ПРИМЕНЕНИЕ FLASH-МОНИТОРИНГА ГЛЮКОЗЫ У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Лаптев Д.Н.; Емельянов А.О.; Андрианова Е.А.; Зильберман Л.И.; Еремина И.А.; Светлова Г.Н.; Титович Е.В.; Безлепкина О.Б.; Петеркова В.А.

5

20

25

10 15

Сканирования

Рисунок 2. Время в целевом диапазоне (ВЦД) 3,9-10 ммоль/л в зависимости от частоты сканирования датчика за сутки.

10 15

Сканирования

20

25

Рисунок 3. Уровень гликированного гемоглобина в зависимости от частоты сканирования датчика за сутки.

5

использования ФМГ, при этом оставаясь на уровне <7% (рис. 1). В свою очередь, у пациентов с декомпенсацией углеводного обмена (ИЬД1с >7,5%) ИЬД1с существенно снизился на 0,6% к 3-му месяцу наблюдения и сохранился на этом уровне к концу исследования.

Частота сканирования и СМГК

Во время исследования пациенты сканировали датчик от 5 до 35 раз в течение дня, что в среднем составило 14,9 раза в сутки. Большая частота сканирования была связана с более низкими показателями НЬД . а также боль-

1с

шим временем в целевом диапазоне 3,9-10,0 ммоль/л, при этом такая закономерность сохранялась при частоте сканирований более 15 раз в сутки (рис. 2, 3).

После инициации ФМГ средняя частота СМГК с помощью глюкометра значимо снизилась с 8,6 до 1,8 измерения гликемии в сутки (р<0,001). Таким образом, на фоне использования ФМГ потребность в СМГК с помощью глю-кометров снизилась в 4,9 раза.

Оценка удовлетворенности использования ФМГ

Удобство применения и свой опыт использования ФМГ пациенты и/или их родители оценивали по шкале от 0 (полностью согласен) до 4 (совсем не согласен) (рис. 4). Большинство детей и родителей положительно (0 или 1) оценили удобство установки и ношения датчика (72,7-98,2%) и использование системы ФМГ в целом (75,0-96,4%) по сравнению с СМГК глюкометром (92,3-98,2%).

ОБСУЖДЕНИЕ

Данное исследование демонстрирует, что у детей с СД1 в возрасте от 4 до 18 лет использование ФМГ, по сравнению с СМГК, позволяет улучшить показатели HbA1c, в том числе в подгруппе пациентов с недостаточным уровнем гликемического контроля, уменьшить число эпизодов тяжелой гипогликемии и ДКА и сократить частоту СМГК, повысить приверженность пациентов к самоконтролю глюкозы, являясь при этом удобным в использовании инструментом контроля глюкозы. В целом эти результаты отражают данные, полученные в других клинических исследованиях и сложившуюся практику клинического применения ФМГ.

В проспективном наблюдательном исследовании SELFY у детей в возрасте 4-17 лет (n=76) с СД1 через 8 нед от начала использования ФМГ отмечалось снижение HbA1c на 0,4% исходного уровня (p<0,0001), время в целевом диапазоне увеличилось на 0,9 ч в сутки (р=0,005), частота СМГК при помощи глюкометра сократилась с 7,7±2,5 до 1,6±0,9 раза в сутки. Применение ФМГ ассоциировалось с улучшением показателей общей удовлетворенности терапией при оценке по опроснику The Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ) в сравнении с исходными показателями (р<0,0001) [7].

По данным проспективного наблюдательного исследования, проведенного А. Messaaoui и соавт. [8], применение ФМГ у детей с СД1 в возрасте 4-20 лет (n=334)

Установка/ношение ФМГ

Дети

Родители

Установка сенсора не была болезненной

Установка сенсора не была сложной

Я не был(-а) против ношения сенсора

Мне было удобно носить сенсор

«Сканирование» не вызывало сложностей

Я бы хотел(-а) дальше это использовать

Я бы рекомендовал(-а) другим использовать ФМГ

Установка сенсора не была болезненной

Установка сенсора не была сложной

Я не был(-а) против ношения сенсора

Мне было удобно носить сенсор

«Сканирование» не вызывало сложностей

Я бы хотел(-а) дальше это использовать

Я бы рекомендовал(-а) другим использовать ФМГ

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Использование ФМГ

Дети

Родители

Мне стало интереснее управлять диабетом

Это позволило мне понять, как образ жизни влияет на глюкозу

Это дает мне больше информации для управления СД

Это не мешало моей повседневной деятельности

Мне стало интереснее управлять диабетом

Это позволило мне понять, как образ жизни влияет на глюкозу

Это дает мне больше информации для управления СД

Это не мешало моей повседневной деятельности

88,9%

94,5%

96,4%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Использование ФМГ по сравнению с глюкометром

