CC BY
36
ПРИМЕНЕНИЕ МЕТФОРМИНА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДОСТИЖЕНИЯ
КОМПЕНСАЦИИ
Практикующему эндокринологу
/То РгасИсюд Епс1осппо1од1818/
ПАНЬКИВ В.И.
Украинский НПЦ эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины
Метформин является одним из старейших препаратов, и многие его свойства достаточно хорошо изучены, однако данный препарат по праву занимает сегодня лидирующую позицию в лечении сахарного диабета (СД) 2-го типа. Клинические исследования продолжаются, и, возможно, будут открыты многие новые полезные его свойства. Недаром метформин называют «бестселлером, который не прочитан до конца»!
В клинической практике используется и новая лекарственная форма метформина продленного действия, которая предназначена для преодоления таких побочных действий, как расстройства функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), упрощения схемы приема препарата для лиц пожилого возраста, для повышения комплайентности и сохранения эффективности проводимого лечения. Препарат прошел испытания в международных многоцентровых исследованиях и доказал свою эффективность и безопасность.
Вначале напомним об известном. На сегодняшний день метформин — единственный представитель группы бигуанидов, рекомендованный в качестве стартовой терапии при СД 2-го типа всеми ведущими профессиональными сообществами диабетологов. Препарат не вызывает столь опасной для пожилых пациентов гипогликемии, не способствует прибавке массы тела и даже умеренно ее снижает. За счет улучшения чувствительности тканей к инсулину он снижает уровень атерогенных липидов: уменьшает содержание общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности.
Бигуаниды используются в медицинской практике более 50 лет. Ведущие медицинские организации рекомендуют сегодня начинать лечение СД 2-го типа с комбинации изменения образа жизни и назначения метформина. В связи с этим представляют особый интерес новые результаты, касающиеся вновь открытых свойств метформина.
Метформин снижает как исходный уровень глюкозы в плазме крови, так и уровень глюкозы в крови
после приема пищи. В отличие от производных суль-фонилмочевины (ПСМ) не стимулирует секрецию инсулина и не приводит к гипогликемическому эффекту у здоровых лиц. Метформин обладает тройным механизмом действия: вызывает снижение выработки глюкозы в печени за счет ингибирования глюко-неогенеза и гликогенолиза; улучшает захват и утилизацию глюкозы крови в мышцах за счет повышения чувствительности к инсулину; задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформин был введен в клиническую практику для лечения СД 2-го типа в 1957 г. в Европе и в 1995 г. в США. В настоящее время метформин является наиболее часто назначаемым пероральным саха-роснижающим препаратом в Европе, США и других странах ^А. DeFronzo, 2007). Механизм антигипер-гликемического действия метформина достаточно хорошо изучен. В многочисленных исследованиях установлено, что метформин не влияет на секрецию инсулина р-клеткой, а оказывает экстрапанкреатическое действие. Он вызывает: снижение всасывания углеводов в кишечнике; повышение превращения глюкозы в лактат в ЖКТ; усиление связывания инсулина с рецепторами; экспрессию гена транспортера ГЛЮТ-1; усиление транспорта глюкозы через мембрану в мышцах; транслокацию ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране в мышцах; снижение глюконеогенеза; снижение гли-когенолиза; снижение уровня триглицеридов и липо-протеинов низкой плотности; повышение содержания липопротеинов высокой плотности.
Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани. Опубликован ряд клинических исследований с разным дизайном, подтвердивших действие метформина на печеночный метаболизм глюкозы.
Клинические эффекты метформина, помимо его антигипергликемических свойств, достаточно хорошо изучены. Впервые они были представлены после за-
вершения многолетнего исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) в 1998 г. Основными выводами были следующие: терапия метформином у тучных лиц снижает риск осложнений: сосудистых осложнений — на 32 %; cмертности от диабета — на 42 %; общей смертности — на 36 %; инфаркта миокарда — на 39 %. Эти данные были настолько убедительны, что метформин был полностью реабилитирован как безопасный и полезный сахароснижающий препарат. В дальнейшем были доказаны многочисленные кардиопротективные свойства метформина. Полага-
ют, что именно наличием этих свойств объясняется дополнительный позитивный и профилактический эффект метформина при СД 2-го типа.
