CC BY
25XIX Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». Москва, 13 февраля 2016 г.
Симпозиум «Вакцинопрофилактика респираторных инфекций и иммунитет. Новые вызовы - проверенные решения»
Применение иммуномодуляторов в педиатрическом практике. Роль в противоинфекционной терапии и обоснование выбора
Обзор выступления
Татьяна Германовна Федоскова, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России
Для цитирования: Применение иммуномодуляторов в педиатрической практике. Роль в противоинфекционной терапии и обоснование выбора. Обзор выступления. Т.Г.Федоскова. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016; 1: 88-91.
The use of immunomodulators in pediatric practice.
The role in the anti-infective therapy and Justification of choice
Overview of T.G.Fedoskova performances
For citation: The use of immunomodulators in pediatric practice. The role in the anti-infective therapy and justification of choice. Overview performances. T.G.Fedoskova. Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2016; 1: 88-91.
Вначале своего выступления Т.Г.Федоскова напомнила об основной задаче иммунной системы.
Она заключается в освобождении внутренней среды организма от чужеродной генетической информации (антигенов), что обеспечивает его защиту от внешней и внутренней агрессии, чаще всего - инфекции. Иммунная система контролирует генетическое постоянство внутренних сред организма. Иммунная система, активно участвующая в сохранении биологической индивидуальности организма, является сложно организованной самостоятельной интегральной системой, поэтому, назначая препараты с иммуномодулирующей активностью, необходимо понимать цель этого вмешательства.
При проникновении патогена в организме развивается воспалительная реакция той или иной степени выраженности, целью которой является его элиминация. При адекватном иммунном ответе заболевание либо не развивается, либо имеет циклическое течение и заканчивается быстрым и полным выздоровлением. В ряде случаев иммунная система не может справиться с инфекцией, тогда со временем происходит хрониза-ция процесса. Кроме того, возможно развитие вторичной иммунной недостаточности (ВИН).
Рис. 1. Факторы, ослабляющие иммунитет подрастающего человека [1].
Нерациональное питание
Повышенные нагрузки, недось пан
Малзгодвижныи образ жизни
I'1
Нарушения местно-о и общего иммунитета
ОРВИ, обострение хронических очагов инфекции
S GeoniA GS Hendenoti ГЛ at al. Readnsoy ir.fe*tas m da/ ca« PttteMcs M4, M. ? 3f è-20
»V
Бескон)рольный прием ан~ибиотиков
Хронические соматические заболевания
Вторичная иммунная недостаточность. ВИН характеризуется нарушениями функционирования иммунной системы, развивающимися у детей в постна-тальном периоде и не являющимися результатом генетических дефектов. Термин ВИН за рубежом не используется, есть только термин «иммунодефицит», од-
Признаки ВИН
Клинические критерии Лабораторные критерии
Частота обострения вялотекущих хронических воспалительных заболеваний 4 содержания форменных элементов периферической крови в гемограмме
Частые ОРВИ (более 5-6 раз в год) 4 содержания иммуноглобулина А, М, Э в сыворотке крови
Частые обострения герпетической инфекции 4 содержания общей и отдельных популяций лимфоцитов
Длительный субфебрилитет 4 функциональной активности фагоцитов, комплемента
Лимфаденопатия и др. Нарушения продукции интерферонов, дисбаланс синтеза цитокинов ТИ1- и ТИ2-клетками
Отсутствие достаточного клинического эффекта после назначения стандартной терапии по поводу имеющегося у пациента заболевания Изменения состояния спонтанного и индуцированного апоптоза, 4 аффинности антител к общей антигенной детерминанте бактерий
нако несовпадение терминологии не отменяет сути происходящих процессов, когда в течение жизни те или иные события становятся причиной нарушения работы иммунной системы. Это нарушение может проявляться переходом острых инфекций в хронические, частым обострением хронических инфекций, ростом оппортунистических инфекций, например, кандидозом слизистых оболочек, герпетической инфекцией. Возможно формирование аутоиммунной патологии, аллергических заболеваний и т.д.
Иммунитет ребенка постоянно подвергается воздействию разных патогенов и зачастую зависит от алгоритма жизни родителей, их осознанного отношения и понимания необходимости контроля хронического воспаления у ребенка и минимизации факторов, приводящих к развитию воспаления. Т.Г.Федоскова рассказала о многочисленных факторах, ослабляющих иммунитет (рис. 1).