Дети

Измерение было проще

Измерение было быстрее

Измерение было менее болезненно

Измерение было удобней

Родители |||

Измерение было проще

Измерение было быстрее

Измерение было менее болезненно

Измерение было удобней

96,4%

98,2%

94,5%

98,2%

i i i

I

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Полностью согласен Согласен Нейтрален Не согласен Совсем не согласен

Рисунок 4. Принятие и удовлетворенность флеш-мониторинга глюкозы детьми и родителями. ФМГ — флеш-мониторирование глюкозы

в условиях реальной практики в течение 12 мес позволяет уменьшить число эпизодов тяжелой гипогликемии на 53% в сравнении с СМГК (р=0,012). В другом проспективном наблюдательном исследовании А. Hayek и соавт. [9] у детей и молодых людей 13-19 лет с СД1 (n=47) применение ФМГ в течение 3 мес сопровождалось уменьшением тревожности, связанной со страхом развития гипогликемии (р=0,0001), повышением качества жизни (р=0,002), снижением уровня НЬА1с в среднем на 0,66% (р=0,008), а также уменьшением частоты возникновения эпизодов гипогликемии (р=0,023) от исходных значений.

В наблюдательном исследовании, проведенном в Испании у детей 4-18 лет (n=145) с СД1, отмечалось снижение HbA1c на 1,96% (р=0,04) в группе пациентов с недостаточным уровнем гликемического контроля (HbA1c 9,7%) через 3 мес от начала применения ФМГ. Общая частота эпизодов тяжелой гипогликемии сократилась с 4,2 до 0,2 на 100 пациентов в год через 12 мес от начала применения ФМГ. При этом наименьшая частота легких гипогликемий отмечалась у пациентов с частотой ежедневных сканирований >10 раз (p=0,05) [10].

В исследовании J. Suzuki и соавт. [11] у 85 детей с СД1 была выявлена положительная корреляция частоты сканирований с продолжительностью времени в целевом диапазоне (r=0,719; P<0,0001) и обратная корреляция с временем выше диапазона (r=-0,743; P<0,0001), средним уровнем глюкозы и уровнем HbA1c и расчетным значением HbA1c (r=-0,765, -0,815, -0,793 соответственно, p<0,0001). c

Применение ФМГ позволяет пациентам и родителям лучше выявлять гипогликемии, в том числе возникающие в ночной период, а также повышать приверженность к регулярному измерению уровня глюкозы. В проспективном наблюдательном исследовании А. Deeb и соавт. [12] у детей (средний возраст 11,2 года) с СД1 (n=75) при использовании ФМГ эпизоды ночной гипогликемии были выявлены у 90% пациентов, в то время как при использовании глю-кометров — только у 16,6% пациентов (р<0,001). Во время применения ФМГ отмечалось увеличение частоты самоконтроля глюкозы пациентами: средняя частота сканирований составила 11,6 раза в сутки по сравнению с 2,87 раза в сутки (p<0,001) при использовании глюкометров.

Дети с СД1, применявшие ФМГ (n=347), отмечают, что использование данной технологии позволяет не только избегать проколов пальцев (85,9% пациентов), но и получать больше информации об уровне глюкозы, в частности, в ночной период (60,4% пациентов), легче изменять свои привычки и корректировать образ жизни (89,5% пациентов), чаще определять свой уровень глюкозы (70,6% пациентов) [13].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение ФМГ у детей в возрасте от 4 до 18 лет с СД1 имеет следующие клинические преимущества по сравнению с СМГК:

• улучшение показателей ИЬД1с на 0,2% в общей группе пациентов;

• более выраженное снижение НЬД1с на 0,6% в группе пациентов с недостаточным уровнем гликемического контроля (НЬД1с>7,5%);

• снижение риска тяжелой гипогликемии на 83% и ДКА на 74%;

• уменьшение потребности в инвазивном СМГК в 5 раз и повышение приверженности пациентов к измерению глюкозы в 1,7 раза до 15 сканирований в день. Эффективность использования ФМГ во многом зависит от интенсивности и времени использования системы. Большая частота сканирования способствует увеличению времени в целевом диапазоне и снижению уровня НЬД1с.

