CC BY
27
УДК 612.015.11:616.24-002.2-06]-053.2
М.В.Козлов‘, В.К.Козлов1, О.АЛебедько1 2, Н.В.Морозова1 2
ПРИМЕНЕНИЕ ЭХИНОХРОМА А В ПРОТИВОРЕЦИДИВНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ С ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ РЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ
Хабаровский филиал Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН - НИИ охраны материнства и детства,
Хабаровск
РЕЗЮМЕ
Проведена оценка эффективности применения эхинохрома А при хронических воспалительных заболеваниях легких в стадии ремиссии у детей с пороками развития респираторной системы. Показано выраженное стимулирующее действие эхинохрома А на активность антиоксидантной ан-тирадикальной защиты организма. Установлено, что применение эхинохрома А уменьшает количество рецидивов заболевания, снижая при этом тяжесть обострения и сокращая длительность госпитализации.
Ключевые слова: дети, легкие, воспаление, проти-ворецидивная терапия, свободнорадикальное окисление.
SUMMARY
M.V.Kozlov, V.K.Kozlov, O.A.Lebed’ko, N.V.Morozova
APPLICATION OF ECHINOCHROME A IN PROTECTIVE THERAPY IN CHILDREN WITH CHRONIC INFLAMMATORY LUNG DISEASES AND WITH RESPIRATORY SYSTEM DEFECTS
The effectiveness of echinochrome A application in children with chronic inflammatory lung diseases and respiratory system defects during remission was evaluated. It is found out that echinochrome A increased antioxidant antiradical activity of the organism. It is established that application of echinochrome A decreases the amount of diseases relapses, reducing the severity of the exacerbation and the duration of hospitalization.
Key word: children, lungs, inflammation, preventive therapy, free radicals oxidation.
Болезни органов дыхания являются серьезной медико-социальной проблемой, что определяется их значимостью в уровне детской заболеваемости, младенческой смертности, инвалидизации больных. По данным многочисленных исследований отмечается неуклонный рост числа детей и подростков с хроническими воспалительными заболеваниями легких (ХВЗЛ), трудно поддающихся лечению и склонных к рецидивированию [1]. Несмотря на определенные достижения в области фармакотерапии ХВЗЛ, продолжается активный поиск средств противорецидивной терапии.
Ранее нами было показано, что рецидивирующий
бронхолегочный воспалительный процесс наиболее тяжело протекает на фоне пороков развития респираторной системы [10]. Кроме того, в наших предыдущих исследованиях установлено, что в стадии ремиссии у детей с ХВЗЛ, сочетанных с пороками развития легких, имеют место выраженные изменения биогенеза активных метаболитов кислорода на разных уровнях системной организации. Выявлено нарушение оксидативного метаболизма гранулоцитов (снижение функционального резерва на фоне гиперпродукции супероксид-анион и гидроксил-радикалов), развитие оксидативного стресса на мембранно-клеточном, органном, организменном уровнях [2, 3, 6]. Известно, что в качестве универсальных мессенджеров дериваты кислорода регулируют клеточный и гуморальный иммуногенез, активируют редокс-чувствительные факторы транскрипции и стресс-киназы, являются триггерами воспалительных процессов [13, 14, 15]. Поэтому нарушение редокс-регуляции безусловно играет значимую роль и в течении бронхолегочного воспалительного процесса. Все указанное выше свидетельствует о необходимости включения в проти-ворецидивную терапию у детей с ХВЗЛ средств, влияющих на процессинг/детоксикацию активных метаболитов кислорода и восстанавливающих редокс-ба-ланс.
Эхинохром А (2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этилнаф-талиндион-1,4) является хиноидным пигментом панцирей морских ежей Strongylocentrotus intermedius и 8Ь‘01^>1осеЫгои^ пи^^ч. У эхинохрома А установлено наличие выраженных антиоксидантных антирадикаль-ных свойств, на основе которых реализуются его противовоспалительный, антимикробный и
антивирусный, иммуномодулирующий эффекты [7, 8, 9]. Протективное действие эхинохрома А в значительной степени обусловлено его относительно высокой растворимостью в воде (~1 тМ) по сравнению с другими липидорастворимыми антиоксидантами. Это создает возможность для эффективного перехвата водорастворимых ион-радикалов, в частности супероксид-анион радикала и пероксильных радикалов. Кроме того, эхинохром А путем хелатирования ионов Гс2 снижает концентрацию инициатора окисления [11, 12]. Эти свойства эхинохрома А послужили основой для разработки лекарственного препарата «Гистохром» (Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО РАН, Россия), который находит широкое применение в кардиологии, неврологии и офтальмологии [7, 8, 9].