Роль аллергии в повышении респираторной заболеваемости. Т.Г.Федоскова обратила внимание слушателей на то, что аллергией страдают до 85% детей, относящихся к группе часто и длительно болеющих (ЧДБ). ЧБД - группа диспансерного наблюдения, включающая детей с частыми респираторными инфекциями, возникающими в большинстве случаев из-за транзиторных корригируемых отклонений в защитных системах организма и не имеющих стойких органических нарушений в них. Эти дети имеют бытовую атопию, иными словами - сенсибилизацию к бытовым аллергенам. Эта сенсибилизация может быть неявной, носить скрытый (латентный) характер. Поэтому на приеме обязательно нужно уточнять наличие у ребенка признаков аллергии, поскольку сочетанное течение аллергического и инфекционного процесса может приводить к формированию ВИН, клинически проявляющегося в виде частых обострений вялотекущих хронических воспалительных заболеваний, частых острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), частых обострений герпетической инфекции, длительно сохраняющегося субфебрилитета и т.д. (см. таблицу). Важнейшим признаком ВИН является повышенная инфекционная заболеваемость.
Диагностический поиск. Приведенные в таблице клинические проявления ВИН желательно подтверждать данными лабораторного иммунологического обследования. Важно понимать, что у практически здоровых лиц возможны транзиторные изменения параметров иммунной системы, и их выявление не всегда свидетельствует о наличии ВИН.
Необходимо учитывать, что причинами перечисленных в таблице симптомов не всегда является ВИН. Среди возможных причин можно выделить «недоле -ченность» инфекций, незрелость внутренних органов у детей раннего возраста (т.е. со временем ситуация может значительно улучшиться), аллергию, развитие толерантности микробной флоры (нарушение естественной микробиоты, дисбактериоз), наличие сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и гепа-тобилиарной системы и другие, бесконтрольное и неадекватное применение лекарственных средств, извращенный ответ на введение лекарственных средств.
Лимфаденопатия очень часто сопровождает аллер-гопатологию, поскольку железистая ткань обладает повышенной чувствительностью к воздействию патогенов. Лимфаденопатия может отмечаться при развитии паразитарных инвазий, вирусного гепатита и др.
Т.Г.Федоскова сделала акцент на том, что лечение ВИН необходимо начинать с определения и устранения причины его возникновения. Возможно, у ребенка присутствуют очаги хронической инфекции или имеет место приоритетность аллергического синдрома, и тогда необходимо начать с лечения верифицированного заболевания. Кроме того, необходимо уточнять наличие аутоиммунного, онкологического заболевания, паразитарной инвазии, эндокринопатии, диареи, а также характер питания и образа жизни, социально-бытовых условий, возможных стрессовых ситуаций, острого и хронического отравления и т.д.
Подходы к коррекции ВИН. Усилия при лечении вяло- и длительно текущих инфекционных заболеваний должны быть направлены не только на нормализацию сниженных функций иммунитета, но и на оптимизацию этиотропной терапии, в частности на борьбу с неоправданными назначениями антибактериальных и других средств, снижение тяжести клинических проявлений заболевания, профилактику осложнений.
Лечение дисфункций иммунной системы осуществляется с помощью комплекса методов иммунотерапии: профилактической вакцинотерапии, заместительной терапии, иммунотропных лекарственных средств.
Отмечено, что применение иммуномодуляторов показано при наличии стойких клинических симптомов ВИН. Кроме того, решение о назначении и выборе препарата должно приниматься врачом ответственно и быть обоснованным. Необходимо помнить, что в большинстве случаев иммуномодуляторы - препараты 2-й линии (за исключением некоторых). Их назначение целесообразно при неэффективности стандартной терапии, для ее усиления.
Таким образом, перед назначением иммуномодуля-торов необходимо определить целесообразность их применения, обосновать назначение, установить возможность использования конкретного препарата у конкретного пациента, с учетом всех индивидуальных особенностей организма и свойств препарата. Дозировка препарата должна быть подобрана в соответствии с клиническими особенностями течения заболевания и изменений в иммунограмме. Бесконтрольное применение иммуномодуляторов неприемлемо во избежание истощения и сбоя работы иммунной системы.
Здоровым лицам с адекватными иммунными реакциями иммуномодуляторы назначаться не должны. Требования, предъявляемые к иммуномодуляторам:
• Возможность применения в любом возрасте, при разных заболеваниях любой стадии и степени тяжести болезни.
