CC BY
42
УДК 616-006
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДОВ РАСПОЗНАВАНИЯ ОБРАЗОВ ДЛЯ ОЦЕНКИ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАКУ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Ползик Е.В.,
д.мед.н, профессор, г. Екатеринбург E-mail: [email protected]
Казанцев В.С.,
к.т.н., г. Екатеринбург E-mail: [email protected]
Подковыркин Н.А.,
соискатель, г. Екатеринбург E-mail: [email protected]
Леонтьев С.Л.,
д.мед.н., профессор, директор Института медицинских клеточных технологий,
г. Екатеринбург E-mail: [email protected]
Аннотация
В статье приведены результаты исследования комплекса факторов риска рака молочной железы (РМЖ). С помощью методов распознавания образов:
1) установлена сильная ассоциация заболевания с известным генетическим маркером - характером дерматоглифов (кожных узоров на пальцах и ладонях);
2) выявлена система из 13 генетических и негенетических факторов риска, характеризующаяся высокой прогностической способностью.
В ходе пилотного обследования показано, что группа риска РМЖ среди жительниц промышленного города составляет около 16%. Применение разработанной методики позволит повысить эффективность программ по ранней диагностике злокачественных новообразований молочной железы у женщин.
Ключевые слова: распознавание образов, рак молочной железы, факторы риска.
APPLICATION OF PATTERN RECOGNITION METHODS FOR ESTIMATING THE INDIVIDUAL PREDISPOSITION
TO BREAST CANCER
Polzik E.V.,
doctor of medical sciences, professor, (Yekaterinburg) E-mail: [email protected]
Kazantsev V.S.,
candidate of technical sciences, (Yekaterinburg) E-mail: [email protected]
Podkovyrkin N.A.,
(Yekaterinburg) E-mail: [email protected]
Leontiev S.L.,
doctor of medical sciences, professor, director of the Institute of medical cellular technologies, (Yekaterinburg) E-mail: [email protected]
Abstract
The article presents the study results of breast cancer risk factors. With the help of methods of pattern recognition the following was done: 1) strong association of breast cancer with a well-known genetic marker - character of dermatoglyphs (finger and palm prints) was found; 2) a system of 13 genetic and non-genetic risk factors, characterized by high prognostic ability was revealed. The pilot study showed that the elevated breast cancer risk group among the females in an industrial town amounted to about 16%. Application of the developed methodology will allow to increase the effectiveness of early diagnosis of breast cancer among female population.
Key words: pattern recognition, breast cancer, risk factors.
Введение
Наиболее распространенным онкологическим заболеванием женщин является рак молочной железы (РМЖ), на долю которого приходится более 20% всех случаев злокачественных новообразований (ЗН). В Российской Федерации уже в течение длительного времени сохраняется тенденция к росту заболеваемости РМЖ: с 2000 по 2013 гг. она увеличилась на 35,6% - с 58,1 до 78,8
на 100 тыс. женщин [1]. В последние годы в лечении этой болезни были достигнуты значительные успехи, в результате чего при выявлении ее в ранних стадиях удается достичь уровня пятилетней выживаемости 90%. Однако несмотря на то, что РМЖ относится к категории ЗН визуальной локализации, в России доля больных, выявленных в поздних (Ш-ГУ) стадиях опухолевого
процесса, продолжает оставаться высокой - в 2013 г. она составляла 31,9%. Вследствие этого летальность в течение года после постановки диагноза составляет 9,1%, а доля больных, проживших более пяти лет, только 57,0% [1]. В связи с вышеизложенным важной задачей, стоящей перед российским здравоохранением, является повышение эффективности мероприятий по раннему выявлению этого вида ЗН.
В настоящее время основными методами диагностики РМЖ считаются рентгеновская маммография, достоверность которой специалистами оценивается в 8395%, и ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез, достоверность результатов которой меньше - 65-92% [2, с. 32]. За время реализации национального проекта «Здоровье» уровень оснащения маммологической службы в стране повысился: количество ультразвуковых аппаратов увеличилось на 16,3%, а маммографов - на 53,9%. В результате количество маммографических исследований на 1000 женщин возросло с 17,6 до 43,7 [2].
