CC BY
65
УДК:615.451: 616.831-005.4
ПРИМЕНЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ИН0УЗИОННЫХ РАСТВОРОВ ПРИ ИШЕМИИ
ГОЛОВНОГО МОЗГА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ С ЦЕЛЬЮ УЛУЧШЕНИЯ ПЕРФУЗИИ
]'Семененко А.И., 2Кондрацкий Б.А., 3Кобеляцкий Ю.Ю.
1-Винницкий национальный медицинский университет им. М.И. Пирогова, Украина, Винница 2-ГУ «Институт патологии крови и трансфузионной медицины АМН Украины», Украина, Львов 3-ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», Днепропетровск, Украина
В опытах на крысах с модельным острым нарушением мозгового кровотока (билатеральная каротидная окклюзия) исследовали терапевтический эффект коллоидно-гиперосмолярного раствора под лабораторным кодом НАЕ^ь-ЬХ-5%, коллоидно-изоосмолярного раствора волювен и изоосмолярного 0,9% раствора ЫаС1 в разных дозо-выхрежимах: по 2,5; 5 и 10 мл/кг через 30 мин. после ишемии. Установлено, что ни одна из исследуемых схем введения 0,9%раствора ЫаС1, кроме 10 мл/кг 1 р/д, не обеспечила достоверного уменьшения летальности в критический период эксперимента относительно группы контрольной патологии (р<0,05). Волювен проявлял наиболее оптимальный терапевтический эффект в дозе 5 мл/кг 1р/д (р<0,05). Максимально мощный терапевтический эффект из всех исследуемых растворов продемонстрировал НАЕ^ь-ЬХ-5% в дозе 2,5 мл/кг 2 р/д.
Ключевые слова: острое нарушение мозгового кровообращения, 0,9% раствор ЫаС1, НАЕ8-ЬХ-5%, волювен.
Введение
Известно, что лечебные средства, которые используются для терапии острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), не всегда удовлетворяют требованиям клиницистов в связи с недостаточной эффективностью и наличием побочных эффектов,которыеограничиваютихприменение[4,5,8].
Среди лечебных мероприятий, снижающих вероятность развития ишемии головного мозга при ОНМК, большой интерес уделяют влиянию на центральную гемодинамику. При этом важное место занимает инфузионная терапия, выбор которой при заболеваниях и повреждениях головного мозга является одной из самых сложных проблем в комплексе консервативного лечения этих пациентов [2].
Из приведенных в литературе исследований невозможно однозначно сказать, что целесообразнее: создание гипер- или изоволемической гемодилю-ции при ОНМК. Клинические исследования изово-лемической гемодилюции не показали уменьшения смертности или инвалидности при лечении ишеми-ческого инсульта. Гиперволемическая гемодилю-ция изучалась в рандомизированных исследованиях, которые дали противоречивые результаты [1, 7].
Современная лечебная доктрина проведения ин-фузионной терапии у пациентов с заболеваниями и повреждениями головного мозга предусматривает профилактику вторичных ишемических повреждений головного мозга посредством обеспечения эуволемии [4]. Эта доктрина противоречит существовавшей ранее практике ограничения жидкости пациентам с патологией мозга, основывающейся на предположении, что интенсивная терапия большими объемами жидкости с использованием кристаллоидов может усилить отек головного мозга и вызвать увеличение внутричерепного давления [1, 2, 3].
Цель данной работы - установить наличие и оценить степень терапевтического действия кол-лоидно-гиперосмолярного раствора под лабораторным кодом HAES-LX-5% (зарегистрирован в Украине в 2013 г. под названием Гекотон), кол-лоидно-изоосмолярного раствора волювен и изоосмолярного 0,9% раствора №С1 в различных дозах и схемах введения на модели острого ише-мического повреждения головного мозга у крыс.
Материалы и методы
Опыты проведены на 160 нелинейных крысах-самцах массой тела 160-200 г, разделенных на
16 групп по 10 животных в каждой. Животные находились в стандартных условиях вивария, с соблюдением этических норм проведения экспериментальных исследований в соответствии с «Общими принципами работы на животных», утвержденными I национальным конгрессом по биоэтике (Киев, Украина, 2001) и Законом Украины «О защите животных от жестокого обращения» от 26.02.2006 г.