• Иммуномодуляторы не должны вступать во взаимодействие с другими лекарственными средствами -антибактериальными, противовирусными, противогрибковыми, сердечно-сосудистыми и др.
• Возможность использования у больных с аллергическими заболеваниями, что очень важно. Ведение детей с аллергическими заболеваниями из группы ЧБД. Т.Г.Федоскова отметила, что у таких детей важно реализовывать патогенетический подход, комплексность и этапность терапии. Режимные мероприятия у таких детей включают гипоаллер-генный быт и диету; показаны меры профилактики острых респираторных инфекций (ОРИ) - закаливание, физические упражнения, курсы витаминов, консультация психолога и др. У детей должны быть проведены санация очагов хронической инфекции, лечение паразитарных инвазий и др. При проведении фармакотерапии ОРВИ рекомендуется усиление базисной терапии аллергического заболевания; иммунокоррек-ция должна проводиться по показаниям.
У детей с аллергопатологией показаниями к назначению иммуномодуляторов являются:
• Частые острые респираторные заболевания инфекционного происхождения.
• Затяжная или хроническая гнойная инфекция разной локализации.
• Длительная персистенция вирусной, бактериальной инфекции и внутриклеточных возбудителей.
• Выявление у детей с тяжелыми клиническими формами аллергопатологии признаков угнетения иммунного ответа.
• Частые обострения очагов хронической инфекции. Особенности, которые следует учитывать при
назначении иммуномодуляторов у детей. Т.Г.Фе-доскова перечислила следующие позиции:
• При назначении иммуномодуляторов следует учитывать, что они не обладают избирательной способ-
CONSILIUM MEDICUM. Pediatrics 2016 | NO. 1 89
Рис. 2. Основные иммуномодуляторы, используемые в клинической практике.
Хикмчепки чистча смнтетичес-сие
—* Минробмы»
Чукпынааш «слоты ийр.
—» Импшицчих
йьлэиомопегуг ир-ые
З-адэген-ье препараты
Цитоюны, шгерферсиы, /Л факторы некроза спухоги, «огонивстииулир>ющ^»
фвК OpDl.
/нтзрфсроке, др.
/чмунэрегугяторнве гнптиаы:
Рис. 3. Механизм действия азоксимера бромида.
Азоксимера бромид
%(ЭТЭессмй H_VC Ч CMimi и щрфсрпп и
-7-
ГМКСФ
[—С—|
«ВИГ.! «НО ИЛ 6
""дат**"
Рис. 4. Линейка лекарственных форм препарата Полиоксидоний и фармакокинетика.
Лиофилиэат 3 мг
дгн припловгоиия раствора для инъекций и местного применения
Суппозитории б мг
Ректально
Таблетки 12 мг
Сублингеально Псрсоапьно
Фармакокинетика лекарственных форм Внутримышечное введение Верхний предел терапевтического диапазона
ностью ингибировать ТЪ2-клеточный ответ и стимулировать ТЫ-ответ.
• Слишком частое назначение курсов иммуномодули-рующей терапии не всегда ведет к повышению терапевтического эффекта. Иммуномодуляторы нужно назначать очень взвешенно. Иногда точечный «удар» срабатывает гораздо лучше, чем последовательные курсы иммуномодуляторов.
• Больным с тяжелой аллергической патологией лечение иммуномодуляторами следует проводить при динамическом иммунологическом исследовании, поскольку реакция иммунной системы ребенка-ато-пика может быть непредсказуемой.
• Назначение иммуномодуляторов должно проводиться с особой осторожностью больным с поливалентной лекарственной аллергией и при наличии непереносимости бактериальных и вирусных вакцин. Основные группы лекарственных средств,
обладающие иммуномодулирующей активностью. Были представлены группы лекарственных средств, обладающие иммуномодулирующей активностью (рис. 2), в том числе высокомолекулярные химически чистые препараты, наиболее предпочтительные для применения в педиатрической практике в связи с высокой безопасностью и эффективностью.
Химически чистый высокомолекулярный иммуномо-дулятор азоксимера бромид способствует повышению способности нейтрофилов захватывать и убивать поглощенный Staphylococcus aureus периферической крови; оказанию модулирующего эффекта на продукцию провоспалительных цитокинов мононуклеров периферической крови, что проявляется понижением повышенных и повышением пониженных уровней интер-лейкина (ИЛ)-1, 6 и фактора некроза опухоли; усилению цитотоксической активности NK-клеток (т.е. активируют врожденный иммунитет); активации резидентных макрофагов ретикулоэндотелиальной системы, что ведет к более быстрой элиминации из организма чужеродных частиц; повышению естественной резистентности организма к бактериальным и вирусным инфекциям; стимуляции интерфероновой защиты и т.д. Таким образом, при применении химически чистых иммуно-модуляторов снижается инфекционная нагрузка и облегчается контроль сопутствующего воспаления, в том числе аллергического генеза [2-4]; рис. 3.