Установка и использование ФМГ являются удобными и комфортными для абсолютного большинства детей и родителей, при этом по сравнению с СМГК применение ФМГ удобнее и проще, а измерение глюкозы гораздо быстрее и менее болезненно.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование проекта. Работа выполнена в рамках клинической апробации «Оказание специализированной медицинской помощи детям и подросткам с сахарным диабетом 1 типа с использованием системы Р1а$И-мониторинга глюкозы».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Петеркова В.А. — научное руководство, дизайн и планирование исследования; Лаптев Д.Н. — выгрузка данных из регистра, анализ и статистическая обработка полученных данных, написание текста; Емельянов А.О. — ведение регистра пациентов, выгрузка данных из регистра, написание и редактирование текста; Андрианова Е.А. — ведение регистра пациентов, выгрузка данных из регистра; Зильберман Л.И. — ведение регистра пациентов, выгрузка данных из регистра; Еремина И.А. — ведение регистра пациентов, выгрузка данных из регистра; Светлова Г.Н. — ведение регистра пациентов, выгрузка данных из регистра; Титович Е.В. — ведение регистра пациентов, выгрузка данных из регистра; Безлепкина О.Б. — научное руководство, дизайн и планирование исследования. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова 9-й выпуск // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №1S1. — С. 1-144 [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu, et al. Standards of specialized diabetes care. Ed. by II Dedov, MV Shestakova, AY Mayorov. Diabetes Mellitus. 2019;22(S1):1-144 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1

2. Петеркова В.А., Шестакова М.В., Безлепкина О.Б., и др. Сахарный диабет 1 типа у детей // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23. — №1S. — С. 4-40. [Peterkova VA, Shestakova MV, Bezlepkina OB,

et al. Diabetes mellitus type 1 in childhood. Diabetes mellitus. 2020;23(1S):4-40. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12504

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Сахарный диабет 1 типа у взрослых // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23. — № 1S. — С. 42-114. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Diabetes mellitus type 1 in adults. Diabetes mellitus. 2020;23(1S):42-114.

(In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12505

4. DiMeglio LA, Acerini CL, Codner E, et al. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2018: Glycemic control targets and glucose monitoring for children, adolescents, and young adults with diabetes. PediatrDiabetes. 2018;19:105-114.

doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12737

5. Miller KM, Beck RW, Bergenstal RM, et al. Evidence of a Strong Association Between Frequency of Self-Monitoring of Blood Glucose and Hemoglobin A1c Levels in T1D Exchange Clinic Registry Participants. Diabetes Care. 2013;36(7):2009-2014. doi: https://doi.org/10.2337/dc12-1770

6. Danne T, Nimri R, Battelino T, et al. International Consensus on Use of Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2017;40(12):1631-1640. doi: https://doi.org/10.2337/dc17-1600

7. Campbell FM, Murphy NP, Stewart C, et al. Outcomes

of using flash glucose monitoring technology by children and young people with type 1 diabetes in a single arm study. Pediatr Diabetes. 2018;19(7):1294-1301. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12735

8. Messaaoui A, Tenoutasse S, Crenier L. Flash Glucose Monitoring Accepted in Daily Life of Children and Adolescents with

Type 1 Diabetes and Reduction of Severe Hypoglycemia in Real-Life Use. Diabetes Technol Ther. 2019;21(6):329-335. doi: https://doi.org/10.1089/dia.2018.0339

9. Al Hayek AA, Robert AA, Al Dawish MA. Evaluation of FreeStyle Libre Flash Glucose Monitoring System

on Glycemic Control, Health-Related Quality of Life, and Fear of Hypoglycemia in Patients with Type 1 Diabetes. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2017;10:117955141774695. doi: https://doi.org/10.1177/1179551417746957

10. Leiva-Gea I, Vazquez JG, Jurado FRL, et al. Introduction of flash glucose monitoring in children with Type 1 diabetes: experience of a single-centre in Spain. ESPEAbstracts. 2019;92:LB-20.

