения неврологических (акатизии и дистонических реакций) побочных реакций [5, 23].
Эпигастральный болевой синдром
При диспепсических симптомах характеризующих СБЭ, большинство клинических рекомендаций рассматривают ТЦА как терапию первой линии либо терапию, используемую при отсутствии ответа на ингибитор протонной помпы (амитриптилин в рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии). Амитриптилин у данных пациентов эффективно уменьшает общую выраженность жалоб, тошноту и интенсивность болей в верхних отделах живота, в том числе в эпигастрии [24, 25].
При его назначении у пациентов с СБЭ (по критериям Римского консенсуса II) в более чем 3 раза вероятен положительный ответ на терапию по сравнению с плацебо или эсциталопрамом, которые не показали значимого влияния на выраженность боли ни в одной из подгрупп ФД. В тоже время необходимо учитывать отсутствие эффекта азатиопри-на при преобладании диспепсических жалоб при ППДС.
Как и в случае с другими ФЗ ЖКТ, СИОЗН также можно использовать у пациентов с СБЭ при непереносимости ТЦА, хотя доказательная база для такого подхода отсутствует, а тошнота, в виде побочного эффекта, при жалобах характерных для ППДС, может ограничить эффективность терапии у таких пациентов [5].
Синдром циклической рвоты
Синдром циклической рвоты (СЦР) характеризуется внезапными стереотипными эпизодами сильной тошноты и рвоты, продолжающимися до нескольких дней. Тяжесть заболевания варьируется от нескольких самопроизвольных эпизодов в год до изнурительных, частых обострений, требующих частых госпитализаций.
Существует 2 компонента терапии СЦР. Первый, направленный на купирование острых эпизодов, уменьшения тяжести симптомов и продолжительности приступов с назначением противорвотных средств (ондансетрон или прометазин), внутривенной гидратации, в крайних случаях, для купирования абдоминальной боли, использования опиоидов. Бензодиазепины применяются для лечения острых тревожных расстройств и дистрессовых реакций, а также, за счет их независимого действия, для уменьшения выраженности тошноты. На втором этапе, для профилактики последующих эпизодов СЦР, исключается прием каннабиноидов и каждые 4 месяца или реже назначаются курсами нейромо-
дуляторы центрального действия (ТЦА, СИОЗСН, те-трациклические антидепрессанты, атипичные нейролептики и противосудорожные средства). ТЦА являются препаратами первой линии. Несмотря на минимальную доказательную базу, амитриптилин рекомендуется в дозах, аналогичных при терапии абдоминальной боли. СИОЗСН допускают использовать в качестве терапии второй линии, но без какой-либо официальной доказательной базы.
Другие препараты, используемые для профилактики СЦР, включают миртазапин, тетрацикли-ческие антидепрессанты из-за их потенциального комплексного воздействия на тошноту и боль, а также дополнительные средства, одновременно уменьшающие тревожность, включая атипичные антипсихотики, в частности оланзапин из-за его противорвотного действия, и СИОЗС в дополнение к ТЦА или СИОЗН. Кроме того, отмечен эффект про-тивосудорожных препаратов (зонисамид и левети-рацетам), назначавшихся в качестве монотерапии, с достижением в течение 1 года у 75% пациентов частичного клинического ответа, а у 20% ремиссии. Острые эпизоды СЦР часто провоцируются физиологическим или эмоциональным стрессом, поэтому необходимо установить сопутствующие психические проблемы для их последующей коррекции [26, 27].
Использование аугментационной терапии
Если монотерапия неэффективна и/или вызывает побочные реакции, либо плохо переносится, можно рассмотреть возможность использования дополнительных препаратов. Эта концепция была продемонстрирована в психиатрии, когда второй антидепрессант улучшил депрессию после того, как монотерапия оказалась безуспешной, также сообщалось о медицинских расстройствах, таких как хроническая головная боль и предменструальное дисфорическое расстройство, и был рекомендован эмпирически при функциональной абдоминальной боли [4, 28, 29].