В последнем случае препарат продемонстрировал высокую эффективность, в т.ч. в виде монотерапии, при лечении детей в возрасте от 1 месяца до 14 лет с воспалительными заболеваниями и гемофтальмами различного генеза [4].
В условиях Дальнего Востока, известного своим экологическим неблагополучием, ситуацию с постоянно увеличивающимся числом детей с пороками развития легких следует оценивать и как проявление экологически обусловленных эмбриофетопатий [10]. Ранее, на экспериментальной модели экопатологии -отсроченного внешнесредового дизэмбриогенетиче-ского эффекта свинца, мы установили ведущую роль свободнорадикальных механизмов в патогенезе деструктивных изменений органов дыхания . Применение эхинохрома А предотвратило развитие свободнорадикальных и структурных нарушений в легких экспериментальных животных [5]. Учитывая экспериментальные данные и результаты наших клинических исследований о свободнорадикальных механизмах прогредиентного течения ХВЗЛ у детей с пороками развития легких, мы сочли патогенетически целесообразным применение эхинохрома А в качестве средства противорецидивной терапии у данной категории пациентов.
Цель настоящей работы заключалась в оценке влияния эхинохрома А на процессы свободнорадикального окисления и некоторые показатели клинической эффективности у детей с ХВЗЛ, сочетанных с пороками развития респираторной системы.
Материалы и методы исследования
На базе клиники Хабаровского филиала ДНЦ ФПД СО РАМН - НИИ охраны материнства и детства про-
ведено исследование, в которое были включены 17 пациентов в возрасте от 7 до 12 лет с хроническими воспалительными заболеваниями легких в периоде ремиссии. Контрольную группу составили 12 детей I и II групп здоровья. Опытная и контрольная группы были сопоставимы по возрастно-половому составу. Диагноз ХВЗЛ установлен на основании комплексного клинического обследования по дифференциально-диагностическому алгоритму, включающему трансторакальную биопсию с морфологическим исследованием биоптатов легких. В 100% подтвержден порок развития легких (гипо- и дисплазия легких). Пациенты ежедневно в течение 5 дней получали эхинохром А в виде
0,02% раствора гистохрома для инъекций, который им вводили внутримышечно по 0,5 мл. Забор крови проводили трижды: до применения препарата, после применения эхинохрома А (через сутки от последней инъекции) и в отдаленные сроки после указанной терапии препаратом (через 4-5 недель от последней инъекции).
На проведение исследования было получено разрешение этического комитета Хабаровского филиала ДНЦ ФПД СО РАМН - НИИ охраны материнства и детства. Родители всех пациентов дали информированное согласие на участие детей в исследовании.
Оценка клинической эффективности препарата проводилась путем динамического наблюдения за пациентами в течение 1 года после проведения курса лечения эхинохромом А. Полученные данные сравнивали с катамнезом наблюдения за теми же пациентами в течение года, предшествовавшего лечению. Эффективность проводимой терапии оценивали по динамике показателей, выраженных в балльной системе (табл. 1).
Таблица 1
бронхолегочного воспалительного процесса
Показателн оценкн течення рецнднвнрующего
Показатель Значение
Тяжесть состояния при поступлении (кт) Удовлетворительное (кТ[) - 1 балл Средней тяжести (кт,) - 2 балла
Длительность госпитализации (кд) Средняя длительность лечения/16*
Примечание: 16* - средняя длительность лечения пациентов в клинике НИИ охраны материнства и детства.
Балльная система позволяет проследить динамику процесса и дать оценку эффективности терапии в интегральных показателях (К):
К =
кт,
пт,
кт.
пт.
х кд,
где: п - общее количество наблюдаемых пациен-
тов, пт! - количество случаев госпитализации в удовлетворительном состоянии, пт2 - количество случаев госпитализации в состоянии средней тяжести.