11. Suzuki J, Urakami T, Yoshida K, et al. Association between scanning frequency of flash glucose monitoring and continuous glucose monitoring-derived glycemic makers in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Int. 2021;63(2):154-159. doi: https://doi.org/10.1111/ped.14412

12. Deeb A, Yousef H, Al Qahtani N, et al. Novel ambulatory glucose-sensing technology improves hypoglycemia detection and patient monitoring adherence in children and adolescents with type 1 diabetes. J Diabetes Metab Disord. 2019;18(1):1-6. doi: https://doi.org/10.1007/s40200-018-0351-9

13. Vergier J, Samper M, Dalla-Vale F, et al. Evaluation of flash glucose monitoring after long-term use:

A pediatric survey. Prim Care Diabetes. 2019;13(1):63-70. doi: https://doi.org/10.1016Zj.pcd.2018.08.004

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

"Емельянов Андрей Олегович, к.м.н. [Andrey O. Emelyanov, MD, PhD]; адрес: Россия, 117036, г. Москва,

ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova str., 117036, Moscow, Russia], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3742-0231;

eLibrary SPIN: 8110-5540; e-mail: [email protected]

Лаптев Дмитрий Никитич, д.м.н. [Dmitry N. Laptev, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4316-8546; eLibrary SPIN: 2419-4019; e-mail: [email protected]

Андрианова Екатерина Андреевна, к.м.н. [Ekaterina A. Andrianova, MD, PhD]; eLibrary SPIN: 7496-4580; e-mail: [email protected]

Зильберман Любовь Иосифовна, к.м.н. [Lubov I. Zilberman, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0316-8314; eLibrary SPIN: 4488-7724; e-mail: [email protected]

Еремина Ирина Александровна, к.м.н. [Irina A. Eremina, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2333-3935; eLibrary SPIN: 9411-4710; e-mail: [email protected]

Светлова Галина Николаевна, к.м.н. [Galina N. Svetlova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4328-2090; eLibrary SPIN: 9356-2673; e-mail: [email protected]

Титович Елена Витальевна, к.м.н., в.н.с. [Elena V. Titovich, MD, PhD, leading research associate]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7821-3979; eLibrary SPIN: 7994-0797; e-mail: [email protected] Безлепкина Ольга Борисовна, д.м.н. [Olga B. Bezlepkina, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9621-5732; eLibrary SPIN: 3884-0945; e-mail: [email protected]

Петеркова Валентина Александровна, д.м.н., профессор, академик РАН [Valentina A. Peterkova, MD, PhD, Professor, academician of Russian Academy of Medical Sciences]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5507-4627; eLibrary SPIN: 4009-2463; e-mail: [email protected]

ЦИТИРОВАТЬ:

Лаптев Д.Н., Емельянов А.О., Андрианова Е.А., Зильберман Л.И., Еремина И.А., Светлова Г.Н., Титович Е.В., Безлепкина О.Б., Петеркова В.А. Применение Flash-мониторинга глюкозы у детей с сахарным диабетом 1 типа в реальной клинической практике // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №6. — С. 504-510. doi: https://doi.org/10.14341/DM12817

TO CITE THIS ARTICLE:

Laptev DN, Emelyanov AO, Andrianova EA, Zilberman LI, Eremina IA, Svetlova GN, Titovich EV, Bezlepkina OB, Peterkova VA. The use of Flash glucose monitoring in children with type 1 diabetes mellitus in real clinical practice. Diabetes Mellitus. 2021;24(6):504-510. doi: https://doi.org/10.14341/DM12817

ЧАСТОТА ГИПЕРГЛИКЕМИИ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ TNF И TP53 У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПАНКРЕАТИТОМ, ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ, РАКОМ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск

2Клинический госпиталь Федерального казенного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть Министерства внутренних дел Российской Федерации по городу Москве», Москва

ОБОСНОВАНИЕ. «Порочный круг» ассоциаций сахарного диабета (СД) с патологией поджелудочной железы (ПЖ), когда заболевания ПЖ могут инициировать СД, а СД 2 типа (СД2) может вызвать функциональную и органическую патологию ПЖ, обуславливает поиск возможных ассоциаций. Отдельные исследования установили связь полиморфизма TNF, ТР53 или с СД, или с заболеваниями ПЖ.