Усиления можно добиться, добавив к антидепрессанту, используемому при боли, второй агент центрального действия или тот, который действует периферически, или поведенческую терапию. Считается, что польза связана с привлечением дополнительных нервных рецепторов или путей (например, дофаминергических рецепторов с атипичным антипсихотиком, добавленным к СИОЗН или ТЦА), а дозировки могут быть ниже, что сводит к минимуму побочные реакции.
Комбинированная терапия препаратами центрального или периферического действия
При неэффективности монотерапии возможно использование аугментационной терапии, харак-
теризующейся назначением комбинации препаратов центрального и периферического действия или двух препаратов центрального действия (например, атипичного антипсихотика и антидепрессанта). Несмотря на то, что такой подход, часто применяемый при лечении психических расстройств, не имеет доказательной базы в терапии хронической боли и ФЗ ЖКТ [16], среди экспертов все чаще допускается возможность его внедрения в клинические рекомендации по ФЗ ЖКТ [2, 4, 6], поскольку при достижении частичного эффекта на фоне приема одного препарата (ТЦА, СИОЗС и СИОЗСН), добавление лекарственного средства другой группы может вести к суммированию их эффектов, сохранению эффективности терапии на более низких дозах, позволяя минимизировать риск развития побочных реакций. Такие синергические эффекты лучше всего достигаются комбинированием препаратов, имеющих дополняющие механизмы действия. Например, назначение СИОЗС при частичном облегчении боли на фоне приема ТЦА, но недостаточном контроле сопутствующих тревожных расстройств на среднетерапевтических дозах ТЦА или возникновения серотонин-обусловленных побочных реакций [16]. Возможно сочетание с ТЦА атипичного антипсихотика, поскольку эти препараты, в отличие от предыдущих классов антипсихотиков, имеют меньший риск развития экстрапирамидных побочных реакций. В терапии хронической боли показан клинический эффект применения кветиапи-на, при его сочетании с ТЦА или СИОЗСН [16], его основной метаболит также действует как ингибитор переносчика НА, что теоретически усиливает обезболивающий эффект. Хотя большинство данных в отношении боли получено при лечении фиброми-алгии, однако комплексное воздействие на уровне рецепторов может проявлять дополнительные клинические эффекты, такие как снижение тревоги и нормализации режима сна [30, 31].
Опыт из психиатрической практики говорит о плохой переносимости доз более 200-400 мг/сут, вызывающих у значительной части пациентов чрезмерный седативный эффект, головокружение и метаболические нарушения (увеличение веса, гиперлипидемия и сахарный диабет), поэтому наиболее эффективный и безопасный диапазон доз при ФЗ ЖКТ находится в пределах 25-200 мг [5].
При комбинировании лекарственных препаратов важно учитывать профиль безопасности каждого из них и помнить о таких потенциальных опасных побочных эффектах, как серотониновый синдром, характеризующийся лихорадкой, гиперрефлексией, спонтанным клонусом, ригидностью мышц, с высоким риском летального исхода при отсутствии соответствующей терапии.
Табл. 2
Эффективность нейромодуляторов в терапии хронической боли при ФЗ ЖКТ
Состояние Рекомендация
Хроническая абдоминальная боль. 1. Использование низких - средне терапевтических доз ТЦА имеет наибольшую доказательную базу эффективности в терапии хронической абдоминальной боли. 2. При купировании хронической абдоминальной боли, экстраполируя результаты исследований таких заболеваний, как фибромиалгия, мигрень, периферическая нейропатия, при ФЗ ЖКТ можно ожидать сопоставимую с ТЦА эффективность СИОЗН. Однако данное утверждение требует дальнейшего подтверждения. 3. У пациентов с тревожными расстройствами или множественными выраженными, персистирующими соматическими жалобами (соматизацией), недостаточной эффективностью ТЦА или СИОЗСН, рекомендуется назначение дополнительных лекарственных средств. 4. С учетом эффективности дельта-лиганд опиоидных рецепторов при нейропатической боли, боли, связанной с фибромиалгией, состояниях, часто ассоциированных с ФЗ ЖКТ, особенно с СРК, ожидаем аналогичный эффект от их назначения при хронической абдоминальной боли, хотя убедительных данных подтверждающих это в клинических исследованиях пока не выявлено.