С помощью хемилюминесцентного анализа оценивали свободнорадикальный статус сыворотки крови по методикам, описанным нами ранее [5]. Определяли
следующие показатели (в отн. ед.): Ssp (интенсивность свободнорадикального окисления), h (содержание гидроперекисей липидов), Sind-1 (скорость накопления перекисных радикалов), Н (величину, обратную пере-кисной резистентности), Sind-2 (величину, обратную активности антиоксидантной антирадикальной защиты). Интенсивность хемилюминесценции (ХМЛ), измеренную в милливольтах (Мв), рассчитывали на 1 мл биосубстрата, выражали в относительных единицах. Статистический анализ полученного материала проводился на основе стандартных методов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по критерию Стьюдента (t).
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ хемилюминограмм сыворотки крови детей с ХВЗЛ в стадии ремиссии свидетельствовал о том, что все исследуемые параметры свободнорадикального статуса сыворотки достоверно превышали Контроль-
Параметры хемилюминесценции сыворотки крови респираторной системы, до и после
ные значения. Показатель Ssp был увеличен в 2,7 раза, параметры h - в 2,9 раза, показатель Sind-1 - в 2,8 раза. Активность антиоксидантной антирадикальной защиты и перекисная резистентность были снижены, о чем свидетельствовало увеличение соответствующих параметров: Sind-2 в 2,5 раза и Н - в 3,1 раза (табл. 2).
Таблица 2
у детей с ХВЗЛ, сочетанных с пороками развития применения эхинохрома А (М±т)
Ssp h Sind-1 Н Sind-2
Контрольная группа
0,047x0,003 0,055x0,004 0,104x0,007 0,131x0,007 0,180x0,010
Больные ХВЗЛ до лечения
0,127x0,005* 0,161x0,008* 0,297x0,008* 0,410x0,010* 0,451x0,016*
Больные XBЗЛ после лечения
0,087x0,005*-** 0,096x0,008*-** 0,182x0,010*-** 0,221x0,009*** 0,290x0,008*-**
Больные XBЗЛ в отдаленные сроки после лечения
0,075x0,005*-** 0,088x0,006*-** 0,170x0,009*** 0,215x0,008*-** 0,282x0,006*-**
Примечание: * - различия показателей достоверны по отношению к контрольной группе (р<0,05); ** - по отношению к исходным значениям до лечения (р<0,05).
Таким образом, у детей с ХВЗЛ, сочетанными с пороками развития респираторной системы, даже в стадии ремиссии интенсивность свободнорадикального окисления, отражающая молекулярно-клеточный уровень воспаления, остается на высоком уровне. Подобное состояние процессов свободнорадикального окисления указывает на необходимость использования антиоксидантных препаратов в противорецидивной терапии воспалительного процесса у детей с пороками развития легких.
После терапии эхинохромом А величины всех исследуемых показателей хемилюминесценции сыворотки крови хотя и сохраняли статистически значимые отличия от контрольных, но при этом достоверно снижались в сравнении с аналогичными исходными показателями до лечения. Так, уровни 5тс1-2 и Н снизились в 1,6 и 1,9 раз, соответственно, что свидетельствует о повышении активности антиоксидантной антиради-
кальной защиты и перекисной резистентности. На этом фоне интенсивность свободнорадикальных процессов (Ssp) снизилась в 1,5 раза, концентрация гидроперекисей липидов (h) - в 1,7 раза, скорость образования перекисных радикалов (Sind-1) - в 1,6 раза (табл. 2).
Хемилюминесцентный анализ сыворотки крови, проведенный в отдаленные сроки после применения эхинохрома А, продемонстрировал устойчивость последствий корригирующего эффекта препарата. Так, даже через 4-5 недель после терапии все показатели системного свободнорадикального статуса не имели достоверных отличий от аналогичных, зарегистрированных в ранние сроки после лечения (табл. 2).
Выполнена клиническая оценка влияния эхинохрома А на течение рецидивирующего воспалительного бронхолегочного процесса (табл. 3).
Таблица 3
Оценка течения рецидивирующего воспалительного бронхолегочного процесса у детей до и после
терапии эхинохромом А (в баллах)
Показатели До лечения После лечения
Количество обострений в течение 1 года - всего 18 4
Госпитализировано больных в состоянии средней тяжести 8 0
Госпитализировано больных в удовлетворительном состоянии 10 4
Средняя длительность лечения, дней 18,3 16,1
Интегральный показатель (К) 1,1 0,14
Анализ клинической эффективности показал, что использование эхинохрома А в противорецидивной терапии детей с ХВЗЛ, сочетанных с порокам развития легких, приводит к уменьшению количества случаев обострения заболевания, снижает тяжесть обострения, сокращает длительность госпитализации (табл. 3). Особо следует отметить динамику снижения после применения эхинохрома А интегрального показателя (К) - в 7,9 раза. Побочных действий и осложнений терапии эхинохромом А зарегистрировано не было.