Метформин обладает прямыми ангиопротек-торными эффектами, которые не зависят от сахаро-снижающего эффекта препарата. Эти эффекты уникальны. Двойное действие метформина объясняет результаты по снижению смертности, которые были получены в UKPDS. Полученные в последующие годы данные подтвердили позитивное влияние мет-формина. Так, лечение метформином в сравнении с
Таблица 1. Области применения метформина в настоящем и будущем (О.М. Смирнова, 2010)
Заболевание Современная доказательная база по приему метформина Терапевтический статус метформина Перспективы применения
СД 2-го типа 50 лет использования в Европе и более 10 лет применения в США Рекомендован в качестве начальной терапии или в комбинации с другими ПСП или инсулином согласно современным рекомендациям по СД 2-го типа Продолжить использовать в качестве основной терапии СД 2-го типа, в том числе у детей, и при прогрессировании СД. Разрабатываются новые лекарственные формы. Изучается использование новых антидиабетических ЛС в комбинации с мет-формином
Профилактика СД Доказанная эффективность в крупных рандомизированных исследованиях В большинстве стран пока нет показания Эффективность в профилактике СД и хороший профиль безопасности могут привести к использованию метформинау пациентов группы риска по СД
СПКЯ Эффективность показана в многочисленных клинических исследованиях и метаанализе Показание не зарегистрировано. Рекомендован в руководстве по СПКЯ (NICE) совместно с кломифеном или в качестве препарата первой линии (ААСЕ) Использование согласно рекомендациям по СПКЯ
Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит Первые рандомизированные исследования показали положительное влияние метформина при стеатозе печени/неалкогольном стеатогепатите Показание не зарегистрировано. Особая осторожность при нарушении функции печени Необходимо продолжить исследования, возможен дополнительный положительный эффект при сочетании СД 2-го типа и стеатоза печени/неалкогольного стеатогепатита
ВИЧ-ассоциированная липодистрофия Рандомизированные исследования показали, что метформин снижает кардиометаболические факторы риска Показание не зарегистрировано Метформин может вносить свой вклад в коррекцию инсулинорези-стентности и сочетанного кардиометаболического риска при ВИЧ-ассоции-рованной липодистрофии
Рак Обсервационные исследования показали противоопухолевое действие метформина Лечение или профилактика рака как показание не зарегистрированы Необходимо продолжить исследования, возможно, дополнительный противоопухолевый эффект может улучшить исходы терапии метформином
Примечания: ПСП — пероральные сахароснижающие препараты; ЛС — лекарственные средства; СПКЯ — синдром поликистозных яичников.
любым другим лечением было ассоциировано с более низкой смертностью от всех причин, более низкой частотой инфаркта миокарда, симптомов стенокардии или любых кардиоваскулярных проявлений.
Одним из актуальных направлений в изучении возможностей иного использования метформина являются работы, связанные с возможностью лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Неалкогольная жировая болезнь печени — это распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя. НАЖБП является компонентом метаболического синдрома, СД 2-го типа, ожирения.
Установлено, что ткани-мишени для препаратов, уменьшающих резистентность периферических тканей к инсулину, различны. Метформин в большей степени действует на уровне печени. Поэтому для лечения НАЖБП в первую очередь целесообразно использовать метформин.
Продолжая изучать этот медикаментозный «бестселлер» нашего времени, исследователи обнаруживают его многообещающие возможности в лечении не только СД 2-го типа, но и других серьезных заболеваний. Так, немецкие ученые из научно-исследовательского центра нейродегенеративных заболеваний ф/МЕ) выяснили, что метформин может быть эффективен при болезни Альцгеймера, которая поражает преимущественно пожилых людей (в той же Германии примерно 700 тысяч человек страдают этой болезнью).
Еще одним важным и весьма перспективным направлением в изучении свойств метформина является его антионкогенный эффект. Опубликован ряд клинических исследований, в которых было показано снижение роста онкологических заболеваний среди пациентов, применяющих метформин. 8.Ь. Bowker и соавт. провели популяционное ретроспективное ко-гортное исследование с использованием базы данных провинции Саскачеван (Канада, 1995—2006 гг.). Целью исследования было изучение смертности от рака и взаимосвязь с антидиабетической терапией при СД 2-го типа. Обследовали 10 309 пациентов с СД 2-го типа с впервые назначенными метформином, производными сульфонилмочевины (сульфониламиды — СА) и инсулином. Средний возраст больных составил 63,4 ± 13,3 года, среди них 55 % были мужчины. Мет-формин назначен 1229 больным в виде монотерапии, ПСМ — 3340 больным в виде монотерапии, комбинированная терапия — 5740, инсулин добавлен 1443 больным. Длительность наблюдения — 5,4 ± 1,9 года.
