CC BY
20
SUMMARY
N.A. HEVKALYUK1, K.N. KOSENKO2
FORMATION OF PLUG DEPARTMENTS AND STRIATED DUCTS DURING EMBRYOGENESIS OF HUMAN SALIVARY
GLANDS
SHEE "Ternopol State Medical University named after I.Ya. Horbachevskiy"1, Ukraine, Ternopol SI "Stomatology Institute of the medical sciences Academy of Ukraine"2, Ukraine, Odessa
As a result of our comprehensive morphological studies of embryogenesis of the salivary glands revealed that the third stage is characterized by the departments of emergence plug neoangiogenesis background, as well as the formation of striated ducts. These electron microscopy and immunohistochemical reaction to endothelin marker CD-28 indicate that the cylindrical cells, striated duct lumen vystelayuschie salivary glands belong to the APUD-system and perform the role of neurohumoral transmitters.
Keywords: salivary gland, embryogenesis, plug department, streaked duct, neoangiogenesis.
УДК 616.72-002-036-06:616.61-002.2]-085.276
О. В. ЗАЛЯВСКАЯ
ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ НА РЕАКТИВНЫЙ АРТРИТ С КОМОРБИДНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК: ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ
Буковинский государственный медицинский университет, Украина, Черновцы
Аннотация. Целью работы было изучение влияния сверхмалых доз антител к ФНО- а (препарат « Артрофон » ) на клиническое течение, биохимические и иммунологические показатели активности реактивного артрита у больных с коморбидной хронической болезнью почек: хроническим пиелонефритом. Под наблюдением находилось 60 больных. Основную группу составили пациенты (30 человек), которые, кроме традиционной терапии, употребляли Артрофон в течение 3 месяцев, что способствовало снижению активности аутоиммунного процесса, уменьшению болевого синдрома и числа набухших суставов, снижению уровней ключевых провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1р) и увеличению уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 (р<0,05) в отличие от контрольной группы, принимавшей традиционную терапию. Наблюдалось достоверное повышение скорости клубочковой фильтрации на третий месяц лечения с применением Артрофона по сравнению с исходными и контрольными данными (р<0,05).
Ключевые слова: реактивный артрит, хронический пиелонефрит, цитокины, Артрофон
Актуальность. Большое значение в патогенезе реактивного артрита играет повышение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-1р и ИФ^ в крови [6, 9]. Известно, что ФНО-а имеет рецепторы на хондроцитах, является активатором воспаления и тканевого повреждения, также стимулирует синтез простагландинов, фактора активации тромбоцитов, супероксид-радикалов, металлопротеиназ. Кроме того, ФНО-а индуцирует синтез других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), стимулирует пролиферацию фибробластов и ингибирует синтез коллагена и протеогликанов, что свидетельствует о его хондродеструктивном действии [5, 7]. Необходимость совершенствования способов лечения реактивного артрита у больных с коморбидным хроническим пиелонефритом обусловлено тем, что до последнего времени при лечении реактивных артропатий не уделялось должного внимания типу нарушений системного иммунного ответа, что проявляется повышенной продукцией провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь приводят к повреждению канальцевого отдела нефрона [4]. Назначение препаратов, входящих в стандарты лечения реактивных артритов, в частности НПВП, только повышают и так высокий риск возникновения нефропатии.
Цель исследования: изучить влияние сверхмалых доз антител к ФНО-а (препарат «Артрофон») на клиническое течение, биохимические и иммунологические показатели активности РеА у больных с коморбидной хронической болезнью почек (ХБП): хроническим пиелонефритом (ХП) в фазе обострения.