ЦЕЛЬ. Оценить и сравнить показатели глюкозы плазмы натощак и частоту гипергликемии у больных острым панкреатитом (ОП), хроническим панкреатитом (ХП), раком поджелудочной железы (РПЖ) в зависимости от пола, формы, этиологии или стадии заболевания, полиморфизма -308G/A гена TNF у всех больных и полиморфизма 72Arg/Pro гена TP53 у больных РПЖ.

МЕТОДЫ. В ходе наблюдательного многоцентрового клинического кросс-секционного неконтролируемого исследования обследованы 44 больных ОП, 97 больных ХП и 45 больных РПЖ, группы были сравнимы по полу/ возрасту. Письменное информированное согласие на участие в исследовании было получено от каждого пациента. Основной исход исследования: частота гипергликемии у больных ОП, ХП, РПЖ с учетом полиморфизма генов TNF и TP53.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Наиболее низкие стандартизованные по возрасту показатели глюкозы плазмы натощак (ГПН) определены у больных ХП (6,2±0,2 ммоль/л), чем у больных ОП (6,7±0,2 ммоль/л; p=0,041). У больных РПЖ (6,6±0,2 ммоль/л) средние уровни ГПН существенно не различались при сравнении с больными ОП (p=0,749) или ХП (p=0,092). У больных ОП норму ГПН выявляли реже (31,8%), чем у больных ХП (54,6%; х2=6,3; p=0,012), у больных РПЖ частота нормы ГПН (48,9%) практически не различалась с таковой у больных ОП или ХП. Частота ГПН >6,1<7,0 ммоль/л не различалась у больных ОП (20,5%), ХП (9,3%) или РПЖ (17,8%). Частота ГПН>7,0 ммоль/л не различалась у больных ОП, ХП и РПЖ: 47,7, 36,1, 33,3%. Логистический регрессионный анализ у больных РПЖ выявил тенденцию к повышению шанса наличия 3-4 стадии РПЖ при ГПН>7,0 ммоль/л (Exp (B)=3,205; 95% ДИ 0,866-11,855; p=0,081), но не у больных с панкреонекрозом или «определенным» ХП. Частоты генотипов G/G (71,4, 74,7, 76,2%), G/A (26,2, 24,1, 23,8%) полиморфизма -308G/A TNF не различались у больных ОП, ХП или РПЖ; p>0,05. У больных РПЖ генотипы Arg/Arg, Arg/Pro, Pro/Pro гена полиморфизма 72 Arg/Pro TP53 определены в 2,4, 35,7, 61,9% случаев. Не выявлено ассоциаций между уровнем ГПН >7,0 ммоль/л и полиморфизмом гена TNF у больных ОП, ХП, РПЖ или полиморфизмом гена ТР53 — у больных РПЖ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Частота ГПН >7,0 ммоль/л не отличалась при различной патологии ПЖ и не была ассоциирована с риском панкреонекроза и «определенного» ХП. Полиморфизм -308G/A гена TNF не различался у больных ОП, ХП или РПЖ и не был ассоциирован с нарушением углеводного обмена. Полиморфизм 72Arg/Pro гена TP53 у больных РПЖ не был ассоциирован с нарушением углеводного обмена.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый панкреатит; хронический панкреатит; рак поджелудочной железы; глюкоза плазмы натощак, полиморфизм TNF, ТР53

FREQUENCY OF HYPERGLYCEMIA AND POLYMORPHISM OF TNF AND TP53 GENES IN PATIENTS WITH ACUTE PANCREATITIS, CHRONIC PANCREATITIS, PANCREATIC CANCER

1Research Institute of Internal and Preventive Medicine — Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russia

2Clinical Hospital of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation in Moscow, Russia

BACKGROUND: «The vicious circle» of associations of diabetes mellitus (DM) with pancreatic pathology, when pancreatic diseases can initiate DM, and type 2 DM — cause functional and organic pancreatic pathology, determines the search for possible associations. Some studies have established a relationship between TNF or TP53 polymorphisms with DM or with pancreatic diseases.

