CC BY
38
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы
ОНКОУРОЛОГИЯ 22008
Применение гозерелина ацетата в сочетании с лучевой терапией при лечении рака предстательной железы
Mask Roach III & Alejandra Izaguirre
Department of Radiation Oncology, University of California San Francisco, UCSF Comprehensive Cancer Center, 1600 Divisadero Street, Suite H1031, San Francisco, California 94143-1708, USA Expert Opin Pharmacother 2007;8(2):257—64
Введение
Рак предстательной железы (РПЖ) характеризуется наиболее высокой заболеваемостью (за исключением рака кожи) и смертностью среди злокачественных опухолей у мужчин. В США число выявленных случаев РПЖ в 2006 г. достигло 234 000, а смертельных исходов — 27 350 [1]. На основании этих показателей каждый третий случай злокачественной опухоли у мужчин представлен РПЖ. С 1994 по 2002 г. наблюдалось снижение смертности от РПЖ на 4%. Число летальных исходов сократилось с 34 902 случаев в 1994 г. до 7552 смертей ежегодно. Чем же объясняется наблюдаемая тенденция изменения частоты летальности от РПЖ? Рутинное использование уровня простат-специфического антигена (ПСА) не было внедрено до начала 90-х гг., и больные с ранними стадиями РПЖ могли прожить длительное время (10—20 лет) даже без лечения. Следовательно, снижение летальности не может быть вызвано применением скрининговых методов диагностики [2, 3] и скорее всего связано с уменьшением смертности среди больных местно-распространенным РПЖ и РПЖ высокого риска. Наиболее вероятная причина снижения летальности от РПЖ — раннее применение препаратов класса лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), в частности гозерилина ацетата (ГА).
Клиническая эффективность: рандомизированные исследования III фазы по применению максимальной андрогенной блокады и лучевой терапии
В большинстве исследований, выявивших преимущество применения максимальной андрогенной блокады (МАБ) у больных местно-распро-страненным РПЖ, лечение проводили в сочетании с лучевой терапией (ЛТ). В табл. 1 суммированы результаты клинических исследований (включая обновленную информацию об исследованиях,
опубликованных с 1995 по 1999 гг.). В целом, в рамках этих исследований более чем 6000 пациентов было проведено лечение и свыше 90% больных получали ГА в качестве МАБ.
Во всех завершенных проспективных рандомизированных исследованиях, в том числе в испытаниях 85—31 и 92—02 RTOG (Онкологическая группа по изучению ЛТ), EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака) и Шведском исследовании, было продемонстрировано, что длительное применение адъювантной ГТ улучшило выживаемость больных группы высокого риска при сочетании ее с ЛТ [5, 7, 13, 14]. У этих пациентов отмечены местная распространенность процесса (стадии Т2с—Т3), наличие высоких показателей по шкале Глисона (7—10) и высокий уровень ПСА (> 20 нг/мл), у значительного числа больных также определялись пораженные лимфоузлы. Результаты данных 4 работ согласуются с выводами метааналитического изучения исследований RTOG: выявлено повышение общей выживаемости на 20% при длительном применении адъювантной ГТ в сочетании с ЛТ у больных группы высокого риска [15]. Метаанализ также показал отсутствие преимуществ применения ГТ в группе низкого риска.
У пациентов группы умеренного риска роль ГТ изучается. В каждом из 3 исследований по сравнению ЛТ в монотерапии и сочетания ЛТ с коротким курсом неоадъювантной ГТ наблюдали худшие результаты у больных, получивших только ЛТ [9, 12, 16]. Несмотря на разнообразие дизайнов исследований и определений ПСА-рециди-вов, существуют доказательства большей эффективности использования неоадъювантной ГТ в группе умеренного риска, согласно всем опубликованным рандомизированным исследованиям, в которых применяли общепринятые дозы и методики ЛТ. Нет данных, подтверждающих, что при-
ОНКОУРОЛОГИЯ 2' 2 0 0 8 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы
Таблица 1. Использование ГА в сочетании с ЛТ или хирургическим лечением у мужчин с клинически локализованным РПЖ
Автор
Дизайн исследования