Материал и методы исследования. Проведено исследование в динамике лечения у 60 больных на Реактивный артрит, активность ММ ст. Функциональное состояние суставов (ФСС) ММ ст. (30 человек) без патологии почек (30 человек) и на Реактивный артрит, активность 1-111 ст. ФСС ММ ст. с коморбидным течением ХБП 1-11 ст.: хронический пиелонефрит в фазе обострения, ХПН 0-1 ст. (30 человек). Согласно назначенному лечению, обследованные больные
были разделены на две группы. Контрольную (1) группу составили 15 больных РеА без патологии почек, 15 больных РеА на фоне хронического пиелонефрита в фазе обострения, которые получали традиционную терапию: питание с учетом ограничений диеты № 6/7, антибиотики (доксициклин по 0,1 г 2 раза в день 10 дней, или моксифлоксацин 0,4 г 1 раз в сутки, или азитромицин 0,5 г 1 раз в сутки), нестероидные противовоспалительные препараты (лорноксикам 0,004 г 2 раза в сутки) для обезболивающего и противовоспалительного эффектов [2]. Основную (2) группу составили пациенты (30 человек), которые, кроме аналогичных диетических рекомендаций, антибактериальной и противовоспалительной терапии употребляли Артрофон (по 0,006 г 4 раза в сутки) в течение 3 месяцев с целью коррекции иммунного воспаления и профилактики раннего развития хронической болезни почек и почечной недостаточности [1]. Артрофон представляет собой сверхмалые дозы аффинно очищенных антител к человеческому ФНО-а (смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С200), эффективность которого подтверждена при различных заболеваниях суставов и опорно-двигательного аппарата [3], в том числе при ревматоидном артрите, псориатическом и подагрическом артрите, анкилозирующем спондилите, остеоартрозе, периартрите плечевого сустава и у пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК), в патогенезе которых важную роль также играет ФНО-а. Группы больных были рандомизированы за возрастом, полом, продолжительностью и активностью коморбидных заболеваний. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц (ПЗЛ) соответствующего возраста. Диагноз РеА устанавливали в соответствии с критериями ESSG (European Spondyloarthropathy Study Group) с использованием международных критериев (4th International Workshop on Reactive Arthritis, Berlin, 1999) [8, 10]. Суставной индекс оценивали в баллах по каждому суставу: 0 - нет боли, 1 - слабая болезненность (пациент сообщает о болевых ощущениях), 2 - болезненность (пациент морщится при пальпации), 3 -сильная болезненность при пальпации (пациент стремится отстранится от исследования). Также определяли количество отечных суставов, объема движений в них в градусах, интенсивность болевого синдрома с использованием 10 см визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Функциональное состояние суставов оценивали относительно возможностей выполнять свои профессиональные обязанности. Диагностику ХБП с определением стадии ХПН проводили согласно классификации, принятой ИИ съездом нефрологов Украины (24 сентября 2005, г Харьков), стадию заболевания определяли с учетом показателей функции почек, рассчитанных за клиренсом эндогенного креатинина (Рябов С.И., Наточин Ю.В., 1997). Для оценки цитокинового статуса у обследованных больных определяли содержание ИЛ-6, ФНО-а и ИЛ-1р, ИЛ-4 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием моноклональных антител (набор реактивов «Diaclone», Франция). Для статистической обработки материала были использованы современные параметрические и непараметрические методы вариационной статистики .
Результаты исследования и их обсуждение. Средняя продолжительность заболевания обследованных больных составляла 24,4±4,7 месяца. Средний возраст больных составлял 32,5±1,2 года. I степень активности РеА была диагностирована у 44,7% больных РеА, II и III степень - у 55,3% больных. Среди обследованных пациентов диагностировали РеА преимущественно урогенитальной этиологии на фоне цистита, уретрита - 34 (89,47%) пациентов, у 4 (10,53%) пациентов был верифицирован постентероколитичний РеА. С патогенных микроорганизмов у больных РеА на фоне ХБП наиболее часто оказывалась микст Chlamydia trachomatis с простейшими. У обследованных пациентов преобладали больные (n=33, 86,84%), которым диагноз РеА был установлен впервые, а также те, у кого наблюдалось затяжное течение заболевания (n=7; 11,66%). В группе больных РеА с сопутствующим ХП наблюдалось у 90% (n=18) хроническое течение заболевания, а у 10% (n=2) - рецидивирующее.