Однако эти меры не привели к сколько-нибудь заметному улучшению эпидемиологической ситуации в стране. За 2006 -2013 гг. доля РМЖ, выявленных на 1-11 стадиях, изменилась незначительно (с 62,1 до 66,7%), а смертность даже возросла на 1,4% (с 29,3 до 29,7 на 100 тыс. женщин). Причинами недостаточно высокой эффективности программы маммографического скрининга, по мнению Е.П. Какориной и соавт. [2], являются:
1) низкий охват исследованиями женщин старше 40 лет;
2) слабая доступность маммографии;
3) низкая частота ее назначения. Помимо названных причин следует отметить также невысокую выявляемость РМЖ при маммографии.
Согласно опубликованным данным, в г. Первоуральске Свердловской области она составляет 0,74% , в г. Тюмени - 0,12% [3, с. 53], в г. Москве - 0,3% [4, с. 173].
По мнению специалистов, эффективность программ по ранней диагностике ЗН может быть существенно увеличена за счет преимущественного охвата ими людей, отличающихся повышенным индивидуальным риском возникновения болезни, однако задача разработки критериев для выявления их в популяции пока не имеет удовлетворительного решения.
В настоящее время наиболее признанной теорией возникновения рака считается мультифакторная. Согласно ей болезнь является следствием взаимодействия организма человека и факторов окружающей его среды. На сегодняшний день мировые информационные базы содержат значительный объем данных о влиянии различных факторов на развитие РМЖ, тем не менее прогностическое значение этой информации невелико. По мнению В.Ф. Левшина [5, с. 1178], причина неудач таких исследований, выполненных преимущественно с помощью однофакторных методов анализа, заключается в недоучете важных методических моментов уже при изначальной постановке самой задачи выявления в популяции лиц с повышенным риском развития ЗН, так как почти все известные в настоящее время факторы обладают слабой ассоциативной связью с развитием раковых заболеваний. По данным Наката [6, с. 13], для того, чтобы сконцентрировать подавляющее большинство больных раком в компактной группе, не превышающей 10% от общей популяции, нужны факторы, повышающие риск заболевания в 50-100 раз, каковые, однако, до сих пор не найдены. Для повышения точности оценок предрасположенности многие исследователи используют комплексный подход. Так, например, УегЬеек [7] применил для формирования групп риска РМЖ систему из 6 факторов: поздние первые роды, отсутствие родов, раннее начало менструальной функции, наличие ЗН у кровных родственников, ожирение, наличие доброкачественных новообразований молочных желез. Однако такой, во многом
формальный, хотя и многофакторный, подход не позволил в полной мере решить поставленную задачу: в сформированную на базе этой комплексной информации группу вошли лишь 29-32% больных РМЖ и одновременно 16-20% здоровых женщин. Аналогичным итогом завершилось исследование Schechter е!а1. [8, с. 253], которыми на основе данных о 10 факторах было разработано дискриминантное решающее правило, с помощью которого в группу риска были отнесены 85% женщин, заболевших РМЖ, но при этом и 40% здоровых.
Материалы и методы.
Исходя из положений мультифакторной теории, надежное формирование компактной группы риска ЗН возможно только при комплексном учете генетических и средовых факторов. Однако если о негенетических факторах риска РМЖ накоплен большой объем данных, то надежные индикаторы генетической предрасположенности пока не установлены. В настоящее время наиболее часто для этой цели используются гены BRCA1 и BRCA2, однако, их мутации обнаруживаются в основном в случаях семейного рака, доля которых среди всех больных невысока - 5-10%. Кроме того, и среди случаев наследственного (семейного) РМЖ только половина ассоциируется с мутацией генов BRCA1 и BRCA2 [9, с. 45]. Что же касается спорадических случаев этих ЗН, составляющих абсолютное большинство, то мутации указанных генов при них редки (менее 10%) [10, с. 165].