Всего смертность от рака составила 4,9 % (162 из 3340) у лиц, получавших СА, 3,5 % (245 из 6969) — метформин и 5,8 % (84 из 1443) — инсулин. Представленные данные демонстрируют двукратное уве-
личение частоты возникновения онкологических заболеваний в группе пациентов на инсулинотерапии по сравнению с группой метформина — 1,9 (95% ДИ 1,5—2,4, p < 0,0001). В группе пациентов, находящихся на терапии препаратами СА, риск возникновения раковых опухолей был также значительно выше показателей в группе метформина и составлял 1,3 (95% ДИ 1,1-1,6, p = 0,012).
C.J. Currie и соавт. также изучали риск развития злокачественных образований у больных СД 2-го типа в зависимости от вида проводимой терапии. В исследование было включено 62 809 пациентов с СД 2-го типа старше 40 лет, которые были разделены на четыре терапевтические группы: монотерапия метформином или СА, комбинированная терапия метформином и СА и инсулинотерапия. Группа пациентов, получающих инсулин, была разделена на подклассы: монотерапия инсулином гларгин, НПХ-инсулином, двухфазным инсулином и его аналогами. Также оценивались данные о манифестации или прогрессировании за период лечения (инсулинотерапия с 2000 г.) любых злокачественных образований; особое внимание уделялось раку молочной железы, толстого кишечника, поджелудочной и предстательной желез.
При анализе полученных данных было выявлено, что в группе пациентов, получающих метформин, отмечалось значительное снижение риска развития рака толстого кишечника и поджелудочной железы (однако подобной закономерности не наблюдалось в отношении рака предстательной и молочной желез). Редуцирование роста злокачественных клеток на фоне монотерапии метформином составило 0,54 (95% ДИ 0,43-0,66). Даже в случае добавления к любой сахароснижающей терапии метформина риск ма-лигнизации снижался до 0,54 (95% ДИ 0,43-0,66).
Одним из последних опубликованных исследований является ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), завершенное в Нидерландах и опубликованное в 2010 г. Целью исследования являлось изучение ассоциации между специфическим лечением СД 2-го типа и смертностью от рака. В данном случае изучали ассоциацию между использованием метформина и смертностью от рака в проспективной когорте. Набор пациентов проводился с 1998 по 1999 г. Было включено 1353 пациента с СД 2-го типа. Исследование завершено в 2009 г. Характеристика пациентов: на метформине — 289; без метформина — 1064; средний возраст 67,8 ± 11,7 года; длительность СД — 6,0 года; ИМТ — 28,9 ± 4,8 кг/м2; HbA1c — 7,5 ± 1,2 %; ЖФ — 73,9 ± 28,1 мл/мин; инсулинотерапия — 16,5 %; СА — 55,0 %; только диета — 13,0 %; исключены лица с активными формами рака, когнитивными расстройствами и очень маленькой предполагаемой продолжительностью жизни.
При оценке через 9,6 года умерло всего 570 пациентов (42 %). Из них 122 (21 %) умерли от рака, среди них 26 (21 %) — от рака легких, 21 (17 %) — от рака абдоминальной локализации. 238 больных (41 %) умерли от сердечно-сосудистых заболеваний. Причины смерти 541 (94 %) больного известны. У пациентов, получавших метформин, в сравнении с пациентами, не получавшими метформин, относительный риск (ОР) смертности от рака составил 0,43 (95% ДИ 0,23— 0,80). ОР повышался при увеличении дозы метфор-мина — при добавлении каждого грамма метформина ОР был 0,58.
Стоит упомянуть, что назначение метформина при синдроме поликистозных яичников, характеризующемся ИР и выступающем в качестве фактора риска развития рака тела матки, также способствует нивелированию возможной атипической гиперплазии эндометрия. Безусловный интерес представляют исследования российских ученых, в которых бигуаниды, наряду с гиполипидемическими препаратами и диетой, назначались на длительный срок более чем 300 больным раком молочной железы и толстой кишки, подвергавшимся оперативному лечению. В итоге к 3—7 годам наблюдения было обнаружено повышение кумулятивной выживаемости, а также некоторое уменьшение частоты выявления первично-множественных опухолей и метахронных опухолей второй молочной железы.
В настоящее время в отношении взаимосвязи СД и злокачественных новообразований остается еще много нерешенных вопросов. Тем не менее, как свидетельствуют накопленные на сегодняшний день сведения, метформин может оказывать благоприятное воздействие на эффективность проводимой терапии и продолжительность жизни пациентов. Таким образом, клиническая судьба метформина — тот редкий случай, когда с увеличением опыта применения открываются новые плюсы, а не минусы лекарственного средства. Границы его терапевтического потенциала имеют явную тенденцию к расширению.