Ведущим в клинической картине у больных обеих групп был асимметричный суставной синдром с поражением преимущественно суставов верхних и нижних конечностей. В большинстве случаев наблюдался моно - и олигоартрит. Полиартрит был зарегистрирован у больных с хроническим течением РеА на фоне ХБП . Среди патологии опорно -двигательного аппарата у больных обеих групп диагностировали ахиллобурситы, подошвенный фасциит, пяточные шпоры, эпикондилит и околосуставных амиотрофия. Из системных проявлений наиболее часто встречались лихорадка (преимущественно субфебрильная), лимфаденопатия, конъюнктивит, редко - иридоциклит, кератодермия.
Результаты лечения оценивали через 4-12 недель от начала лечения. Под «значительным улучшением» понимали исчезновение жалоб больных, общей активности патологического процесса, возбудителей в мазках из урогениталий и восстановления функции почек. Обязательными условиями для «улучшения» были уменьшение артралгий, боли в периартикулярных тканях и активности заболевания, исчезновение системных проявлений, возбудителей в мазках из урогениталий, исчезновения мочевого синдрома и восстановление функции почек.
Под влиянием проводимой терапии уже через месяц от начала лечения в обеих группах отмечено улучшение самочувствия, уменьшение болей и признаков активности воспалительного синдромов, улучшение функциональной активности суставов, уменьшение внесуставных проявлений.
Лабораторные показатели активности воспаления в обеих группах стали меняться уже на 5-7 сутки (СОЭ,
26
Батыс Цазацстан медицина журналы №4 (40) 2013 ж.
содержание фибриногена в крови). Статистически достоверное снижение СОЭ оказывалось через месяц терапии в обеих группах и сохранялось на протяжении всего периода исследования (р<0,05). Во 2-й группе наблюдалось достоверное снижение СРБ уже в первый месяц лечения, которое наблюдалось на протяжении всего исследования, в то время как в 1-й группе достоверность различий оказалась только через 3 месяца лечения (табл. 1).
Таблица № 1. Результаты исследования клинико-лабораторных показателей у больных на реактивный артрит в динамике лечения
Показатели, ед. измерения Группы обследованных больных
1, контрольная, n=30 2, основная, n=30
до через 1 мес через 3 мес до через 1 мес через 3 мес
Число отечных суставов 3,0±0,3 1,8±0,3 - 3,2±0,5 1,4±0,2 * -
Боль ВАШ, мм 36,8±1,1 27,4±1,3 * - 41,03±4,31 20,01±1,4 */*** -
Суставной индекс, баллы 5,9±0,2 4,2±0,5 * 3,1±0,9 * 6,9±0,6 3,9±0,8 * 1,04±0,49 */**
Лейкоцити, х109/л 10,3±0,5 7,0±0,4 * 5,5±0,3 */** 11,0±0,3 6,6±0,2 * 5,6±0,3 */**
СОЭ, мм/ч 31,8±0,8 14,3±3,4 * 12,4±2,9 * 29,6±0,3 11,5±1,9 * 7,3±2,3 *
СРБ, мг/л 55,6±3,0 37,6±6,1 8,5±4,6 * 64,6±2,7 18,0±3,7 */*** 4,6±2,5 */**
Сиаловые кислоты, ммоль/л 4,3±0,2 3,6±0,1 * 2,59 ±0,52 * 4,2±0,1 2,38±0,29 */*** 2,34 ±0,27 *
Фибриноген, г/л 5,0±0,2 4,35±1,03 4,27 ±0,94 4,6±0,1 4,1±0,7 3,91±0,68
СКФ (мл/хв) 116,10±2,5 105,40±2,18 * 98,37±2,12 * 114,40±3,0 120,0±1,34 121,50±2,61 ***
Примечание: * - разница достоверна по сравнению с показателем к лечению (p <0,05); ** - Разница достоверна по сравнению с показателем за 1 месяц лечения (p <0,05); *** - Разница достоверна по сравнению с показателем у больных контрольной группы после лечения (p<0,05).
При изучении динамики основных провоспалительных цитокинов у больных РеА были получены следующие данные (табл. 2). При исходных одинаково высоких показателях ФНО-а в обеих группах уже через три месяца лечения во 2-й группе было отмечено статистически достоверное снижение уровня этого цитокина (р<0,05). В группе сравнения отмечалось лишь тенденция к снижению уровня ФНО-а в течение всего периода наблюдения.