При отсутствии установленных генов предрасположенности к болезням в медицинской генетике используются различные маркеры, имеющие с ними ассоциацию. Среди таковых наиболее часто применяются антигены главного комплекса гистосов-местимости (HLA) и характер дерматогли-фов - кожных узоров на пальцах и ладонях, однако результаты многочисленных исследований оказались крайне противоречивыми и неподдающимися интерпретации. Причинами этих неудач являются недостат-
ки используемых методов анализа. Один из них состоит в том, что такие исследования традиционно строятся на сравнении частот встречаемости конкретного антигена HLA или дерматоглифического признака в основной (больные изучаемой болезнью) и контрольной (люди без проявлений исследуемой патологии) группах. Статистическая достоверность выявленных различий оценивается по критерию Стьюдента, а также проводится расчет величины относительного риска. Вместе с тем при таком подходе игнорируется то, что предрасположенность к болезням ассоциируется не с отдельным антигеном HLA или фрагментом папиллярных узоров, а со всей их совокупностью, характерной для конкретного индивидуума. В связи с этим данный методический подход является не вполне адекватным решаемой задаче.
Второй недостаток заключается в том, что основная и контрольная группы, как правило, формируются без выравнивания по негенетическим факторам риска. В части исследований они все же балансируются по полу и возрасту, но при этом не-элиминированным остается влияние многих других факторов. Это приводит к тому, что при неизбежном отличии исследуемых групп по таким неучтенным факторам искомая ассоциация болезни с генетическими маркерами остается недоказанной.
Исследование проводилось в г. Первоуральске Свердловской области, являющимся типичным промышленными городом. Часть его населения занята на предприятиях, где подвергается действию канцерогенных веществ, кроме того, канцерогенами в результате промышленных выбросов в разной степени интенсивности загрязнены атмосферный воздух и почва селитебной территории.
На первой стадии исследования проводился поиск маркера для оценки генетической предрасположенности к РМЖ. В качестве такового была избрана дерматоглифи-
ка. Данный выбор был сделан по следующим причинам:
1. В сравнительных исследованиях с использованием и НЬА-антигенов и дерма-тоглифов было установлено, что дерматоглифика является более надежным маркером генетической предрасположенности к различным болезням [11], в том числе и к онкологическим [12].
2. Методика дерматоглифического исследования отличается простотой, невысокой стоимостью, неинвазивностью и необременительностью процедуры тестирования для пациента, в связи с чем, по мнению А.Н. Чи-стикина [13], этот биомаркер является единственным доступным для применения в практике.
Для исследования была подобрана основная группа, в которую были включены 70 женщин, больных РМЖ. При формировании контрольной группы для элиминации влияния негенетических факторов риска использовался метод направленного подбора по принципу «копия - пара» с учетом следующих шести признаков: возраст, место работы, количество беременностей и искусственных абортов, наличие избыточной массы тела и наличие в анамнезе сахарного диабета. Элиминация влияния именно этих факторов объясняется включением их другими исследователями в перечень наиболее значимых для РМЖ.
У всех 140 женщин был проведен сбор дерматоглифических отпечатков обеих рук. Оценка характера кожных узоров проводилась в соответствии с международной классификацией, всего оценивался 61 признак. Вся процедура сбора, расшифровки и оцифровки дерматоглифических признаков осуществлялась с помощью программно-аппаратного комплекса, разработанного совместно со специалистами ЗАО «Папилон». Для многофакторной математической обработки использовались различные алгоритмы распознавания образов, реализованные в пакете программ КВАЗАР [14].
Вторая стадия исследования заключалась
в поиске критериев индивидуальной предрасположенности к РМЖ, предполагающая учет влияния всех возможных факторов, как генетических, так и не генетических. Основная группа включала 130 больных РМЖ, а контрольная - 150 женщин без каких-либо онкологических заболеваний. По возрасту, месту работы и проживания структура контрольной группы соответствовала таковой для всей женской популяции г. Первоуральска. Каждая из 280 женщин характеризовалась комплексом из 24 признаков: биологических (возраст, национальность, наличие избыточной массы тела), профессиональных (место работы, длительность профессионального контакта с канцерогенами), экологических (степень загрязнения района проживания канцерогенными веществами), социальных (длительность и интенсивность курения, степень употребления алкоголя, частота употребления жирной пищи), гинекологического анамнеза (наличие в анамнезе мастопатии, сахарного диабета, хронических гинекологических заболеваний, возраст начала месячных, количество беременностей, родов, абортов, в том числе до первых родов, выкидышей, длительность приема оральных контрацептивов, прием гормональных препаратов во время беременности и во время менопаузы), генетических (наличие генетической предрасположенности к РМЖ, установленное с помощью дерматоглифического маркера). Для многофакторного анализа этой многомерной информации также использовались методы распознавания образов, реализованные в пакете КВАЗАР. Число наблюдений основной и контрольной групп в 5 раз превышало количество оцениваемых признаков, что согласно существующим критериям обеспечивало репрезентативность этого материала [15].