Эффективность новой формы метформина с пролонгированным высвобождением
После приема внутрь в форме таблетки с пролонгированным высвобождением всасывание мет-формина значительно замедляется по сравнению с таблеткой с быстрым высвобождением. Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 7 ч. В то же время для таблетки с быстрым высвобождением это время составляет 2,5 ч.
После однократного приема внутрь 2000 мг мет-формина в форме таблеток пролонгированного действия площадь под кривой «концентрация/время» (АиС) аналогична наблюдаемой после приема 1000 мг
метформина в форме таблеток с обычным высвобождением два раза в сутки. Колебания максимальной концентрации метформина (Стах) и АиС у отдельных пациентов в случае приема метформина в форме таблеток пролонгированного действия сравнимы с теми же показателями, что и в случае приема таблеток с обычным профилем высвобождения.
Всасывание метформина из таблеток пролонгированного высвобождения не изменяется в зависимости от приема пищи. Не наблюдается кумуляции при многократном приеме до 2000 мг метформина в форме таблеток пролонгированного действия. Метформин выводится из организма в неизменном виде с мочой. Метаболитов у человека не выявлено. Почечный клиренс составляет > 400 мл/мин, это указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема дозы период полувыведения составляет около 6,5 ч. При снижении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Препарат метформина пролонгированного действия назначают во время ужина (1 раз в день) или во время завтрака и ужина (2 раза в день). Доза препарата подбирается путем титрования от минимальной до эффективной лечебной (максимальной) в течение 10—15 дней, в зависимости от целевых значений гликемии. Возможно проведение как монотерапии, так и комбинированной терапии с другими гипогликемизирую-щими средствами.
Обычная начальная доза 500 мг: 1 таблетка 1 раз в день во время ужина. При переходе с метформина с обычным высвобождением активного компонента на пролонгированный препарат начальная доза препарата метформина пролонгированного действия должна быть равной суточной дозе метформина с обычным высвобождением активного компонента.
Максимальная суточная доза метформина пролонгированного действия составляет 2000 мг 1 раз в день во время ужина. Если контроль содержания глюкозы не достигается при максимальной суточной дозе, принимаемой 1 раз в день, то можно рассмотреть возможность разделения этой дозы на два приема в день по следующей схеме: метформин пролонгированного действия 500 мг — 2 таблетки во время завтрака и 2 таблетки во время ужина. За рубежом препараты мет-формина пролонгированного действия выпускаются в дозировках по 500, 750 и 1000 мг в 1 таблетке.
Таким образом, применение метформина пролонгированного высвобождения у больных сахарным диабетом 2-го типа позволяет улучшить контроль уровня глюкозы крови на протяжении суток, безопасность лечения, а также создает удобство применения для пациента.
Список литературы
1. Маньковський Б.М. Застосування метформi-ну в лiкуваннi пацieнтiв з цукровим дiабетом 2 типу / Б.М. Маньковський // Нова медицина. — 2006. — № 3. — С. 72-74.
2. Смирнова О.М. Место метформина в современном лечении и профилактике сахарного диабета 2-го типа // Сахарный диабет. — 2010. — № 3. — С. 83-90.
3. Берштейн Л.М. Метформин и онкологическая заболеваемость // Сахарный диабет. — 2010. — № 3. — С. 66-71.
4. Древаль А.В., Мисникова И.В., Триголосова И.В., Ти-шенина Р.С. Влияние метформина на углеводный и липид-ный обмен у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена // Сахарный диабет. — 2010. — № 2. — С. 63-68.
5. Горбенко Н.И. Метформин — средство выбора для предупреждения и уменьшения выраженности сердечнососудистой патологии у больных сахарным диабетом 2-го типа / Н.И. Горбенко, М.Ю. Горшунская // Укратський медичний часопис. — 2005. — № 4. — С. 29-36.
6. De Fronzo R.A. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook / Ed. by Bailey C.J, Campbell J.W., Chan J.C.N. - Wiley, 2007.
7. Bailey C.J, Howlett H.C.S. Defining patient populations not indicated for metformin. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook / Ed. by Bailey C.J, Campbell J.W., Chan J.C.N. - Wiley, 2007. - P. 193-198.
8. Eurich D.T., Majumdar S.R., McAlister F.A. et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure // Diabetes Care. -2005. - Vol. 28. - P. 2345-2351.
9. McDonald A., Eurich D.T., Mayumidar S.R. Treatment of type 2 diabetes and outcomes in patients with heart failure: A nested case-control study from UK General Practice Research Datebase // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 12101219.
10. Landman G.W.G., Kleefstra N., Van Haleren K.J.J. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 322-326.
Получено 12.06.11 П