В качестве исследуемых растворов были использованы: 0,9% №С1, HAES-LX-5% и волювен. 0,9% №С1 - кристаллоидный изоосмолярный раствор, теоретическая осмолярность которого около 308 мосмоль/л. HAES-LX-5% - коллоидно-гиперо-смолярный раствор, который содержит в качестве коллоидной основы гидроксиэтилкрахмал (средняя молекулярная масса 130000 Да, степень молекулярного замещения 0,4) - 5%, а также многоатомный спирт ксилитол - 5%, натрия лактат - 1,5%, натрия хлорид - 0,8%, калия хлорид - 0,03%, кальция хлорид - 0,02%, магния хлорид - 0,01%, теоретическая осмолярность препарата - 890 мосмоль/л. Волю-вен - коллоидно-изоосмолярный раствор, который содержит гидроксиэтилкрахмал, степень молярного замещения - 0,4-6%, натрия хлорид - 0,9%, теоретическая осмолярность - 308 мосмоль/л.
Экспериментальное ОНМК моделировали в условиях пропофолового наркоза (60 мг/кг в/б) путем перевязки обеих общих сонных артерий. Под артерии подводили лигатуры с последующей их окклюзией через 10 мин. после выхода крыс из наркоза в состоянии легкой седации [6]. Наблюдение и фиксация количества погибших животных велись в течение 4-х суток, начиная с 1-го часа после моделирования патологического состояния (в частности, через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60, 72 и 96 ч). Препараты HAES-LX-5%, волювен и 0,9% раствор №С1 вводили внутривенно в разных дозовых режимах: по 2,5; 5 и 10 мл/кг. Первое введение растворов проводили через 30 мин. после ОНМК. Животные группы контрольной патологии не получали никакой терапии (ОНМК без лечения). Эффект исследуемых веществ оценивали по средней продолжительности жизни крыс в часах и динамике показателя летальности крыс с ОНМК (в процентах).
Исследования проводились в 2 этапа. На первом этапе изучали влияние однократного введения исследуемых растворов на показатель летальности крыс в первые 12 ч ОНМК. На втором этапе наблюдения проводилась фиксация количества погибших животных в течение 4-х суток, начиная с 12 часа после
моделирования патологического состояния, причем каждая группа с маркировкой «А» получала исследуемые растворы в дозе 2,5 и 5,0 мл/кг 1 р/д, а каждая группа «Б» получала исследуемые растворы в дозе 2,5 и 5,0 мл/кг 2 р/д.
Полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики с использованием Ькрите-рия Стьюдента, различия показателей считали достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
В ходе проведенного эксперимента установлено, что билатеральная каротидная окклюзия (БКО) в группе животных, которым не проводилась фармакологическая коррекция (группа контрольной патологии), сопровождалась прогрессирующим ростом показателя летальности. Подавляющее большинство животных (70%) погибло через 9 ч после моделирования ОНМК, что можно считать критическим периодом в развитии данного патологического состояния
Таблица 1 - Влияние инфузионных растворов 0,9% №С1, HAES-LX-5% и волювена на летальность крыс с ОНМК, п=20
№группы Условия опыта Кратность введения и доза Летальность (%) в разные сроки после моделирования ОНМК (часы)
1 2 3 4 5 6 9 12
1 ОНМК без лечения (контрольная патология) 0 10 10 20 30 40 70 80
2А ОНМК +0,9% №С1 2,5мл/кг 0 5 5 5* 20 30 60 75
2Б ОНМК +0,9% №С1
ЗА ОНМК + 0,9% №С1 5,0 мл/кг 0 5 5 5* 10 20* 55 65
ЗБ ОНМК + 0,9% №С1
4 ОНМК + 0,9% №С1 10,0 мл/кг 0 0 0 0* 0* 30 40* 70