ВЫВОДЫ
1. Применение эхинохрома А у детей с ХВЗЛ в стадии ремиссии, сочетанных с порокам развития легких, повышает антиоксидантную антирадикальную защиту организма и корригирует нарушения системного сво-боднорадикльного статуса.
2. Назначение эхинохрома А в качестве средства противорецидивной терапии у детей с ХВЗЛ, сочетанных с пороками развития легких, приводит к уменьшению количества рецидивов заболевания, снижая при этом тяжесть обострения и сокращая длительность госпитализации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Артамонов Р.Г. Куда исчезла хроническая пневмония у детей? // Педиатрия. 2010. Т.89, № 4. С.148-150.
2. Гусева О.Е., Лебедько О.А., Козлов В.К. Особенности биогенеза свободных радикалов у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких на фоне дефектов органогенеза респираторной системы // Дальневост. мед. журн. 2009. №2. С.64-66.
3. Гусева О.Е., Лебедько О.А., Козлов В.К Возрастные особенности хемилюминесценции цельной крови у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких на фоне дефектов органогенеза респираторной системы // Дальневост. мед. журн. 2009. №4. С.74-77.
4. Гусева М.Р., Бесланеева М.Б. Клиническое обоснование эффективности применения антиоксидантного отечественного препарата «гистохром» // Вестн. офтальмол. 2010. №3. С.37-40.
5. Клинико-экспериментальное обоснование при-
менения эхинохрома А для коррекции и профилактики структурно-метаболических нарушений в системе органов дыхания на ранних этапах онтогенеза / Козлов В.К. [и др.] // Дальневост. мед. журн. 2009. №2. С.61-63.
6. Лебедько О.А., Гусева О.Е., Козлов В.К. Нарушения оксидативного метаболизма при хронических бронхобструктивных заболеваниях легких у детей // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2007. Вып.27. С.12-13.
7. Мищенко Н.П., Федореев С.А., Багирова ВЛ. Новый оригинальный отечественный препарат гистохром // Хим.-фармацевт. журн. 2003. Т.37, №1. С.49-53.
8. Мищенко Н.П., Федореев С.А., Догадова Л.П. Препарат гистохром для офтальмологии // Вестник ДВО РАН. 2004. №3. СЛ11-119.
9. Поиск веществ для лечения геморрагического инсульта. Использование магнитно-резонансной томографии в оценке эффективности гистохрома / Стоник В.А. [и др.] // Доклады Академии наук. 2005. Т.405, №5. С.696-698.
10. Этиопатогенетические и клинические особенности формирования хронических обструктивных болезней легких у детей Приамурья / Козлов В.К. [и др.] // Бюл. физиол. и патол. дыхания. 2007. Вып.24. С. 1112.
11. Lebedev А.V., Ivanova M.V., Levitsky D.O. Echi-nochrome, a naturally occurring iron chelator and free radical scavenger in artificial and natural membrane systems // Life Sci. 2005. Vol.76, №8. P.863-875.
12. Lebedev A.V., Ivanova M.V., Levitsky D.O. Iron chelators and free radical scavengers in naturally occurring polyhydroxylated 1,4-naphthoquinones // Hemoglobin. 2008. Vol.32, №1. P. 165-179.
13. Linking JNK signaling toNF-kappaB: a key to survival / Papa S [et al.] // J. Cell. Sci. 2004. Vol. 117, Pt.22. P.5197-5208.
14. Rada B., Leto T.L. Oxidative innate immune defenses by Nox/Duox family NADPH oxidases // Contrib. Microbiol. 2008. Vol. 15. P.164-187.
15. Tsukahara H. Current status of redox markers in immunological and inflammatory diseases // Rinsho Byori. 2005. Vol.53, №8. P.759-767.
Поступила 31.01.2011
Максим Владимирович Козлов, главный врач клиники Хабаровского филиала
ДНЦ ФПД СО РАМН-НИИ ОМиД, 680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская, 49;
Maxim V. Kozlov, 49 Voronezhslmya Str., Khabarovsk, 680022;
E-mai 1: k_m_v_@mai 1.ru