Таблица №2. Результаты исследования изменений цитокинового профиля крови в динамике лечения
Показатели, ед. измерения Группы обследованных больных
ПЗО, n=20 1, контрольная, n=30 2, основная, n=30
до через 3 мес до через 3 мес
ФНП-а, пкг/мл 32,18±3,1 69,78±5,93 * 56,63±3,2 * 65,28±3,12 * 30,01±2,43 **/***
1Л-6, пкг/мл 49,72±4,44 30,20±2,90 * 24,4±4,57 * 32,11±2,80 * 16,07±2,63*/**
IЛ-1ß, пкг/мл 37,9±2,36 59,6±6,32 * 49,71±3,22 * 59,78±5,93 * 35,25±2,23 **/***
1Л-4, пкг/мл 29,0±2,71 21,36±2,05 22,01±4,08 21,73±1,62 35,5±2,52 **/***
Примечание: * - разница достоверна по сравнению с показателем в ПЗО ф<0,05); ** - Разница достоверна по сравнению с показателем к лечению ф <0,05); *** - Разница достоверна по сравнению с показателем у больных контрольной группы после лечения (p <0,05).
В основной группе уровень ИЛ-Iß достоверно снизился на 3 месяце наблюдения. Достоверные различия оказались во 2-й группе не только по сравнению с исходными данными, но и с показателями контрольной группы, в тот же период лечения (р<0,05). Также наблюдалось достоверное снижение уровней ИЛ-6 у больных 2-й группы после проведенного лечения по сравнению с исходными показателями (р<0,05).
Полученные результаты свидетельствуют о возможности Артрофона снижать продукцию провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-Iß и ИЛ-6.
Также было оценено содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-4. В обеих группах до начала терапии определялись низкие уровни данного цитокина. На третьем месяце лечения было отмечено значительное увеличение ИЛ-4 во 2-й группе по сравнению с исходными данными и с показателями 1-й группы на 38,8% и 38,0% соответственно в тот же период лечения (р<0,05).
Среди других показателей эффективности Артрофона следует обратить внимание на то, что через один месяц лечения суточная доза НПВП в основной группе уменьшилась до 50%, а в течение 3 месяцев лечения НПВП были отменены всем больным, получавшим их.
С целью контроля функционального состояния почек была определена скорость клубочковой фильтрации (СКФ) на всех этапах исследования (табл. №1). В обеих группах исходные величины СКФ были несколько снижены по сравнению с ПЗЛ (р>0,05). Однако уже в первый месяц лечения во 2-й основной группе больных наблюдалось повышение СКФ
почти на 5%, а на 3-й месяц - на 6% по сравнению с исходными данными и достоверно выше по сравнению с группой контроля (р<0,05). Совершенно противоположная динамика наблюдалась в первой исследуемой группе, где величина СКФ на протяжении всего периода наблюдения имела тенденцию к снижению.
Повышенная продукция цитокинов ФНО-а, ИЛ-1р и ИЛ-6, которые за счет своих провоспалительных свойств и способности к генерации супероксид-радикала, инициатора реакций перекисного окисления липидов, способны вызвать развитие дополнительного повреждения почечных канальцев и раннее развитие псевдоренального синдрома [5]. Артрофон, проявляя иммуномодулирующий эффект, способствует восстановлению баланса основных цитокинов, т.е. уменьшает системное воспаление, проявляет устойчивое обезболивающее действие, уменьшает необходимость применения НПВП и, возможно, именно эти свойства объясняют его положительное влияние на функцию почек.
При проведении наблюдения в обследуемых нами больных не было отмечено ни одного случая обострения на фоне приема препарата. У всех больных переносимость препарата была хорошая, не было отмечено никаких клинических и лабораторных признаков нефро- и/или гепатотоксичности препарата. Препарат не влиял на основные биохимические показатели у обследованных больных.