5А ОНМК +НЛЕ8^Х-5% 2,5 мл/кг 0 0 0 0* 0* 10* 40* 55*&
5Б ОНМК + НАЕ8-ЬХ-5%
6А ОНМК + НАЕ8-ЬХ-5% 5,0 мл/кг 0 0 0 0* 0* 10* 70 80
6Б ОНМК + НДЕ8-ЬХ-5%
7 ОНМК + НДЕ8-ЬХ-5% 10,0 мл/кг 0 0 0 0* 50 50 60 70
8А ОНМК + Волювен 2,5 мл/кг 5 5 5 15 25 45 65 85
8Б ОНМК +Волювен
9А ОНМК +Волювен 5,0 мл/кг 0 0 0 15 15 30 45* 70
9Б ОНМК +Волювен
10 ОНМК +Волювен 10,0 мл/кг 0 0 0 0* 10 10 60 100
Таблица 1 - Влияние инфузионных растворов 0,9% №С1, HAES-LX-5% и волювена на летальность крыс с ОНМК, п=10
№ группы Условия опыта Кратность введения и доза Летальность (%) в разные сроки после моделирования ОНМК (часы)
12 24 36 48 60 72 96
1 ОНМК без лечения (контрольная патология) 80 90 90 90 90 90 90
2А ОНМК +0,9% №С1 2,5мл/кг 1 р/д 70 90 90 90 90 90 90
2Б ОНМК +0,9% №С1 2,5 мл/кг 2 р/д 80 80 80 80 80 80 80
3А ОНМК + 0,9% №С1 5,0 мл/кг 1 р/д 70 90 90 90 90 90 90
3Б ОНМК + 0,9% №С1 5,0 мл/кг 2 р/д 60 80 100 100 100 100 100
4 ОНМК + 0,9% №С1 10,0 мл/кг 1 р/д 70 90 90 90 90 90 90
5А ОНМК +НЛЕ8-LX-5% 2,5 мл/кг 1 р/д 60* 70* 80 80 80 80 80
5Б ОНМК + НЛЕ8-LX-5% 2,5 мл/кг 2 р/д 50* 50* 60* 60*« 60*« 60*« 60*5
6А ОНМК + НЛЕ8-LX-5% 5,0 мл/кг 1 р/д 70 70" 90 90 90 90 90
6Б ОНМК + НЛЕ8-LX-5% 5,0 мл/кг 2 р/д 90 90 90 90 90 90 90
7 ОНМК + НЛЕ8-LX-5% 10,0 мл/кг 1 р/д 70 90 90 90 90 90 90
8А ОНМК + Волювен 2,5 мл/кг 1 р/д 90 90 90 90 90 100 100
8Б ОНМК +Волювен 2,5 мл/кг 2 р/д 80 80 80 80 80 80 80
9А ОНМК +Волювен 5,0 мл/кг 1 р/д 60* 60* 60* 70*€ 70*€ 70*€ 70"€
9Б ОНМК +Волювен 5,0 мл/кг 2 р/д 80 90 90 90 90 90 90
10 ОНМК +Волювен 10,0 мл/кг 1 р/д 100 100 100 100 100 100 100
(табл. 1). Через 12 ч погибло 80% крыс контрольной группы.
Статистически значимые различия (р<0,05) относительно группы контрольной патологии на фоне терапевтического применения 0,9% раствора №С1 имели место при его введении в дозах 2,5; 5,0 и 10,0 мл/ кг на 4-й час наблюдения, что обеспечивало высокое выживание животных в указанный период ОНМК. В противоположность этому в группе контрольной патологии на 4-й час наблюдения летальность составляла 20%. Наиболее эффективным оказалось применение 0,9% раствора №С1 в дозе 10 мл/кг. При этом выживание животных на 9-й час наблюдения было гораздо лучшим, чем в других группах с 0,9% №С1 (летальность - 40% против 70% в контрольной группе).
Существенные терапевтические эффекты наблюдались при применении раствора НЛЕ8-ЬХ-5% в дозах 2,5 и 5 мл/кг. В течение первых 5 часов модельного ишемического инсульта инфузия НЛЕ8-LX-5% в вышеуказанных дозах создавала существенную защиту, на что указывало полное отсутствие летальности. На 6-й час мониторинга применение раствора НЛЕ8-ЬХ-5% в дозах 2,5 и 5,0 мл/кг по своей эффективности достоверно (р<0,05) превосходило эффективность в других экспериментальных группах. В критический период ОНМК терапевтический эффект на фоне инфузии НЛЕ8-ЬХ-5% (2,5 мл/кг) несколько понизился, о чем свидетельствовало уменьшение достоверных различий по сравнению с другими исследуемыми группами. Повышение разовой дозы НЛЕ8-ЬХ-5% до 10 мл/кг негативно отразилось на выживании животных с модельным ОНМК.
Таким образом, анализ эффективности инфузии раствора НЛЕ8-ЬХ-5% по показателю летальности указывает на то, что максимальное терапевтическое действие исследуемого раствора проявилось при его применении в дозе 2,5 мл/кг, которая является условно-эффективной при данном патологическом состоянии.