Тип МАБ
Комментарии
Pilepich (2001) [4] 456 пациентов с T2—4N0 стадией; Отсутствие терапии Преимущество в выживаемости
ЛТ ± ГТ* (2 мес до + 2 мес в сравнении для пациентов с GS** < 7,
в течение ЛТ) с неоадъювантной получавших ГА + ЛТ
и сопутствующей ГТ
Bolla (2002) [5] 415 пациентов с Т3—4М0 стадией; Отсутствие терапии Преимущество в выживаемости
ЛТ ± ГТ в течение 3 лет, в сравнении при добавлении длительного
начиная с первого дня ЛТ с адъювантной ГТ курса ГА + ЛТ
Roach (2003) [6]*** 1323 пациента с T1—4 стадией;
ПСА < 100, ЛТ тазовой области + неоадъювантная и сопутствующая ГТ (4 мес) или ЛТ предстательной железы + неоадъювантная и сопутствующая ГТ (4 мес) или ЛТ тазовой области + адъювантная ГТ (4 мес) или ЛТ предстательной железы + адъювантная ГТ (4 мес)
Laverdeire (2004) [8]
Неоадъювантная и сопутствующая ГТ в сравнении с адъювантной ГТ
Преимущество в выживаемости без прогрессирования при добавлении ЛТ на лимфоузлы тазовой области в комбинации с неоадъювантной и сопутствующей ГТ - ЛГРГ (ГА в 75%)***
Hanks (2003) [7] 1554 пациентов с T2C—4 стадией; Неоадъювантная Преимущество в выживаемости,
ПСА < 150, ЛТ + ГТ (4 мес: 2 мес до и сопутствующая ГТ связанной с заболеванием,
+ 2 мес в течение ЛТ) ± 2 года в сравнении и общей выживаемости —
адъювантной ГТ с неоадъювантной для пациентов с GS 8—10,
и сопутствующей ГТ получавших длительный курс
+ адъювантная ГТ ГА + ЛТ
Исследование 1: 161 пациент с Т2—3 стадией; ЛТ или ЛТ + неоадъювантная и сопутствующая ГТ (3 мес) или ЛТ + неоадъювантная и сопутствующая ГТ (5 мес) + адъювантная ГТ (5 мес)
Исследование 2: 296 пациентов с T2—3 стадией; ЛТ + неоадъювантная и сопутствующая ГТ (5 мес) или ЛТ неоадъювантная и сопутствующая ГТ (5 мес) + адъювантная ГТ (5 мес)
Отсутствие терапии в сравнении с неоадъювантной и сопутствующей ГТ в сравнении с неоадъювантной и сопутствующей ГТ + адъювантная ГТ Неоадъювантная и сопутствующая ГТ ± адъювантная ГТ
Лучшие показатели ПСА
при добавлении ГА
по сравнению с ЛТ в монорежиме
В другом случае различий нет
D'Amico (2004) [9] 206 пациентов с T1b—2b стадией; Отсутствие терапии Преимущество общей
ПСА 10-40, GS 7-10 3-мерная в сравнении выживаемости
конформальная ЛТ или 3-мерная с неоадъювантной при использовании
конформальная ЛТ + ГТ (2 мес до, и сопутствующей ГТ ЛГРГ-препаратов
в течение и после ЛТ) + адъювантная ГТ (включая ГА) + ЛТ
Crook (2004) [10] 378 пациентов с T1C—4N0 стадией;
ЛТ + неоадъювантная и сопутствующая ГТ (8 мес) или ЛТ + неоадъювантная и сопутствующая ГТ (3 мес)
Неоадъювантная и сопутствующая ГТ
Нет различий в уровне ПСА при контроле в течение 3 мес по сравнению с 8 мес применения ГА + ЛТ
Pilepich (2005) [11] 977 пациентов с T3 или N1 стадией; Адъювантная ГТ Преимущество общей
ЛТ± адъювантная ГТ выживаемости
и выживаемости, связанной
с заболеванием, при добавлении
длительного курса ГА + ЛТ
по сравнению с использованием
ЛТ в монорежиме
Denham (2005) [12] 818 пациентов с T2—4 стадией; ЛТ или ЛТ + неоадъювантная и сопутствующая ГТ (3 мес) или ЛТ + неоадъювантная и сопутствующая ГТ (6 мес) Отсутствие терапии в сравнении с неоадъювантной и сопутствующей ГТ Использование курса ГА (6 мес) ассоциировано с улучшением выживаемости, связанной с заболеванием, по сравнению с использованием ЛТ в монорежиме
*ГТ — гормональная терапия. **GS — шкала Глисона. ***Были использованы ГА и лепролида ацетат.
Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы 2' 2 0 0 8
менение неоадъювантной ГТ эффективно у больных группы умеренного риска при использовании эскалации дозы ЛТ и направляющих технологий, таких как трехмерная конформа-ционная ЛТ или ЛТ с модуляцией интенсивности.
Безопасность и переносимость
В клинических исследованиях отмечена относительно удовлетворительная переносимость ГА. Побочные эффекты редко достигали высокой степени выраженности, обусловливающей прекращение лечения.
Побочные эффекты, наблюдаемые у больных, участвовавших в контролируемых клинических исследованиях по сравнению эффективности применения ГА и орхиэктомии, описаны в табл. 2 [17].
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (более 5%) приведены в табл. 3. Выводы
В литературе опубликова-
Примечание. Здесь и в табл. 3 представлен процент больных.
но много данных, свидетельствующих о достоверном улучшении бе3рецидивной и общей Таблица 3. Острые и поздние лучевые реакции
выживаемости при использовании ГА в сочетании с дистанционной ЛТ у больных РПЖ группы высокого риска.
Уменьшение смертности от РПЖ на 4% вероятнее всего объясняется ранним началом применения МАБ. Значение ПСА-скрининга в этом отношении сомнительно. Из 11 рандомизированных исследований III фазы, продемонстрировавших эффективность использования МАБ при лечении больных РПЖ с клинически локализованным процессом, в 10 был назначен ГА.
Таблица 2. Побочные эффекты при применении ГА
и орхиэктомии для лечения больных РПЖ
Побочный эффект
ГА (и=242)
Орхиэктомия (и=254)
Горячие приливы 62
Сексуальная дисфункция 21
Снижение эрекции 18
Симптомы блокады мочевого тракта 13
Летаргия 8
Боли 8
Отек 7
Инфекция верхних дыхательных путей 7
Сыпь 6
Потоотделение 6
Анорексия 5
Хронические обструктивные заболевания легких 5
Сердечные нарушения 5
Головокружение 5
Бессонница 5
Тошнота 5
Осложнения хирургического лечения 0
53
15
16 8 4
3 8 2 1
4 2
3 1
4 1 2 18
Показатель
Флутамид + ГА + ЛТ (и=231)
ЛТ в монорежиме (n=235)
Острые лучевые реакции
Прямая кишка/толстая кишка 80
Мочевой пузырь 58
Кожа 37 Поздние лучевые реакции
Диарея 36
Цистит 16
Ректальные кровотечения 14
Проктит 8
Гематурия 7
76 60 37
40 16 20 8 12
ОНКОУРОЛОГИЯ 2 ' 2 0 0 8 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы
Литература -
1. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:106-30.
2. Albertsen P.C., Hanley J.A., Gleason D.F., Barry M.J. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280:975-80.
3. Johansson J.E., Andren O., Andersson S.O. et al. Natural history of early, localized prostate cancer. JAMA 2004;291:2713-9.
4. Pilepich M.V., Winter K., John M.J. et al. Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1243-52.
5. Bolla M., Collette L., Blank L. et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a Phase III randomised trial. Lancet 2002;360:103-6.
6. Roach M. III, Desilvio M., Lawton C. et al. Phase III trial comparing whole-pelvic versus prostate-only radiotherapy and neoadjuvant versus adjuvant combined androgen suppression: Radiation Therapy Oncology Group 9413. Clin Oncol 2003;21:1904-11.
7. Hanks G.E., Pajak T.F., Porter A. et al. Phase III trial of long-term adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormon-
al cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02. Clin Oncol 2003;21:3972-8.
8. Laverdiere J., Gomez J.L., Cusan L. et al. Beneficial effect of combination hormonal therapy administered prior and following external beam radiation therapy in localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:247-52.
9. D'Amico A.V., Manola J., Loffredo M. et al. 6-Month androgen suppression plus radiation therapy versus radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:821-7.
10. Crook J., Ludgate C., Malone S. et al. Report of a multicenter Canadian Phase III randomized trial of 3 months versus 8 months neoadjuvant androgen deprivation before standard-dose radiotherapy for clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:15-23.
11. Pilepich M.V., Winter K., Lawton C.A. et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma-long-term results of Phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:1285-90.
12. Denham J.W., Steigler A., Lamb D.S. et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman
Radiation Oncology Group 96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005;6:841-50.
13. Pilepich M.V., Caplan R., Byhardt R.W. et al. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavorable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: report of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 85-31. Clin Oncol 1997;15:1013-21.
14. Granfors T., Modig H., Damber J.E., Tomic R. Combined orchiectomy and external radiotherapy versus radiotherapy alone for nonmetastatic prostate cancer with or without pelvic lymph node involvement: a prospective randomized study. Urology 1998;159:2030-4.
15. Roach M., Lu J., Pilepich M.V. et al. Predicting long term survival, and the need for hormonal therapy: a meta-analysis of RTOG prostate cancer trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:617-27.
16. Laverdiere J., Nabid A., De Bedoya L.D. et al. The efficacy and sequencing of a short course of androgen suppression on freedom from biochemical failure when administered with radiation therapy for T2-T3 prostate cancer. Urology 2004;171:1137-40.
17. Physicians' Desk Reference, 60th edn. Thomson P.D.R., Montvale N.J.; 2006:709-l4.