В результате математической обработки данных на второй стадии исследования были получены надежные решающие правила, позволяющие установить наличие высокого индивидуального риска РМЖ, с
помощью которых на заключительном этапе была проведена пилотная оценка величины группы риска в женской популяции г. Первоуральска. Для этого с помощью разработанных критериев было выполнено тестирование 100 жительниц города старше 40 лет, не имеющих на данный момент времени онкологических заболеваний.
Результаты и их обсуждение.
На первой стадии исследования проводилась оценка надежности дерматоглифики как биомаркера генетической предрасположенности к РМЖ. Первоначально при математической обработке собранного материала была проведена оценка информативности дерматоглифических признаков с помощью алгоритма, основанного на оценке разностей их средних значений в выделяемых группах, а также выполнено их ранжирование в порядке убывания показателя информативности.
Далее необходимо было получить ответ на главный вопрос: достаточно ли информации о 61 дерматоглифическом признаке для описания различий между наблюдениями основной и контрольной групп? Ответ на него можно было бы считать утвердительным, если бы на основе указанной информации удалось получить решающее правило, уверенно классифицирующее наблюдения из классов больных РМЖ и не имеющих такого заболевания. При решении данной задачи были использованы различные алгоритмы распознавания образов, с помощью которых были разработаны решающие правила, позволяющие на процедуре «экзамена» получить до 100% правильных ответов по основной и контрольной группам. Эти результаты были достигнуты при использовании подсистем из 8-10 наиболее информативных дерматоглифических признаков, с помощью трех алгоритмов, основанных на разных методических принципах: потенциальных функций, комитетов с логикой большинства и старшинства. Таким образом, возможность построения надежных дискриминантных правил на осно-
ве сравнительно небольшого числа признаков свидетельствует о наличии существенных различий в характере дерматоглифи-ческого фенотипа у женщин, заболевших и не заболевших РМЖ.
Получение доказательств сильной ассоциации дерматоглифов с РМЖ позволило провести анализ всего комплекса генетических и негенетических факторов риска. Наилучшие результаты распознавания (до 100% правильных ответов на процедуре «экзамена») были получены при учете подсистем из 9 - 13 наиболее информативных признаков из 24 исходных (таблица). Таким образом, был определен комплекс необходимых и достаточных факторов для формирования группы повышенного риска.
При рассмотрении данных, приведенных в таблице, обращает на себя внимание, что признак, характеризующий наличие генетической предрасположенности на основе дерматоглифического фенотипа, занимает 4 ранговое место, таким образом, даже на фоне многих других факторов риска вклад его заметен. Если принять суммарную величину всех 13 наиболее информативных признаков за 100%, то на его долю придется около 10%.
Результаты анализа характера влияния остальных факторов риска согласуются с ранее установленными другими исследователями фактами. Так было показано, что риск развития РМЖ проявляется, начиная с 50-летнего возраста, при частом употреблении алкоголя, при интенсивности курения более 10 сигарет в сутки и длительности курения более 15 лет, при приеме оральных контрацептивов и гормональных препаратов во время менопаузы. Риск возникновения РМЖ повышен также при ожирении (начиная с величины индекса Кетле 30,0), при наличии в анамнезе мастопатии, при отсутствии беременностей и родов, а также большом (более трех) числе искусственных абортов. Повышенный риск был установлен у работниц ряда предприятий: «Русский хром», трубный и динасовый заводы, то есть тех, где имеет место профес-
сиональный контакт с канцерогенными веществами. Высокая степень совпадения полученных результатов с ранее уже установленными научными фактами свидетельствует в пользу их надежности и тем самым позволяет считать использованные методические подходы адекватными решаемой задаче.