AIMS: to determine and compare fasting plasma glucose and the frequency of hyperglycemia in patients with acute pancreatitis (APp), chronic pancreatitis (CPp), pancreatic cancer (PCp) depending on gender, etiology or stage of the disease, polymorphism -308G/A TNF gene in all patients, and polymorphism 72Arg/Pro gene TP53 in PCp..

MATERIALS AND METHODS: At the observational multicenter clinical cross-sectional uncontrolled case-study 44 APp, 97 CPp and 45 PCp were examined; the groups were comparable by sex/age. Informed consent form for participate in the study was obtained from all patients. The main outcome of the study: frequency of hyperglycemia in APp, CPp, PCp, considering the polymorphism TNF and TP53 genes.

RESULTS: The lowest age-standardized fasting plasma glucose (FPG) was found in CPp (6,2±0,2 mmol/l) than in APp (6,7±0,2 mmol/l, p=0,041). In PCp (6,6±0,2 mmol/l), the average levels of FPG did not differ substantially when compared with APp (p=0,749) or CPp (p=0,092). In APp, the norm of GP was detected less frequently (31,8%) than in CPp (54,6%, X2=6,3, p=0,012), and the frequency of the norm of GP in PCp (48,9%) did not differ with that in APp or CPp. The frequency of FPG>6,1<7,0 mmol/l did not differ in APp (20,5%), CPp (9,3%) or PCp (17,8%). The frequency of FGP>7.0 mmol/l did not differ in APp CPp and PCp: 47,7, 36,1, 33,3%. Logistic regression analysis revealed a tendency for an increased chance of having stage 3-4 PC with FPG>7,0 mmol/l (Exp (B)=3,205 95%CI 0,866-11,855, p=0,081) in PCp, but not in patients with pancreatic necrosis or "definite» CP.The frequencies of G/G (71,4, 74,7, 76,2%), G/A (26,2, 24,1, 23,8%) of TNF genotypes did not differ in APp, CPp or PCp, p>0,05. In PCp genotypes Arg/Arg, Arg/Pro, Pro/Pro polymorphism gene 72Arg/Pro TP53 in 2,4, 35,7, 61,9% of cases. No associations of GP>7,0 mmol/l with TNF polymorphism in APp, CPp, PCp and with TP53 polymorphism in PCp were obtained.

CONCLUSIONS: The frequency of FGP>7,0 mmol/l did not differ for various pancreatic disease and was not associated with the risk of pancreatic necrosis and "defined" CP. The -308G/A polymorphism TNF gene did not differ in APp, CPp or PCp and was not associated with impaired carbohydrate metabolism. The 72Arg/Pro polymorphism TP53 gene in PCp was not associated with impaired carbohydrate metabolism.

KEYWORDS: acute pancreatitis; chronic pancreatitis; pancreas cancer; fasting plasma glucose, TNF, TP53 polymorphism

Сахарный диабет (СД), вызванный заболеваниями эк-зокринной части поджелудочной железы (ПЖ), относится к другим специфическим типам СД; его частота составляет около 6 на 100 тыс. населения в год [1]. Наиболее частой причиной данного типа СД являются воспалительные заболевания ПЖ, на долю которых приходится до 80% всех случаев заболевания (83% на острый панкреатит — ОП, 17% на хронический панкреатит — ХП); аденокарцинома ПЖ и муковисцидоз являются причиной СД в 18 и 2% случаев соответственно [1]. Частота данного типа СД среди больных ХП зависит от длительности заболевания: 3,6, 7,5, 28 и 52% — в начале болезни, через 1, 10 и 20 лет соответственно [2]. СД, вызванный заболеваниями экзокринной части ПЖ, следует заподозрить у всех взрослых с анамнезом заболеваний ПЖ, после исключения СД 1 и 2 типа (СД1 и СД2) [1], однако общепринятых диагностических критериев не существует. Концептуально диагноз СД данного типа может быть установлен у больных, которые соответствуют трем критериям: соответствие диагностическим критериям СД, наличие заболевания экзокринной части ПЖ, вторичность СД по отношению к болезням ПЖ [3]. Некоторые исследователи не считают СД вследствие заболеваний экзокринной части отдельным от СД2 патофизиологическим субъектом, аргументируя эту гипотезу идентичностью среднего значения оценки генетического риска (60 однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с СД2) между больными с СД, развившимся из-за ХП, и больными с СД2. Среднее значение оценки генетического риска обеих групп было значительно выше, чем у лиц контрольной группы без СД (р<0,0001) [4].