Препарат азоксимера бромид, знакомый педиатрам под названием Полиоксидоний, разрешен к применению в России с 1996 г., в ряде стран СНГ и Европейского союза с 2004, а с 2007 г. включен в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. 20 лет мониторинга безопасности азокси-мера бромида показали, что это препарат с высоким профилем безопасности, хорошо зарекомендовавший себя в клинической практике.
Свойства азоксимера бромида заложены на этапе разработки и синтеза молекулы:
• Единственный высокомолекулярный полимерный препарат, созданный с помощью направленного химического синтеза (Классификация иммунотропных средств).
• Не несет на себе чужеродной антигенной нагрузки, растительных компонентов и, соответственно, может применяться у пациентов с аллергией.
• N-оксидные группы обеспечивают водораствори-мость, биодеградацию в организме, высокую деток-сикационную и антиоксидантную способность [5].
• Блокирует растворимые токсические вещества и микрочастицы, снижает интоксикационную нагрузку и быстро улучшает самочувствие. Азоксимера бромид имеет солидную доказательную
базу [4, 6, 7]. Отличия этого иммуномодулятора от других препаратов заключаются в том, что это единственный иммуномодулятор, который влияет на все звенья иммунной системы и обладает комплексным действием: противовоспалительным, антиоксидантным и детоксицирующим.
Азоксимера бромид активирует факторы врожденного иммунитета и, конечно, может являться частью комплексной терапии при целом ряде клинических ситуаций, в том числе у детей с риском развития ВИН:
• При респираторных заболеваниях с выраженной тяжестью симптомов у ЧБД.
• При респираторных заболеваниях у детей с неблагоприятным преморбидным фоном (часто болеющие дети, хроническая лимфаденотонзиллярная патология, аллергические заболевания) [8].
• При риске осложненного течения инфекционного заболевания (гнойные осложнения ОРИ в анамнезе), т.е. у детей с риском развития ВИН.
• При формировании профилактических и иммуно-реабилитационных программ детям с рекуррентными инфекциями органов дыхания [9]. Т.Г.Федоскова привела результаты ряда клинических
исследований препарата, в частности, показывающих влияние азоксимера бромида на снижение (в 3 раза) частоты заболеваемости ОРВИ и гриппа у ЧБД при проведении предсезонной профилактики ОРИ. Пациенты 1 -й группы принимали азоксимера бромид в таблетках 12 мг 2 раза в сутки сублингвально 10 дней + витаминный комплекс (Ревит), 2-й группы - только комплекс витаминов. У детей 1-й группы, помимо снижения заболеваемости ОРИ, на 66% уменьшилась частота других
инфекционно-воспалительных болезней (ангины, бронхиты, пневмонии, острые кишечные инфекции), а также повысились средние показатели успешности обучения и посещаемость школьных занятий [10].
Азоксимера бромид может применяться в острый период респираторной инфекции [11], отмечено сокращение (в 2 раза) длительности катаральных явлений, увеличение эффективности купирования (в 3 раза) симптомов интоксикации у больных ОРВИ (Л.В.Лусс, ГНЦ «Институт иммунологии»).
Применение азоксимера бромида также снижает риск бактериальных осложнений. Так, применение указанного лекарственного средства в острый период ОРВИ снижает риск развития синуситов, отитов, инфекций нижних дыхательных путей, включая пневмонию. Благоприятное влияние на течение ОРВИ отмечается при назначении терапии азоксимера бромидом в любые сроки с 1 -го по 4-й день терапии [12].
Наличие разных лекарственных форм препарата (лиофилизат, суппозитории, таблетки) позволяет подобрать оптимальную форму для достижения быстрого терапевтического эффекта (рис. 4).
Препарат обладает хорошими органолептическими свойствами. Он совместим с другими лекарственными препаратами, может применяться повторными курсами. В организме препарат гидролизуется до олигомеров, которые выводятся преимущественно почками. Кумулятивный эффект отсутствует. Данные по фар-макокинетике отдельных лекарственных форм приведены на рис. 4.