СРК 1. При интермиттирующих, легких - умеренно выраженных болях, достаточно назначения препаратов периферического действия. Дополнительное назначение препаратов центрального действия или использование их в качестве монотерапии возможно при выраженной или персистирующей боли. 2. ТЦА, являясь нейромодуляторами центрального действия, выступают в качестве терапии первой линии СРК, особенно СРК-Д. В частности, третичные амины (амитриптилин и имипрамин) способны уменьшать выраженность диареи, а также нормализовать сон. Вторичные амины (дезипрамин и нортриптилин) предпочтительнее при необходимости минимизирования антихолинергических или антигистаминных эффектов (например, при терапии СРК-Д или СРК-З). 3. Учитывая эффективность СИОЗН в купировании болевого синдрома различной локализации, препараты данной группы (дулоксетин, венлафаксин или милнаципран) потенциально могут уменьшать выраженность болей при СРК, вызывая меньшее число побочных реакций в сравнении с ТЦА, но их применение при данной патологии пока недостаточно изучено. 4. Применение СИОЗС можно рассматривать при СРК, если присутствуют тревожные состояния, а абдоминальная боль и диарея не являются доминирующими клиническими проявлениями.
Функциональная изжога и функциональная боль в груди 1. У пациентов с беспокоящей изжогой или болью за грудиной, при исключении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, можно рассмотреть возможность терапии препаратами центрального действия. 2. Имеющиеся данные не позволяют пока рекомендовать определенный класс данных препаратов, хотя СИОЗС наряду с ТЦА и СИОЗСН демонстрируют некоторую эффективность при болях в пищеводе.
ФД 1. Наиболее хорошо изучена эффективность нейромодуляторов при ППДС и СБЭ (согласно Римским критериям IV). 2. Буспирон, анксиолитик азапирон, можно использовать при ППДС с преобладанием чувства раннего насыщения, ощущения полноты и тошноты. 3. Миртазапин является эффективным вариантом терапии ППДС при хронической тошноте, рвоте или снижении массы тела, может эффективно снижать выраженность сопутствующей абдоминальной боли. 4. При диспепсических симптомах, характерных для СБЭ, предпочтительно назначение ТЦА либо сразу, либо после отсутствии ответа на прием ингибиторов протонной помпы. 5. Как и в случае с другими ФЗ ЖКТ, СИОЗН можно рекомендовать пациентам с СБЭ при непереносимости ТЦА, хотя доказательная база для такой рекомендации отсутствует.
СЦР 1. При лечении острых эпизодов необходимо уменьшить выраженность симптомов и продолжительность приступов с помощью противорвотных средств, таких как ондансетрон или прометазин, свести к минимуму использование опиоидов при абдоминальной боли с внутривенной гидратацией. Бензодиазепины можно использовать для лечения острых тревожных расстройств и стресса, а также уменьшения или купирования тошноты.
2. Для профилактики последующих обострений необходимо исключить каннабиноиды и назначить профилактическое лечение с использованием нейромодуляторов центрального действия (ТЦА, СИОЗСН, тетрациклических препаратов, атипичных нейролептиков и, возможно, противосудорожных препаратов) для снижения тяжести и частоты острых приступов.
Психологическая/поведенческая терапия
Психологическая или поведенческая терапия увеличивает эффективность воздействия фармакологических препаратов на более глубокие структуры мозга, за счет влияния на лобные «исполнительные» области головного мозга.
Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) помогает корректировать упаднические мысли, переосмыслить чувство угрозы и усиливает ощущение контроля пациентом. Эти изменения в мозге связаны со снижением интенсивности болевых ощущений и улучшением психологического состояния, что подтверждается результатами рандомизированных контролируемых клинических исследований демонстрирующих эффективность поведенческих вмешательств в качестве дополнительного подхода к фармакологической терапии ФЗ ЖКТ [32, 33, 34].
При использовании КПТ и гипнотерапии наиболее значительные улучшения наблюдались в отношении интенсивности абдоминальных болей, выраженности симптомов СРК, качества жизни, тревоги, депрессии и качества жизни пациентов. КПТ преимущественно сопровождается краткосрочным улучшением, в то время как гипнотерапия показала более устойчивый и продолжительный ответ, хотя и не сохранявшийся при последующем длительном амбулаторном наблюдении [35, 36].