Полученные в ходе многофакторного анализа решающие (дискриминантные) правила могут служить инструментом для формирования в женской популяции г. Первоуральска группы повышенного риска по РМЖ. Они обладают достаточно высокой прогностической способностью, о чем свидетельствуют практически безошибочные результаты распознавания наблюдений «экзаменующих» выборок. Вместе с тем важной с практической точки зрения является информация о том, какова же среди населения доля лиц, относящихся к группе риска. С этой целью была разработана компьютерная диагностическая программа, основу которой составили 3 лучших решающих правила. Согласно имеющемуся опыту, такой «электронный конси-
лиум» позволяет получать более точные оценки. С помощью разработанного аппаратно-программного комплекса (рисунки 1, 2, 3) было проведено тестирование 100 женщин в возрасте старше 40 лет, не имеющих каких-либо онкологических заболеваний, в ходе которого повышенный риск РМЖ был установлен у 16 из них. Таким образом, с помощью разработанной многофакторной системы может быть сформирована достаточно компактная группа повышенного риска РМЖ. Для включенных в нее женщин должен быть установлен приоритет в обследовании, в том числе и с помощью маммографии, с целью раннего выявления заболевания.
Аргументом в пользу эффективности такого подхода может служить опыт Алтайского краевого онкодиспансера [16, с. 140], где реализована многофакторная система для выявления лиц с повышенным риском развития ЗН. Согласно опубликованным данным, в результате ее эксплуатации там был сформирован реестр из 3373 человек, при углубленном обследовании которых были выявлены 107 случаев рака разных локализаций, из которых
Ранговое место Признаки Информативность (отн. ед. в интервале 0-1)
1 Возраст 1,00
2 Употребление алкоголя 0,79
3 Место работы 0,76
4 Генетическая предрасположенность 0,74
5 Прием гормональных препаратов во время менопаузы 0,72
6 Ожирение 0,68
7 Количество родов 0,63
8 Количество беременностей 0,47
9 Наличие в анамнезе мастопатии 0,45
10 Количество абортов 0,40
11 Прием оральных контрацептивов 0,37
12 Длительность курения 0,34
13 Интенсивность курения 0,34
Таблица
Система факторов, необходимых и достаточных для оценки предрасположенности к заболеванию раком молочной железы у женщин
Рис. 1. Окно кодирования дерматоглифических изображений
Регистрационный
Фамилия И.О............................
Дата рождения.......................
Дата заполнения анкеты.....
Диагноз..........................¡И...
Дата постановки диагноза..
Рост (см)................
Вес (кг).....................
Национальность.........
Место работы................
Вредный проф. стаж....
Степень загрязн. р-на проживания......
Отношение к курению ....:....
Стаж курения....................... .................
Употребление алкоголя..........................
Употр. жирной и высок окало р. пищи... Хрон. забол. легких в анамнезе...Н...
славянская
прочие предпр.
неси, раз в месяц
Анкета обследуемого
"1
31
"1
31 -1
31
3
Выход без сохранения
Мастопатия в анамнезе ШШШя ЩЩ
Онкозаболевания в анамнезе....................
Сахарный диабет в анамнезе.....................
Гипотериоз в анамнезе................................
Хрон. гинекол. забоя, в анамнезе.....
Число случаев онкозаб. у ближ. родств
Возраст начала менструаций......>¡цл-ъац.
Возрастпервы» родов.............¿и,..............
Возраст начала менопаузы.......................
Количество беременностей.......................
Кол ич е ств о р одо в.......................... щ.,-... ИДЯ
wI Количество абортов
Кол-во абортов до 1-х родов........S.......Щ
Количество выкидышей................................
Прием гормонов во время беременности
Прием гормонов во время менопаузы.....
Стаж приема оральных контрацептивов..
Сохранение и выход
нет J
есть J
нет d
нет d
нет d
И
ц
23 И
55 ll
5 ll
2 H
И
±1
нет J
нет d
D H
Рис. 2. Образец экранной формы анкеты, используемой при выявлении предрасположенности к РМЖ
Результаты оценки индивидуальной предрасположенности к РМЖ
ФИО Результат РГ101 РП02 РПОЗ
Пациентка 1 нет предрасположенности нет нет нет
Пациентка 2 предрасположенность к РМЖ да да да
Пациентка 3 предрасположенность к РМЖ нет да да
Пациентка 4 предрасположенность к РМЖ-: да да да
Пациентка 5 нет предрасположенности нет нет нет
Пациентка G нет предрасположенности нет нет нет
Пациентка 7 нет предрасположенности нет да нет
Рис. 3. Пример выдачи результатов оценки индивидуальной предрасположенности к РМЖ
103 случая (96,3%) в 1-11 стадиях, 34 случая сравнения в это же время доля больных, (3,7%) в III стадии, а у 2 пациентов был уста- выявленных в I - II стадиях опухолевого про-новлен диагноз ЗН на клеточном уровне. Для цесса, по России составила только 47,8%.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2015. 260 с.