Мониторинг эффективности инфузии различных доз волювена показал, что наиболее оптимальный терапевтический эффект этого препарата проявился при его применении в дозах 5,0 и 10,0 мл/кг. При этом профиль летальности при дозе 5,0 мл/кг является плавным, начиная с 4 часов наблюдения, и достигает 70% летальности на 12-й час наблюдения. В дозе 10,0 мл/кг этот препарат является эффективным до 6-го часа наблюдения. По состоянию на 12 часов наблюдения летальность животных этой группы уже составила 100%.
Таким образом, по состоянию на 9-й час наблюдения наиболее эффективным оказалось применение 0,9% раствора №С1 в дозе 10 мл/кг, раствора НЛЕ8-LX-5% в дозе 2,5 мл/кг и препарата во-лювен в дозе 5 мл/кг (летальность была на уровне 40-45%). По состоянию на 12 час наблюдалось дальнейшее резкое увеличение летальности при применении 0,9% раствора №С1 в дозе 10 мл/кг
(с 40 до 70%), и при применении волювена в дозе S мл/кг (с 4S до 70%). Только использование HAES-LX-S% в дозе 2,S мл/кг привело к незначительному увеличению летальности - с 40 до SS%.
Результаты второго этапа наблюдения приведены в таблице 2.
Отмечено, что увеличение кратности введения препаратов (табл. 2) практически во всех группах не привело к остановке роста летальности животных. Исключением была только одна группа животных, получавших препарат HAES-LX-S% в дозе 2,S мл/кг.
Увеличение кратности введения HAES-LX-S% в дозе 2,S мл/кг через каждые 12 ч. стала фактором сдерживания летальности животных. Так, на 96-й час наблюдения летальность животных (группа № 5Б) выросла всего с S0 до 60%. В отличие от этой группы, увеличение кратности введения во-лювена в дозе S мл/кг через каждые 12 ч. не имело особого влияния на выживание животных. При этом волювен в дозе S,0 мл/кг при введении 1 р/д был значительно более эффективным (группа 9А). Также установлено, что повышение кратности введения 0,9% раствора NaCl до 2 р/д не повлияло на выживаемость животных с ОHMК в этот срок.
Выводы
1. БКО в группе животных, которым не проводилась инфузионная коррекция (группа контрольной
Литература
1. Ишемический инсульт глазами анестезиолога: современные подходы к интенсивной терапии / Л. В. Усенко [и др.] - Днепропетровск, 2004. - 137 с.
2. Карзин, А. В. Особенности инфузионной терапии при острых заболеваниях и повреждениях головного мозга, сопровождающихся внутричерепными кровоизлияниями: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.37; 14.00.28 / А. В. Карзин. -Mосква, 2003. - 129 л.
3. Пасечник, Г. П. Гемангиокоррекция нри остром нарушении мозгового кровообращения с использованием пре-нарата рефортан плюс / Г. П. Пасечник, Ю. M. Mартынчук, А. Н. Яблуновский // Боль, обезболивание и интенсивная терапия. - 2010. - №4. - С. 38 - 41.
4. Рекомендации но ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками (2008) Исполнительный комитет Европейской инсультной организации (ESO) и Авторский комитет ESO // Практическая ангиология. - 2008. - № 4. - С. 9-23.
5. Суслина, З. А. Ишемический инсульт: принципы лечения в острейшем периоде / З. А. Суслина // Нервные болезни. - 2004. - №1. - С. 14-18.
6. Boulton, A.A. Animal Models of Neurological Disease / Bulton A. A., Baker G. B., Butterwoth R. F. - Totowa, New Jersey : Humana Press, 1992. - 373 p.
7. James, D. G. Stroke. A practical approach. / D. G. James, R. Camilo // Lippincott Williams & Wilkins. - 2009. - 361 р.
8. Jauch, E. C. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the AHA/ASA / E. C. Jauch [et al.] // Stroke. - 2013. - Vol. 44(3). - Р. 870-947.
патологии), сопровождалась прогрессирующим ростом показателя летальности. Критическим периодом в развитии модельного ОНМК является 9 ч, когда погибло большинство животных - 70% (р<0,05).
2. Ни одна из исследуемых доз и схем введения 0,9% раствора №С1, кроме 10 мл/кг 1 р/д, не обеспечила достоверного уменьшения летальности в критический период эксперимента относительно группы контрольной патологии (р<0,05).