Профилактика рецидивов
Профилактика рецидивов связана с концепцией, согласно которой продолжение терапии ней-ромодулятором после достижения клинического эффекта снизит вероятность рецидива, поскольку такой подход позволяет задействовать процессы нейрогенеза, что приводит к «перенастройке» нейронных связей головного мозга и со временем, нормализации функции кишечника. Так, при депрессии рекомендуется продолжать прием антидепрессантов в течение, как минимум, 4-9 месяцев после первоначального положительного ответа. С аналогичной целью при лечении ФЗ ЖКТ, после достижения ответа, рекомендуется продолжить лечение в течение 6-12 месяцев, по возможности комбинируя его с КПТ. При наличии таких отягощающих факторов, как продолжающийся психосоциальный стресс, отягощенный семейный анамнез, текущие сопутствующие психиатрические заболевания или неоднократные курсы терапии по их поводу в анамнезе, требуется длительный эмпирический курс терапии [37, 38].
Достижение частичного ответа с неполным купированием жалоб
При сохранении симптомов через 4-6 недель терапии можно увеличить дозу препарата, дополнительно назначить в минимальной дозировке второй препарат или сменить препарат. Увеличение дозы
целесообразно при отсутствии побочных реакций и не достигнутой оптимальной дозировке препарата. Например, если пациент принимал 30 мг дулоксети-на или 50 мг дезипрамина, допустимо увеличение дозы в два раза. Однако, если максимальная доза достигнута или появляются легкие побочные реакции, дозу препарата можно сохранить или уменьшить и добавить второй препарат. Примером может быть комбинирование препарата периферического действия, например габапентина/прегабалина, атипичного антипсихотика, например кветиапина, перед сном, особенно если имеется сопутствующее беспокойство и нарушение сна, или назначение КПТ или гипноза.
Развитие побочных реакций
Побочные реакции обычно возникают в течение первых нескольких дней терапии, поэтому важно уточнить возникновение таких симптомов ранее, даже вне приема препаратов, их выраженность, динамику, влияние на качество жизни. Данная информация позволяет определиться, следует ли корректировать дозу препарата или заменить его на другой. Рекомендуется избегать смены лекарственных препаратов только в ответ на сообщение пациента о побочных эффектах. Его необходимо информировать о том, что побочные реакции обычно возникают до появления клинического эффекта, и обычно со временем они уменьшаются. Таким образом, необходимо немного продолжить прием препарата, чтобы увидеть, уменьшатся ли побочные реакции и сменятся ли они клиническим улучшением. Кроме того, пациент может сообщать о симптомах, даже не связанных с приемом лекарственных препаратов. В клиническом исследовании дезипрамина у пациентов оценивалась выраженность симптомов перед началом лечения и спустя 2 недели приёма препарата, оценивались уровни тревожности и психологического стресса, подсчитывалось количество принятых таблеток, контролировался уровень де-зипрамина в крови через 2 недели. В результате всего лишь у нескольких пациентов наблюдались легкие и ожидаемые антихолинергические побочные реакции, такие как сухость во рту. На второй неделе большинство побочных эффектов, о которых сообщали пациенты, были теми же симптомами, которые присутствовали до приема дезипра-мина, однако теперь пациенты приписывали их действию лекарственного препарата. Более того, тяжесть зарегистрированных побочных реакций не коррелировала ни с количеством таблеток дези-прамина, ни с его уровнем в крови, но значительно коррелировала с показателями уровня тревоги, что позволило сделать вывод о связи таких побочных реакций с психологическим стрессом, а не действием дезипрамина. Поэтому необходимо с осторожностью принимать решение о прекращении лечения после появления побочных реакций у пациентов. Оптимальнее, после анализа жалоб, успокоить па-
циента, рекомендуя продолжить прием препарата или немного снизить его дозировку с повторной оценкой жалоб через несколько недель.