1. Комплексная терапия с применением Артрофона способствовала снижению активности аутоиммунного процесса, что подтверждалось достоверным уменьшением показателей содержания в крови С-реактивного белка, сиаловых кислот и скорости оседания эритроцитов через месяц лечения (р<0,05), и проявлялось уменьшением болевого синдрома и числа отечных суставов (р<0,05), а через три месяца лечения болезненных и отечных суставов выявлено не было;
2. На фоне приема Артрофона наблюдалось снижение ключевых провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1р) и увеличение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 через три месяца (р<0,05);
3. Наблюдалось достоверное повышение скорости клубочковой фильтрации на третий месяц лечения с применением Артрофона по сравнению с исходными и контрольными данными (р<0,05);
4. Максимальный эффект препарата достигался при его непрерывном и длительном приеме в течение не менее трех месяцев, и его применение позволило снизить дозу нестероидных противовоспалительных препаратов до 50% через месяца лечения, а в течение трех месяцев - отменить всем больным, которые получали, и, следовательно, уменьшить риск развития НПВП-гастро - и нефропатий .
Список литературы:
1. Бадокин В. В. Эффективность и переносимость артрофоона при серонегативных спондилоартритах / В. В. Бадокин, И. В . Кудрявцева, Ю. Л. Корсакова // Материалы V Северо-Западной конференции по ревматологии. - Санкт-Петербург. - 2005. - C. 23-24.
2. Гришаева Т.П. Применение Ксефокама (лорноксикама) для купирования острого и хронического болевого синдрома / Т.П. Гришаева, РМ. Балабанова // Русский медицинский журнал. - 2005. - Vol. 15, № 13. - Р. 1009-1011.
3. Инамова О. В. Опыт применения «Артрофоона» в амбулаторной практике при различных заболеваниях опорно-двигательного апарата / О. В. Инамова, Л. Д. Сулейманова // Материалы V Северо-Западной конференции по ревматологии. - Санкт-Петербург. - 2005. - C. 48-49.
4. Роль Ытерлейгану-6 у розвитку синдрому втрати юыв натрю з сечею за умов уведення 2,4-диытрофенолу / [В.В. Белявський, Ю.С. Роговий, М.В. Дкал та Ы.] // Вюник вшницького нацюнального медичного уыверситету. - 2011. - Т. 15, № 1. - С. 24-28.
5. Abberant TNF secretion by whole blood in healthy subjects with a history of reactive arthritis: time course in adherent and non adherent cultures / K. Anttonen, A. Orpana, M. Leirisalo-Repo, H. Repo // Annals of The Rheumatic Diseases. - 2006. - Vol. 65, № 3. P. 372-378.
6. Different cytokine profiles in patients with chronic and acute reactive arthritis / I. Butrimiene, S. Jarmalaite. J. Ranceva [et al.] // The Journal of Rheumatology. - 2004. - Vol. 43, № 10. P. 1300-1304.
7. Gabay G. Interleukin-6 and chronic inflammation / G. Gabay // Arthritis Research & Therapy. - 2006. - Vol. 8, Suppl. 2. P. 3-9.
8. On the difficulties of establishing a consensus on the definition of and diagnostic investigations for ReA. Results of discussion of a questionnaire prepared for the 4th International Workshop on ReA. Berlin, Germany, July 3-6, 1999 / J. Braun, G. Kingsley, D. van der Heijde. J. Sieper // The Journal of Rheumatology. - 2000. -Vol. 27, № 9. P. 2185-2192.
9. Sieper J. Disease mechanisms in reactive arthritis / J. Sieper // Current Rheumatology Reports. - 2004. - Vol. 6, № 2. P. 110-116.
Выводы.
28
Батыс Цазацстан медицина журналы №4 (40) 2013 ж.
10. The European Spondyloarthropaty's Study Group preliminary criteria for the classification of spondyloarthropathies // Dougados M., van der Linden S., Juhlin R. [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 1991. - Vol. 34. Р. 30-1218.