Заключение. Подытоживая свое выступление, Т.Г.Федоскова отметила, что внимание врача должны привлекать в том числе и транзиторные формы ВИН, проявляющиеся клинически и подтвержденные лабораторно. После верификации диагноза ВИН требуется проведение анализа необходимости назначения ребенку иммуномодулирующего препарата; дальнейший алгоритм принятия решения включает определение конкретного препарата с учетом особенностей пациента, дозы и схемы лечения.
Необходимо помнить, что показанием к назначению иммуномодулятора является прежде всего наличие клинических симптомов ВИН, а не результаты лабораторного обследования.
Литература/References
1. Schwartz B, Giebink GS, Henderson FW et al. Respiratory infections in day care. Pediatrics 1994; 94: 1018-20.
2. Хаитов П.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение. ГНЦ Институт иммунологии Минздрава России. М.: Фарматека, 2004; 7. / Khaitov P.M., Pinegin B.V. Immunomoduliatory: klassifikatsiia, farmakologicheskoe dei-stvie, klinicheskoe primenenie. GNTs Institut immunologii Minzdrava Rossii. M.: Farmateka, 2004; 7. [in Russian]
3. Dambaeva SV, Djakonova VA. Study of interaction between the polyoxidonium immunomodulator and the human immune system cells. Int Immunopharmacol 2004; 4: 1615-23.
4. Пинегин Б.В. Влияние иммуномодулятора на синтез интерферонов. Лечащий врач. 2010; 10. / Pinegin B.V. Vliianie immunomoduliatora na sintez interferonov. Lec-hashchii vrach. 2010; 10 [in Russian]
5. Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний - препарат нового поколения с известной структурой и механизмом действия. Иммунология. 2000; 5: 24-8./ Nekra-sov A.V. i dr. Polioksidonii - preparat novogo pokoleniia s izvestnoi strukturoi i mekhanizmom deistviia. Immunolo-giia. 2000; 5: 24-8. [in Russian]
6. Царькова М.А. Применение иммуномодуляторов в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза. Consilium Medicum 2011; 13 (6): 68-73. / Tsaikova M.A. Primenenie immunomoduliatorov
v kompleksnoi terapii vospalitel'nykh zabolevanii organov malogo taza. Consilium Medicum. 2011; 13 (6): 68-73. [in Russian]
7. Смирнова Л.Е. Применение иммуномодулирующей терапии в комплексной терапии ХВВПО. Consilium Medicum. 2010; 12 (6). / Smirnova L.E. Primenenie immunomoduliruiushchei terapii v kompleksnoi terapii KhVVPO. Consilium Medicum. 2010; 12 (6). [in Russian]
8. Горностаева Ю.А. Подходы к лечению инфекций верхних дыхательных путей у пациентов с аллергопатологией. МедСовет. 2015; 7. / Gornostaeva IuA. Pod-khody k lecheniiu infektsii verkhnikh dykhatel'nykh putei u patsientov s allergopa-tologiei. MedSovet. 2015; 7. [in Russian]
9. Баранов А.А. Профилактическая педиатрия. М., 2014. / Baranov A.A. Profilaktic-heskaia pediatriia. M., 2014 [in Russian]
10. Михайленко АА., Макаренко О.С., Самошин О.А., Сизякова Р.И. Профилактика гриппа и ОРЗ с помощью сублингвального применения Полиоксидония. Иммунология. 2005; 4: 214-7. / Mikhailenko A.A., Makarenko O.S., Samoshin O.A., Siziakova R.I. Profilaktika grippa i ORZ s pomoshch'iu sublingval'nogo pri-meneniia Polioksidoniia. Immunologiia. 2005; 4: 214-7. [in Russian]
11. Булгакова В.А. Практика клинического применения азоксимера бромида (По-лиоксидоний®) для терапии и профилактики респираторных инфекций. Рос. аллергол. журн. 2014; 3: 73-81. / Bulgakova V.A. Praktika klinicheskogo primene-niia azoksimera bromida (Polioksidonii®) dlia terapii i profilaktiki respiratornykh infektsii. Ros. allergol. zhurn. 2014; 3: 73-81. [in Russian]
12. Вавилова В.П., Вавилов А.М., Черкаева А.Х. Возможности современной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2015; 3: 62-7.. / Vavilova V.P., Vavilov A.M., Cherkaeva A.Kh. Vozmozhnosti sovremennoi terapii ostrykh respiratornykh virusnykh infektsii u detei. Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2015; 3: 62-7. [in Russian]