2. Какорина Е.П. Рак молочной железы: некоторые подходы к решению проблем / Е.П.Какорина, Н.Ф.Берестень // Здравоохранение. 2011. № 11. С. 32-39.
3. Подковыркин Н.А. Медицинская и экономическая эффективность мероприятий по профилактике онкологических заболеваний / Н.А. Подкоыркин, И.А.Шутова // Менеджер здравоохранения. 2011. № 6. С. 53-57.
4. Сдвижков А.М. Организация маммографического скрининга в r. Москве / А.М. Сдвиж-ков, В.И.Борисов, И.Д. Васильева // Материалы Всеросс. научно-практич. конференции "Проблемы управления качеством онкологической помощи населению Российской Федерации". Казань, 2007. С. 173 - 176.
5. Левшин В.Ф. Репродуктивная функция женщин и риск развития рака молочной железы // Вопросы онкологии. 1988. № 10. С.1178-1181.
6. Hakama M. The finish program for mammographic screening / M.Hakama // J. Chron. Dis. 1979. Vol.23. P. 13.
7. Семиглазов В.Ф. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение) / В.Ф. Семиглазов, А.Г. Веснин, В.М. Моисеенко. СПб.: Гиппократ, 1992. 240 с.
8. Schechter M. Selection of women at high risk of breast cancer for initial screening /
M. Schechter, A.B. Miller, C. Baines // J. Chron. Dis. 1986. Vol. 39. P. 253-260.
9. Chen Y. Molecular epidemiology of cancer / Y.Chen, D.J.Hunter // Cancer. J. Clin. 2005. Vol. 55, Ш 1. P. 45-54.
10. Katsama A. Allelic loss at the BRCA1, BRCA2 and TP53 loci in human sporadic breast carcinoma / A.Katsama, G.Sourvinos, G.Zachos // Cancer Let. 2000. Vol. 150, No 2. P. 165-170.
11. Якушева М.Ю. Гигиенические проблемы медико-биологической профилактики профессиональных и экологически обусловленных заболеваний: Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. СПб., 2000. 44 с.
12. Лежнин В.Л. Прогнозирование индивидуальной предрасположенности к развитию злокачественных новообразований легких, желудка и молочной железы у жителей промышленного города: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 1995. 31 с.
13. Чистикин А.Н.. Изменчивость структур кожного рельефа и реактивность организма: Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. М., 1997. 32 с.
14. Казанцев В.С. Задачи классификации и их программное обеспечение (пакет КВАЗАР). М: Наука, 1990. 136 с.
15. Раудис Ш.Ю. Статистические классификации при существенно ограниченных выборках: Автореф. дис. ... д-ра. техн. наук. Рига, 1978. 29 с.
16. Петрова В.Д., Синкина Т.В., Димитриади Ю.Н. и др. Результаты наблюдения пациентов регистра предрака высокого риска // Материалы Всеросс. научно-практич. конференции «Проблемы управления качеством онкологической помощи населению Российской Федерации». Казань, 2007. С. 140-143.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ПОЛЗИК Евгений Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ГБОУДПО «Уральский научно-практический центр медико-социальных и экономических проблем здравоохранения», г. Екатеринбург.
E-mail: [email protected]
ПОДКОВЫРКИН Николай Анатольевич, соискатель ГБОУДПО «Уральский научно-практический центр медико-социальных и экономических проблем здравоохранения», г. Екатеринбург.
E-mail: [email protected]
ЛЕОНТЬЕВ Сергей Леопольдович, доктор медицинских наук, профессор, директор Института медицинских клеточных технологий, г. Екатеринбург.
E-mail: [email protected]