ТУЙ1Н
О.В. ЗАЛЯВСКАЯ
СОЗЫЛМАЛЫ БУЙРЕК АУРУЫНЫН: СОЗЫЛМАЛЫ ПИЕЛОНЕФРИТТ1И КОМОБРИДТ1 АГЫМЫ БАР РЕАКТИВТ1 АРТРИТ АУРУЛАРЫН ЕМДЕУДЕ ИММУНМОУЛЬДЕУ ТЕРАПИЯСЫН КОЛДАНУ
Буковинский мемлекеттiк медицина университетi, Украина, Черновцы
Жумыстыц манаты антиденелердщ мелшерден де аз дозаларыньщ ФНО- а («Артрофон» препараты) клиникальщ жагдайына эсерiн, кормобидтi созылмалы бYЙрек ауруы: созылмалы пиелонефритпен ауыратын нау^астардыц реактивтi артрит белсендтпнщ биохимиялыщ жэне иммунологиялыщ керсеткiштерiн зерттеу болып табылады. Ба^ылауда 60 нау^ас болды. Негiзгi топты аутоиммунды YДерiсiнщ белсендтпнщ темендеуiне ыщпал ететiн, ауру синдромын жэне iскен тамырлар санын азайтып, дэстYрлi терапияны ^абылдаган ба^ылау тобымен салыстырганда негiзгi ас^ыну цитокиндер(ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1р) децгешнщ темендеуi жэне ИЛ-4 (р<0,05) ас^ыну цитокидершщ децгешнщ есуше эсер еткен, дэстYрлi емнен белек, 3 ай бойы Артрофон ^абылдаган емделушiлер (30 адам) ^урады. (р<0,05) бастап^ы жэне ба^ылау мэлiметтерiмен салыстырганда, Атрофинмен емдеудщ Yшiншi айында тYЙiндi сузу жылдамдыгыныц арт^аны аныщ бай^алды.
Нег/'зг/ свздер: реактивтi артрит, созылмалы пиелонефрит, цитокиндер, Артрофон.
SUMMARY
O.V. ZALYAVSKAYA
USING OF IMMUNOMODULATING THERAPIES IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH A COMORBID COURSE OF REACTIVE ARTHRITIS AND CHRONIC KIDNEY DISEASE: CHRONIC PYELONEPHRITIS
Bukovinskiy State Medical University, Ukraine, Chernovtsy
The aim of article is to study effects of ultra-low doses of antibodies to TNF-а ("Artrofon") on the clinical, biochemical and immunological activity of reactive arthritis in patients with comorbid chronic kidney disease: chronic pyelonephritis. 60 patients were under observation. In the complex treatment of main clinical group (consisting of 30 patients), besides conventional therapy have been used Artrofon during 3 months. It were determined, that usage of Artrofon in complex treatment gives an opportunity to reduce the activity of the autoimmune process, pain and the number of swollen joints, decrease levels of main proinflammatory cytokines (TNF-а, IL-6 IL-1p) and increase levels of anti-inflammatory cytokine IL-4 (p <0,05) in comparing with the control group treated with conventional therapy. It was defined a significant increase in the glomerular filtration rate in the third month of treatment with Artrofon in compared with baseline and control data (p <0.05).
Keywords: reactive arthritis, chronic pyelonephritis, cytokines, Artrofon.
e-mail: [email protected]
УДК 616-009.624+616-009.7: 615.212.4:577.113/118
А.Л. ПОТАПОВ, А.В. БОЯРКИНА, А.А. БАБАНИН
ЗНАЧЕНИЕ КОМБИНАЦИЙ ОДНОНУКЛЕОТИДНЫХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ И М1-ОПИОИДНОГО РЕЦЕПТОРА ДЛЯ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ АНАЛГЕЗИИ НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛГЕТИКАМИ
Государственное учреждение «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского»,
Симферополь, Украина
Аннотация. В статье представлены данные о распространении различных комбинаций однонуклеотидных полиморфизмов генов катехол-О-метилтрансферазы G1947A (rs4680) и р1-опиоидного рецептора A118G (rs1799971) в автономной республике Крым (Украина). Идентифицировано 9 возможных комбинаций. Обсуждается их возможное