3. Наиболее оптимальный терапевтический эффект волювен проявлял в дозе 5 мл/кг 1р/д (р<0,05). Другие режимы введения волювена не обеспечивали достоверного уменьшения летальности крыс с БКО в критический период эксперимента относительно группы контрольной патологии. В дозе 10,0 мл/кг этот препарат является эффективным до 6-ти часов наблюдения.
4. В критический период эксперимента (9 ч наблюдения) все исследуемые растворы в максимально эффективных дозах и схемах введения показали приблизительно одинаковую эффективность.
5. Максимально мощные терапевтические эффекты из всех исследуемых растворов продемонстрировал HAES-LX-5% в дозе 2,5 мл/кг 2 р/д, при этом имел достоверные преимущества (уменьшение летальности) над растворами №С1 (10 мл/кг 1р/д) и волювена (5 мл/кг 1р/д) (р<0,05).
Literatura
1. Ishemicheskij insul't glazami anesteziologa: sovremennye podhody k intensivnoj terapii / L. V. Usenko [i dr.] - Dnepropetrovsk, 2004. - 137 s.
2. Karzin, A. V. Osobennosti infuzionnoj terapii pri ostryh zabolevanijah i povrezhdenijah golovnogo mozga, soprovozhdajushhihsja vnutricherepnymi krovoizlijanijami: dis. ... kand. med. nauk: 14.00.37; 14.00.28 / A. V. Karzin. -Moskva, 2003. - 129 l.
3. Pasechnik, G. P. Gemangiokorekcija pri ostrom narushenii mozgovogo krovoobrashhenija s ispol'zovaniem preparata refortan pljus / G. P. Pasechnik, Ju.M. Martynchuk, A. N. Jablunovskij // Bol', obezbolivanie i intensivnaja terapija.
- 2010. - №4. - S. 38 - 41.
4. Rekomendacii po vedeniju bol'nyh s ishemicheskim insul'tom i tranzitornymi ishemicheskogo atakami (2008) Ispolnitel'nyj komitet Evropejskoj insul'tnoj organizacii (ESO) i Avtorskij komitet ESO // Prakticheskaja angiologija. - 2008.
- № 4. - S. 9-23.
5. Suslina, Z. A. Ishemicheskij insul't: principy lechenija v ostrejshem periode / Z. A. Suslina // Nervnye bolezni. - 2004.
- №1. - S. 14-18.
6. Boulton, A. A. Animal Models of Neurological Disease / Bulton A. A., Baker G. B., Butterwoth R. F. - Totowa, New Jersey : Humana Press, 1992. - 373 p.
7. James, D. G. Stroke. A practical approach. / D. G. James, R. Camilo // Lippincott Williams & Wilkins. - 2009. - 361 p.
8. Jauch, E.C. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the AHA/ASA / E. C. Jauch [et al.] // Stroke.
- 2013. - Vol. 44(3). - P. 870-947.
USE OF SOME INFUSION SOLUTIONS IN ORDER TO IMPROVE PERFUSION IN CEREBRAL
ISCHEMIA IN EXPERIMENT
1 Semenenko A.I, 2-Kondratskiy B.A, 3-Kobelyatskiy Yu. Yu. '"National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsia, Ukraine 2"State Institution «Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine of AMS of Ukraine»,
Lvov, Ukraine
^Dnepropetrovsk Medical Academy of Health Ministry of Ukraine, Dnepropetrovsk, Ukraine
The therapeutic effect of colloid-hyperosmolar solution under laboratory code HAES-LX-5%, colloid-isoosmolar solution voluven and isoosmolar 0.9% NaCl solution in different dose regimes - 2.5, 5 and 10 ml/kg 30 minutes after ischemia - was investigated in rats with the model of acute ischemic disorder of cerebral circulation (bilateral carotid occlusion). It was found that none of the studied regimens of administration of 0.9% NaCl solution did not provide significant reduction of mortality in the critical period of the experiment relative to the control group pathology (p<0.05) except 10 ml/kg q.d. Voluven showed the optimal therapeutic effect at a dose of 5 ml/kg q.d. (p<0.05). Maximally powerful therapeutic effect of all the tested solutions was demonstrated by HAES-LX-5% at a dose of 2.5 ml/kg b.i.d.
Key words: acute stroke, 0.9% NaCl solution, HAES-LX-5%, voluven.
Адрес для корреспонденции: e-mail: [email protected] Поступила 23.01.2015