Частота экзокринной недостаточности ПЖ (ЭкНПЖ) у больных СД1 и СД2 составляет 37,7 и 26,2% случаев соответственно [5]. Развитие ЭкНПЖ при СД обусловлено тесной анатомической и физиологической взаимосвязью экзокринной и эндокринной частей ПЖ [6]. В литературе обсуждается несколько гипотез развития ЭкНПЖ у больных с СД:

— теория дисбаланса гормонов, регулирующих функцию экзокринной ткани ПЖ (снижение продукции инсулина, повышение содержания глюкагона и соматостатина);

— фиброз и атрофия ПЖ могут быть следствием диабетического ацидоза, диабетической ангиопатии и автономной нейропатии, которые приводят к ухудшению кровоснабжения ПЖ, нарушению энтеропанкреатиче-ских рефлексов;

— аутоиммунные механизмы развития ЭкНПЖ при СД1 (у % больных СД1 в крови обнаруживаются антитела к панкреатической липазе) [6]. При длительном течении СД и развитии ЭкНПЖ к атрофии ПЖ присоединяются воспаление и фиброз ПЖ [7]. К гипотетическим механизмам ассоциации СД и рака ПЖ (РПЖ) относятся гиперинсулинемия, резистентность к инсулину, повышение уровней циркулирующих инсулиноподобных факторов роста, гипергликемия, хроническое воспаление [8]. Инсулин способствует росту клеток и пролиферации кровеносных сосудов в ПЖ [8]. Кроме того, связь между СД и РПЖ может быть опосредована ожирением [9]. Провоспалительные и регуляторные цитокины играют важную роль в патогенезе воспалительных заболеваний ПЖ [10]. Фактор некроза опухоли альфа (TNF) считается

одним из основных провоспалительных цитокинов, участвующих в разрушении ß-клеток ПЖ [12]. В метаанализе отмечена связь тяжести ОП с -308G/A полиморфизмом TNF (Odds Ratio (OR) 0,54, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,41-0,71) [11]. Кроме того, известно, что увеличение экспрессии TNF, ассоциированное с -308G/A одно-нуклеотидным полиморфизмом в промоторной области TNF, нарушает сигнальные пути инсулина и играет центральную роль в развитии СД [12]. Гомозиготность TNF по аллелю А обеспечивает более чем четырехкратное повышение риска развития СД; таким образом, -308G/A полиморфизм TNF является потенциальным фактором риска СД2 для лиц старше 45 лет [12]. В современной медицине активно изучают ген ТР53 и его белковый продукт р53: по литературным данным, протеин р53, известный как «опухолевый супрессор и хранитель генома», влияет и на другие физиологические функции, включая старение, иммунитет, репродукцию и метаболизм [13]. р53 является центром многих сигнальных путей регуляции функции ПЖ: отвечает за выживание, старение и гибель ß-клеток ПЖ; р53 регулирует функцию переносчиков глюкозы (влияет как на их транскрипцию, так и на транслокацию), причем p53 в случае частой гомозиготы регулирует транспортеры глюкозы и импорт глюкозы негативно, а p53 при гомозиготном и гетерозиготном варианте по редкому аллелю — позитивно; р53 отрицательно регулирует деградацию глюкозы, т.е. гликолиз, положительно регулирует глюконеогенез; активация р53 вызывает резистентность к инсулину [13]. Поэтому представляет интерес исследование не только «онкологической» роли полиморфизма гена ТР53 при РПЖ, но и получение сведений об ассоциации между полиморфизмом гена ТР53 и гликемией у больных РПЖ.