Выводы
Учитывая имеющиеся литературные данные, заключения междисциплинарных групп врачей и исследователей, требуется дальнейшая разработка рекомендаций по использованию нейромо-дуляторов центрального действия при ФЗ ЖКТ и нарушений взаимодействия кишечника и мозга. Клиническое применение этих препаратов в большей степени обусловлено эмпирическими данными, а не хорошо спланированными исследованиями конкретных заболеваний. Тем не менее, имеющиеся данные говорят о необходимости применения таких методов лечения либо в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими периферическими ней-ромодуляторами. Низкие и умеренные дозы ТЦА имеют наибольшую доказательную базу эффективности при терапии хронической абдоминальной боли. В этой ситуации, учитывая данные о терапии хронической боли другой локализации, ожидаема эффективность и СИОЗН. Назначение СИОЗС можно рассматривать при наличии тревоги, когда абдоминальная боль не является доминирующим клиническим признаком. Буспирон и миртазапин могут применяться при ФД/ППДС. Дельта-лиганды опио-идных рецепторов и атипичные антипсихотики эффективны при хронической абдоминальной боли, хотя в их отношении необходимы дальнейшие исследования. Аугментационная терапия (добавление центрального препарата к периферическому, комбинирование двух препаратов центрального действия или добавление КПТ) можно рекомендовать при неэффективности монотерапии, а профилактика рецидивов достигается при продолжительности терапии в течение как минимум 6-12 месяцев.
Литература
1. Ивашкин В.Т., Маее И.В., Шелыгин Ю.А. и соавт. Диагностика и лечение синдрома раздраженного кишечника (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопрок-тологов России). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2021;31(5):74-95. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2021-31-5-74-95
2. Drossman DA. Functional gastrointestinal disorders:history, pathophysiology, clinicalfeatures and Rome IV. Gastroenterology 2016;148:1262-1279.
3. Stahl S.M. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. New York: Cambridge University Press, 2008.
4. Tornblom H., Drossman DA. Centrally targeted pharmacotherapy for chronic abdominal pain. NeurogastroenterolMotil 2015;27:455-467.
5. Drossman DA., Tack J., Ford A.C. et al. Neuromodulators for Functional Gastrointestinal Disorders (Disorders of Gut-Brain Interaction): A Rome Foundation Working Team Report. Gastroenterology. 2018 Mar;154(4):1140-1171.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2017.11.279. Epub 2017 Dec 22. PMID: 29274869.
6. Van Oudenhove L, Levy R.L., CrowellM.D. et al. Biopsychosocial aspects of functional gastrointestinal disorders: how central ana environmental processes contribute to the development and expression of functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2016; 150:1355-136/.e2.
7. Gershon M.D., Tack J.. The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders. Gastroenterology 2007132:397-414.
8. Choung R.S., Cremonini F., Thapa P. et al. The effect of^ short-term, low-dose tricyclic and tetracyclic antidepressant treatment on satiation, postnutrient load gastrointestinal symptoms and gastric emptying: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Neurogastroenterol Motil 2008;20:220-227.
9. Siproudhis L., Dinasquet M., Sebille V. et al. Differential effects of two types of antidepressants, amitriptyline and fluoxetine, on anorectal motility and visceralperception. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:689-695.
10. Broekaert D., Fischler B., Sifrim D. et al. Influence of citalopram, a selective serotonin reuptake inhibitor, on oesophageal hypersensitivity: a double-blind, placebocontrolled study. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:365-
11. Janssen P., Van Oudenhove L., Casteels C. et al. The effects of acute citalopram dosing on gastric motor function and nutrient tolerance in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:395-402.
12. Chial H.J., Camilleri M., Burton D. et al. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol2003;284:G130-G137.
13. Tack J., Broekaert D., Corsetti M. et al. Influence of acute serotonin re-uptake inhibition on colonic sensorimotor function in man. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:265-274.
14. Di Stefano M., Papathanasopoulos A., Blondeau K. et al. Effect of buspirone, a 5-HT1A receptor agonist, on esophageal motility in healthy volunteers. Dis Esophagus 2012;25:470-476.
15. Van Oudenhove L., Kindt S., Vos R et al. Influence of buspirone on gastric sensorimotor function in man. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1326-1333.
16. Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a meta analysis of placebo-controlled randomised trials. Am J Psychiatry 2009;166:980-991.
17. Grover M., Dorn S.D., Weinland S.R. et al. Atypical antipsychotic Quetiapine in the management of severe, refractory functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci 2009,54:1284-1291.
18. Diop L., Raymond F., Fargeau H. et al. Pregabalin (C11008) inhibits the trinitrobenzene sulfonic acid-induced chronic colonic allodynia in the rat. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:1013-1022.
19. Arumugam S., Lau C.S., Chamberlain R.S. Use of preoperative gabapentin significantly reduces postoperative opioid consumption: a meta-analysis.
J Pain Res 2016; 9:631-640.
20. Appelberg B.G., Syvalahti E.K., Koskinen T.E. et al. Patients with severe depression may benefit from buspirone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors: results from a placebo-controlled, randomized, doubleblind, placebo wash-in study. J Clin Psychiatry 2001; 62:448-452.
21. Lembo A.J., Lacy B.E., Zuckerman M.J. et al. Eluxadolinefor irritable bowel syndrome with diarrhea. N Engl J Med 2016;374:242-253.
22. abd
bowel syndrome with constipation. Gastroenterology 2010; 139:1877-1886.
23. Winokur A., DeMartinis NA., McNally D.P. et al. Comparative effects of mirtazapine andfluoxetine on sleep physiology measures in patients with major depression and insomnia. J Clin Psychiatry 2003; 64:1224-1229.
24. Talley N.J., Locke GR., Saito Y A, et al. Effect of amitriptyline and es-citalopram on functional dyspepsia: a multicenter, randomized controlled study. Gastroenterology 2015;149:340-349 e2.
25. Moayyedi P.M., Lacy B.E., Andrews C.N. et al. ACG and CAG Clinical Guideline: management of dyspepsia. Am J Gastroenterol 2017;112:988-
26. Stanghellini V, Chan FK, Hasler WL, et al. Gastroduodenal disorders. Gastroenterology 2016150:1380-1392.
27. Lee L.Y. Abbott L., Mahlangu B. et al. The management of cyclic vomiting syndrome: a systematic review. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012; 24:1001-1006/
28. Trivedi M.H., Fava M., Wisniewski S.R. et al. Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression. N Engl J Med2006;354:1243-1252.
29. Hunter M.S., Ussher J.M., Browne S.J. et al. A randomized comparison of psychological (cognitive behavior therapy), medical (fluoxetine) and combined treatment for women with premenstrual dysphoric disorder. J Psychosom Obstet Gynaecol2002;23:193-T99.
30. Ichikawa J., Li Z., Dai J. et al. Atypical antipsychotic drugs, quetiapine, iloperidone, and melperone, preferentially increase dopamine and acetylcholine release in rat medialprefrontal cortex: role of 5-HT1A receptor agonism. Brain Res 2002;956:349-357.
31. Jensen N.H., Rodriguiz R.M., Caron M.G. et al. N-desalkylquetiapine, a potent norepinephrine reuptake inhibitor and partial 5-HT1A agonist, as a putative mediator of quetiapine's antidepressant activity. Neuropsychopharma-cology 2008;33:2303-2312.
32. LairdK.T., Tanner-Smith E.E., Russell A.C. et al. Comparative efficacy of psychological therapies for improving mental health and daily functioning in irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. Clin Psychol Rev 2017;51:142-152.
33. Altayar O., Sharma V., Prokop L..J. et al. Psychological therapies in patients with irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Gastroenterol Res Pract 2015; 2015:549308.
34. Palsson O.S., Whitehead W.E. Psychological treatments in functional gastrointestinal disorders: a primerfor the gastroenterologist. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11:208-216; quiz e22-e23.
35. Surdea-Blaga T., Baban A., Nedelcu L. et al. Psychological interventions for irritable bowel syndrome. J Gastrointestin Liver Dis 2016;25:359-366.
36. Palsson O.S. Hypnosis treatment of gastrointestinal disorders: a comprehensive review of the empirical evidence. Am J Clin Hypn 2015,58:134-158.
37. Baldessarini R.J., Lau W.K., Sim J. et al. Duration of initial antidepressant treatment and subsequent relapse of major depression. J Clin Psychophar-macol 2015;35: 75-76.
38. Li L., Xiong L., Zhang S. et al. Cognitive-behavioral therapy for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. J Psychosom Res 2014;77:1-12.