ЦЕЛЬ

Оценить и сравнить показатели глюкозы плазмы натощак и частоту гипергликемии у больных ОП, ХП, РПЖ в зависимости от пола, формы, этиологии или стадии заболевания, полиморфизма -308G/A гена TNF у всех больных и полиморфизма 72Arg/Pro гена TP53 у больных РПЖ.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Наблюдательное многоцентровое кросс-секционное неконтролируемое исследование по типу «серия случаев».

Критерии соответствия

Критерии включения: больные ОП, ХП или РПЖ мужского и женского пола в возрасте 25-70 лет.

Критерии исключения: возраст моложе 25 и старше 70 лет, тяжелая сопутствующая патология.

Условия проведения

Поиск участников исследования проводился в следующих лечебных учреждениях: Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Новосибирской области «Городская клиническая больница №7», Государственном бюджетном учреждении здравоохранения Новосибирской области «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», Научно-иссле-

довательском институте терапии и профилактической медицины — филиале Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук».

Продолжительность исследования

Исследование проводилось с 2014 по 2019 гг.

Описание медицинского вмешательства

Все больные заполняли опросники по степени выраженности клинических признаков болезней ПЖ. Проведен анализ анкетных данных и общеклинического обследования всех больных. Определение однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) rs1800629 (-308G/A) TNF проведено у 95,5, 85,6 и 93,3% больных ОП, ХП и РПЖ соответственно. Определение ОНП rs1042522 (72Arg/Pro) TP53 проведено у 93,3% больных РПЖ. Анализ на наличие ОНП -308G/A в промоторе гена TNF проводили методом полимераз-ной цепной реакции (ПЦР) с последующей рестрикцией продукта эндонуклеазой рестрикции Bsp19I («СибЭнзим», г. Новосибирск). Результаты рестрикции анализировали электрофорезом в 4% полиакриламидном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием и сканированием в УФ-свете. В норме в амплифицируемом участке ДНК имеется сайт рестрикции, в результате чего от продукта амплификации размером 107 п.н. отрезают фрагмент 20 п.н. В случае частой гомозиготы (генотип GG) образуется два фрагмента длиной 87 и 20 п.н. При наличии ОНП 308G/A продукт амплификации не разрезают. Гомозиготный вариант по редкому аллелю (генотип AA) характеризуется одним фрагментом длиной 107 п.н., а гетерозиготный вариант (генотип AG) — тремя фрагментами: 107 п.н., 87 п.н., 20 п.н. Анализ на наличие ОНП 72Arg/Pro TP53 осуществляли методом ПЦР с последующей рестрикцией продукта эндонуклеазой рестрикции BstFNI. Результаты рестрикции анализировали электрофорезом в 3% агарозном геле. В норме в амплифицируемом участке ДНК имеется сайт рестрикции, в результате чего от продукта амплификации размером 396 п.н. отрезают фрагмент 165 п.н. В случае частой гомозиготы (генотип Arg/Arg) образуется два фрагмента длиной 231 и 165 п.н. При наличии ОНП 72Arg/Pro продукт амплификации не разрезают, гомозиготный генотип по редкому аллелю (генотип Pro/Pro) характеризуется одним фрагментом длиной 396 п.н., а гетерозиготный вариант (генотип Arg/Pro) — тремя фрагментами: 396, 231 и 165 п.н.

Основной исход исследования

Частота гипергликемии у больных ОП, ХП, РПЖ с учетом полиморфизма генов TNF и TP53.

Дополнительные исходы исследования

Частота аллелей и генотипов полиморфизмов rs 1800629 (-308G/A) гена TNF у больных ОП, ХП, РПЖ и rs1042522 (72Arg/Pro) гена TP53 у больных РПЖ.

Методы регистрации исходов

Для верификации диагноза использовали общеклинические, лабораторные, инструментальные и морфологические методы обследования ПЖ [14]. Уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) определяли по формуле (EASD, 2005 г.):

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Лаптев Д. Н., Емельянов А. О., Андрианова Е. А., Зильберман Л. И., Еремина И. А.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Лаптев Д. Н., Емельянов А. О., Андрианова Е. А., Зильберман Л. И., Еремина И. А.

THE USE OF FLASH GLUCOSE MONITORING IN CHILDREN WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS IN REAL CLINICAL PRACTICE

Текст научной работы на тему «ПРИМЕНЕНИЕ FLASH-МОНИТОРИНГА ГЛЮКОЗЫ У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ»