CC BY
106
ТОЧКА ЗРЕНИЯ
ПРИМЕНЕНИЕ ДИГИДРОПИРИДИНОВЫХ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
Ю.А. Карпов, В.В. Буза ФГУ РКНПК Росздрава, Москва
Применение дигидропиридиновых антагонистов кальция для лечения артериальной гипертонии у пожилых больных
Ю.А. Карпов, В.В. Буза
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, Москва
Приводится доказательства относительно необходимости активного лечения артериальной гипертонии (АГ) у пожилых больных. Обсуждаются особенности патогенеза АГ у лиц пожилого возраста, связанные с преимущественной потерей эластических свойств крупных артерий и объясняющие высокую распространенность у них изолированной систолической АГ Обосновываются преимущества дигидропиридиновых антагонистов кальция (ДПАК) в лечении АГ у пожилых больных, рассматриваются вопросы безопасности их применения. Анализируются данные клинических исследований. Проводится анализ целевых уровней артериального давления при антигипертензивном лечении пожилых больных АГ Делается заключение о том, что ДПАК являются препаратами выбора для лечения АГ у пожилых больных.
Ключевые слова: дигидропиридиновые антагонисты кальция, пожилые больные, изолированная систолическая артериальная гипертония, целевые уровни артериального давления
РФК 2006; 1: 59-63
Antihypertensive treatment in elderly patients with dihydropyridine calcium antagonists.
YA. Karpov, V.V. Buza
Russian cardiological research and production complex of Roszdrav, Moscow
The proofs of necessity of active arterial hypertension (AH) treatment in elderly patients are given. Peculiarities of pathogenesis of AH in elderly patients, connected predominantly with loss of big arteries elasticity and reasoning widely spread of isolated systolic AH in these patients, are discussed. Advantages of dihydropyridine calcium antagonists (DPCA) for AH treatment in elderly patients are proved, safety of treatment with DPCA is discussed. Data of clinical studies is analyzed. Analysis of target levels of blood pressure for antihypertensive treatment in elderly hypertensive patients is made. As a conclusion DPCA are the medicines of choice for AH treatment in elderly patients.
Key words: dihydropyridine calcium antagonists, elderly patients, isolated systolic arterial hypertension, target levels of blood pressure.
Rational Pharmacother. Card. 2006; 1:59-63
В настоящее время около 27 млн граждан России старше 60 лет страдают артериальной гипертонией (АГ) [1]. Распространенность АГ увеличивается с возрастом, поражая 30 из 100 человек в возрасте 55-65 лет, 39 из 100 в возрасте 65-74 лет и 42 из 100 в возрасте 75 лет и старше [2] .При этом уровень систолического артериального давления (САД) увеличивается с возрастом постоянно, а диастолического артериального давления (ДАД) лишь до 55 лет, а затем снижается, что приводит к увеличению с возрастом частоты изолированной систолической артериальной гипертонии (ИСАГ), которая является частой формой АГ у пожилых лиц. По данным Фремингемского исследования, даже если в возрасте от 55 до 65 лет у индивидуума уровень АД не повышен, вероятность развития АГ в течение всей жизни составляет 90%
[2]. Тот факт, что у 9 из 10 лиц среднего возраста в течение последующей жизни может установиться АГ и связанный с ней более высокий риск развития осложнений, подчеркивает важность этой проблемы для лиц пожилого возраста.
Несмотря на все усилия по борьбе с АГ, в нашей стране лечение дает эффект только у 17,5 % женщин и у 5,7 % мужчин, страдающих АГ [3]. Если эффективность лечения АГ у мужчин практически не зависит от возраста и колеблется от 4 до 7 %, то у женщин, с возрастом она даже уменьшается. Так, если до 50 лет положительный эффект наблюдается при лечении у каждой пятой женщины, то в последующем их число уменьшается до 8%. Артериальная гипертония является одним из самых мощных предикторов поражения органов-мишеней и связанной с
выявлено у 40 млн. человек (23-30% населения).
В настоящее время группа гипотензивных средств представлена широким спектром лекарственных препаратов. Однако в лечении больных АГ выбор препарата определяется часто эмпирическим путем. Это в ряде случаев приводит к увеличению сроков госпитализации или числа посещений пациентом врача [1]. Поэтому появление новых безопасных и эффективных сердечно-сосудистых препаратов чрезвычайно актуально. В этой связи создание новых антигипер-тензивных средств является одной из центральных проблем современной клинической кардиологии.
Успехи в разработке новых лекарственных средств связаны не только с синтезом новых химических соединений, но и в значительной степени с улучшением свойств существующих препаратов, в том числе путем создания новых лекарственных форм с направленной доставкой к органу-мишени и контролируемым высвобождением действующего вещества. Одним из перспективных подходов в разработке подобных лекарственных форм является связывание действующего вещества в молекулярный комплекс, который обеспечивает защиту базового препарата от быстрого метаболизма в организме, улучшает его транспорт через биологические мембраны и способствует пролонгированному действую за счет повышения аффинности к рецепторам органа-мишени.
Предлагаемый подход, разработанный авторами настоящего сообщения, заключается в том, что в качестве комплексообразователей используются растительные гликозиды, обладающие биологической активностью и низкой токсичностью. Наше внимание в качестве потенциального комплексообразователя привлекла глицирризиновая кислота (ГК), которая является компонентом экстракта корня солодки. Этот гликозид проявляет разнонаправленную фармакологическую активность [2].
Особенностью молекулы ГК является способность создавать пространственные ассоциаты, обеспечивающие прочное связывание с молекулами лекарственных средств за счёт образования водородных связей. В результате образования таких ассоциатов молекула действующего вещества, помещенного вовнутрь, становится менее уязвимой, и скорость ее метаболизи-рования снижается. Также данное комплексное взаимодействие может способствовать увеличению времени удержания действующего вещества на рецепторе, тем самым пролонгируя его действие.
Ранее было показано, что использование комп-лексообразования позволяет существенно снизить терапевтические дозы используемых лекарственных средств (в 5-100 раз) с сохранением высокой специфической активности и усилить их вторичные плей-отропные фармакологические свойства [3]. Данный
эффект установлен авторами настоящего сообщения на комплексах ГК с нестероидными противовоспалительными средствами, простагландинами, антиарит-мическими препаратами и неврологическими препаратами [4-8].
Полученные результаты дали основание предположить, что фармакологический потенциал ГК при распространении на её комплексы с химическими соединениями различного действия приведет к появлению новых фармакологических эффектов, расширяющих терапевтические возможности известных лекарственных средств.
Настоящая работа посвящена изучению комплекса глицирризиновой кислоты с нифедипином - бло-катором кальциевых каналов. Достоинством этого эффективного антигипертензивного средства в клинической кардиологической практике является его метаболическая нейтральность. Он не влияет на обмен липидов, на углеводный обмен и чувствительность к инсулину, не изменяет электролитный баланс
[9]. В настоящее время в связи с опубликованием новых данных, подтверждающих эффективность антагонистов кальция, с более четкой разработкой принципов дифференцированной терапии и появлением разнообразных лекарственных форм (короткой, средней и значительной продолжительности действия) этот класс препаратов вновь выходит на первый план в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Это вызвало наш интерес к нифедипину, в первую очередь, как к препарату для купирования острых экспериментальных гипертензивных состояний
[10]. Однако общеизвестны и побочные действия данного соединения, связанные с активизацией ре-нин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-ад-реналовой систем (тахикардия, периферические отёки, усиление приступов стенокардии) [11]. Поэтому использование подхода комплексообразования позволит существенно снизить терапевтическую дозу, что приведет, вероятно, к снижению побочных эффектов нифедипина при сохранении его высокой активности.
Цель исследования. В остром фармакологическом эксперименте провести сравнительную оценку гипотензивной активности нифедипина и его новой лекарственной формы - комплекса нифедипина с глицирризиновой кислотой.
Материалы и методы
Опыты проводили на нормотензивных наркотизированных тиопенталом натрия (в дозе 30 мг/кг внут-рибрюшинно) половозрелых крысах-самцах массой 190-220 г (животные были получены из вивария Института цитологии и генетики СО РАН). Опыты проводили в одно и то же время - с 900 до 1 2 00. Модель по-
вышенного АД воспроизводили путем однократного внутривенного введения 0,03 мг/кг раствора адреналина, который вызывает стабильное повышение АД в течение 4 мин в среднем на 100%. Это стандартная экспериментальная модель, используемая в фармакологии. Схемы эксперимента: 1-я введение агента до введения адреналина, 2-я - введение агента после введения адреналина.
Контрольной группе вводили адреналин в дозе
0,03 мг/кг. В качестве контрольного времени считали время восстановления АД до первоначального значения.
Изучаемый агент является комплексным соединением растительного гликозида (глицирризиновой кислоты) и нифедипина в соотношении 4:1. Эталоном сравнения был взят нифедипин, вводимый в общепринятой экспериментальной дозе 3,5 мг/кг массы тела животного.
Измерение АД проводили в остром эксперименте путем введения канюли в сонную артерию. Показатели регистрировали с помощью прибора фирмы «Coulbourn instruments» (США). Обработку данных осуществляли с помощью программы "Statistica 6.0" посредством усреднения основных показателей систолического АД (САД). В качестве отклонения от среднего значения использовалась средняя статистическая ошибка, в качестве критерия достоверности взят t-критерий Стьюдента.
Результаты и обсуждение
В ходе исследований установлено, что комплекс нифедипина с ГК и нифедипин, введённые в одинаковой дозе (3,5 мг/кг), снижают САД у нормотензив-ных крыс на 26 и 30 % соответственно (табл. 1). Отметим, что нормальным САД у крыс считается давление в пределах 120-145 мм рт. ст. [12,13]. При анализе комплекса установлено, что молекула глицирризиновой кислоты намного крупнее молекулы нифедипина, и молекулярная масса 1 молекулы глицирризиновой кислоты в 2,5 раза больше, чем 1 молекулы нифедипина [8]. При используемом в данной работе соотношении 1:4, на 1 молекулу нифедипина приходится 4 крупные молекулы глицирризиновой кислоты, поэтому по молекулярной массе глицирризиновой кислоты в комплексе в 10 раз больше, чем нифедипина. В количественном соотношении нифе-дипина в комплексе 0,33 мг/кг, что в 10 раз меньше его содержания в чистом препарате.
В исследовании изучали гипотензивную активность агентов при искусственно вызванной адреналиновой АГ Данная модель позволила установить влияние препаратов на клиническое состояние при уже развившейся АГ (введение нифедипина и комплекса после индуцированного повышения АД), а также их
Таблица 1. Снижение САД под воздействием нифеди-
пина и комплекса глицирризиновой кислоты с нифедипином (4:1) у нормотензивных крыс
Агент Доза, мг/кг Исходное САД, мм рт.ст. САД при введении агентов, мм рт.ст Изменение САД, %
Нифедипин 3,5 121+6,6 85+4,3 (p<0,002 30
Комплекс 4:1 3,5 141 + 5,0 104+4,3 (p<0,001 ) 26
Таблица 2. Восстановление САДпо схеме агент + адреналин
Агент Доза, мг/кг Исходное САД, мм рт.ст. Изменение САД при введении агентов + адреналин, мм рт.ст. Время восстанов- ления, САД, с
Нифедипин 3,5 149,1+7,4 262,6+6,9 79,7+5,2 (p<0,001)
Комплекс 4:1 3,5 146,2+4,7 274,4+1,6 94,4+6,4 (p<0,001)
Адреналин 0,3 144,1+5,4 274,1 + 5,5 204,8+1 5,0
профилактическое действие (адреналин вводили на фоне уже введенных агентов). Эти схемы введения позволяют более полно изучить возможности исследуемых агентов.
В результате исследования по первой схеме (введение препаратов до введения адреналина) установлено, что нифедипин восстанавливает САД за 79,7 с, что достоверно меньше (р<0,001) общей продолжительности гипертонии, вызванной адреналином, которая составляет 204,8 с (табл. 2) Нормализация САД при введении адреналина на фоне комплекса происходит за 94,4 с, что также достоверно меньше (р<0,001), чем в контроле. При этом различие в продолжительности АГ между комплексом нифедипина и нифедипином не является достоверной (р<0,1). Данная модель показывает, что комплекс, как и нифедипин, может использоваться в качестве профилактического препарата для нормализации АД (см. табл. 2).
Следующим методом изучения гипотензивного действия и сравнительных характеристик нифедипина и комплекса является введение препаратов на фоне уже вызванной АГ (табл. 3). В данном случае агенты вводятся через 1-2 с после повышения АД адреналином. Это позволяет выяснить способность препарата работать в острых гипертензивных клинических случаях. По полученным данным, время восстановления АД как при введении комплекса (104,7 с), так
Таблица 3. Восстановление САД по схеме адреналин + агент
и при введении нифедипина (139 с) достоверно меньше, чем в контрольной группе (204,8 с) (p<0,001). При этом время восстановления при введении нифедипина и комплекса достоверно не отличалось (p<0,06), хотя время восстановления при введении комплекса было меньшим, что может говорить о его большей эффективности.
Известно, что нифедипин является блокатором Са2+ - каналов. Именно блокада этих каналов препятствует прохождению Са2+ через мембрану мышечных клеток, блокируя сокращение актин-миозинового комплекса. В результате наблюдается общее расслабление гладкомышечных волокон сосудов, которое приводит к увеличению диаметра сосуда и, соответственно, к общему снижению АД. Уменьшение дозы действующего вещества за счет комплексообразова-ния свидетельствует о том, что, вероятно, ГК, связывая нифедипин, препятствует его элиминации, что позволяет ему беспрепятственно дойти до органа-мишени, и пролонгирует его действие на рецепторе.
Показано, что эффект полученного комплекса реализуется путём взаимодействия на клеточных рецепторах [14].
В настоящее время предложена и разрабатывается гипотеза о том, что ключевым процессом метаболизма лекарственного препарата на рецепторе может являться химическая реакция как ключевая стадия лигандрецепторных взаимодействий. Первичным актом реакции является перенос электрона между лекарством и аминокислотой, входящей в состав активного центра рецептора. В результате химической реакции изменяется конформация лекарственного препарата и происходит высвобождение рецептора [14]. На этом и основано действие лекарств, т.е. их обратимость связывания с рецептором. Эффект комплексообразования, видимо, позволяет пролонгировать лигандрецепторное взаимодействие. Разработки в этом направлении активно продолжаются. Дальнейшие исследования помогут более детально выяснить физические и биохимические механизмы снижения дозы препарата при сохранении его терапевтического эффекта.
Выводы
1. Новая лекарственная форма - комплекс нифедипина с глицирризиновой кислотой - сопоставима по гипотензивной эффективности с нифедипином. Z. Эффект комплексообразования позволил снизить дозу нифедипина в 10 раз, при этом сохранив его терапевтический гипотензивный эффект, в некоторых случаях даже усилить его.
3. Исследуемый новый лекарственный агент доказал свою эффективность как в предупреждении, так и в купировании АГ в экспериментальных моделях.
Агент Доза, мг/кг Исходное САД, мм рт.ст. САД при введении адреналина + агент, мм рт.ст Время восстановления САД, с
Нифедипин 3,5 144^+6,9 268,0+4,9 139,0+^3 (p<0.005)
Комплекс 4:1 3,5 136,3+В,В Z76,9+3,5 104,7+10,4 (p<0.001)
Адреналин 0,3 144,1+5,4 Z74,1 + 5,5 204,8+1 5,0
Литература
1. Мартынов А.И., Гиляревский С.Р, Остроумова О.Д., Нестерова М.В., Мамаев В.И. // Тер. архив: Обзоры. - 2001. - №9.- С. 82
2. Толстиков ГА., Балтина Л.А., Шульц Э.Э. и др. // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. -Т 5. № 1.- С. 57-73.
3. Толстиков ГА., Муринов Ю.И., Балтина Л.А. и др. // Хим-фарм. журн. 1990. -№ 8.- С. 26-29.
4. Толстиков ГА., Муринов Ю.И., Балтина Л.А и др. // Хим-фарм. журн. 1991.- № 2.- С. 29-31.
5. Бондарев А.И., Башкатов С.А., Давыдова В.А и др. // Фармакол. и токсикол. 1991.- №5.- С. 47-50.
6. Толстиков ГА, Муринов Ю.И., Балтина Л.А. и др. // Хим-фарм. журн. 1991.- №3. -С. 42-45.
7. Регистр лекарственных средств - энциклопедия лекарств./ Гл. редактор Ю.Ф. Крылов. М.: «РЛС-2001», 2001.- С. 53.
8. Патент РФ № 2180583 // Бюллетень изобретения и полезные модели. 2002.- №8.- С.148.
9. Марцевич С.Ю. // Кардиология. 1999. -№9.- С. 91-96.
10. Современная концепция применения антагонистов кальция в кардиологии. Решение Ученого совета НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН.// Кардиология. 1996.-№ 4. - С. 78
11. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. //Cic-ulation 1995. - № 92:- С. 1 326-1331
12. Трахтенберг И.М. и. др. Проблема нормы в токсикологии.// М. «Медицина». 1991. - С. 76-77
13. Духовная А.И., Курдянский Б.А., Кушнир Ю.К.//Гиг. и сан. -1976.- №1.- С. 75-78.
14. N. E. Polyakov, M.B. Taraban, T V. Leshina, Probing of the Structure and Properties of the Binding Site of Calcium Receptors by Photo-CIDNP Spectroscopy. Nifedipine - Receptor Interaction.// Pho-tochem. Photobiol. 2004, submitted
этим заболеваемостью и смертностью. АГ увеличивает риск развития ИБС и инсульта, которые являются основными причинами смерти как у мужчин, так и у женщин, а также риска развития хронической почечной недостаточности (ХПН), деменции и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Следует отметить, что у пожилых больных уровень развития сердечно-сосудистых событий (ССС) в 3-4 раза выше, чем у более молодых индивидуумов с таким же уровнем САД и ДАД.
В прошлом врачи неохотно лечили пожилых больных АГ, в большинстве случаев из-за боязни развития побочных эффектов гипотензивных препаратов. Долгое время считалось, что повышение АД - это просто признак старения и даже существовали возрастные нормы АД. Сейчас установлено, что несмотря на повышение распространенности АГ с возрастом, это не является естественным процессом, сопровождающим старение, а скорее наличие повышенного АД ускоряет «старение» сердечно-сосудистой системы. Существует большой арсенал эффективных гипотензивных препаратов, которые безопасны для использования у пожилых пациентов. Результаты многих клинических исследований показали, что пожилые больные «отвечают» на лечение и придерживаются его как и более молодые, страдающие АГ
Другой причиной, по которой врачи неохотно лечили лиц пожилого возраста с АГ, было недостаточное осознание важности того факта, что повышение САД представляет даже большую угрозу, чем повышение ДАД, а в пожилом возрасте, как уже указывалось, ИСАГ является распространенной формой АГ Многие годы важность снижения уровня САД <140 мм рт.ст. недооценивалась. Сейчас очевидно, что уровень САД является наиболее важным предиктором развития неблагоприятных ССС, особенно у пожилых пациентов. По данным Фремингемского исследования в 91% случаев по уровню САД удалось правильно предсказать необходимость лечения гипотензивными препаратами, тогда как по уровню ДАД только в 22% случаев [4]. Даже повышение уровня САД в пределах 140-149 мм рт.ст. увеличивает риск ССС на 50 % по сравнению с уровнем САД <140 мм рт.ст.
Особенности патогенеза АГ у лиц пожилого возраста
Формирование АГ в пожилом возрасте имеет некоторые особенности. Несмотря на уменьшение общего объема плазмы по мере старения, уровени ренина, ангиотензина II, альдостерона, как правило, у пожилых больных снижени. Главной причиной является прогрессирующее снижение с возрастом эластичности крупных артерий. Этот процесс вызван та-
кими патофизиологическими процессами как повреждение эндотелия, пролиферация клеток, образование фиброзной ткани, которые связаны с увеличивающимся по мере старения человека количеством таких факторов риска как гиперлипидемия, сахарный диабет (СД), курение и др., приводящие к развитию и ускорению прогрессирования атеросклеротического процесса. Потеря эластичности или комп-лаенса сосудов приводит к двум взаимодополняющим механизмам: 1) уменьшению буферных свойств крупных артерий; 2) конвергенции волн отражения и изгнания (из-за более раннего появления волн отражения). Эти механизмы приводят к повышению САД [5]. Вследиствие этих же причин уменьшается уровень ДАД, приводя к увеличению уровня пульсового АД (ПД=САД-ДАД), которое является даже более важным предиктором ССС, чем уровень САД. Было показано, что у пожилых пациентов при одном и том же уровне САД и более низком уровне ДАД (и соответственно большее пульсовое АД) прогноз был хуже, чем у лиц с более высоким уровнем ДАД.
Применение антагонистов кальция для лечения АГ
Внедренные в клиническую практику более 30 лет назад антагонисты кальция (АК) играют важную роль в лечении АГ как у молодых, так и особенно у пожилых больных. Антагонисты кальция представляют гетерогенную группу препаратов с различным влиянием на миокард, синоатриальный и атриовентрикулярный (АВ) узел, тонус коронарных и периферических сосудов. Механизм их действия заключается в блокаде 1_-типа кальциевых каналов, что приводит к уменьшению поступления в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоцитов ионов кальция, играющих важнейшую роль в сопряжении возбуждения и сокращении. Блокада этих каналов сопровождается вазодилатацией и соответственно снижением системного периферического сопротивления [6]. АК традиционно разделяют на 3 группы: фенилалки-ламины (верапамил), бензотиазепины (дилтиазем) и наиболее многочисленную группу - дигидропири-дины (нифедипин, нитрендинпин, амлодипин, фе-лодипин, лацидипин и др.) Дигидропиридиновые антагонисты кальция (ДПАК) более селективно связываются с рецепторами гладкомышечных клеток сосудов, в то время как остальные АК (не дигидропири-доновые АК) связываются с 1_-типом кальциевых каналов, как периферических сосудов, так и кардиомиоцитов. Таким образом не-ДПАК (верапамил и дилтиазем) обладают более выраженным негативным инотропным действием, в то время как ДПАК вызывают более выраженную периферическую вазо-дилатацию.
По механизму действия ДПАК особенно подходят для лечения пожилых пациентов с АГ, у которых повышение АД вызвано увеличением жесткости артериальной стенки и снижением ее комплаенса. Эти предпосылки подтверждают клинические исследования по лечению АГ у лиц старшего возраста; во многих из них базовыми препаратами были АК.
Клинические исследования по лечению АГ у лиц пожилого возраста
До 1985 г. в клинические исследования по лечению АГ, больных пожилого возраста либо не включали, либо они составляли незначительную долю среди участников. С 1985 г стали проводиться исследования, в которые специально включали пожилых лиц с АГ Эти исследования можно разделить на 3 группы: 1) 3 исследования по оценке эффективности и безопасности снижения АД при ИСАГ (SHEP, Syst-Eur, Syst-China); 2) 5 исследований, в которые включали лиц с повышенным уровнем САД, ДАД или систолодиастолической формой АГ (EWPHE, STOP-Hypertension, STONE, MRC) 3) исследования, где сравнивали различные препараты для лечения АГ у пожилых (STOP-Hypertension-2).
Ранее уже упоминалось, что уровень САД у пожилых пациентов является более важным фактором риска развития ССС, чем ДАД, поэтому понятен интерес исследователей в плане изучения влияния снижения САД на прогноз у пожилых. В исследование Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) было включено 4695 пациентов в возрасте 60 лет и старше с уровнем САД 160-219 мм рт. ст. и ДАД менее 95 мм рт. ст. [7]. Они были рандомизированы либо в группу ДПАК нитрендипина, 10-40 мг/сут, с возможным добавлением эналаприла и гидрохлоротиазида, либо плацебо. Первичной конечной точкой исследова-
ния было количество инсультов, а вторичной - неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Через 2 года САД снизилось на 13 и 23 мм рт.ст., ДАД на 2 и 6 мм. рт. ст. в группе плацебо и нитрендипина соответственно. Средняя разница в уровне АД составила 10.1/4.5 мм рт.ст., что привело к снижению частоты развития всех инсультов на 42 % (р<0,003) и нефатальных инсультов на 44% (р<0,007), при этом количество смертельных и несмертельных ССС, включая внезапную смерть, снизилось на 26% (р-0,03).
В исследовании Systolic Hypertension in China (Syst-China), которое проводилось в Китае, критерии включения были такими же, как и в европейском исследовании, однако вторым препаратом, который можно было добавлять к нитрендипину был каптоп-рил. Нитрендипин получали 1253 пациента, а в группу плацебо был рандомизирован 1141 пациент. Через 3 года были получены сходные результаты: САД снизилось на 20 и 10,9 мм рт. ст., ДАД - на 5,0 и 1,9 мм рт. ст. в группе нитрендипина и плацебо соответственно, что привело к статистически значимому снижению риска развития инсультов (38%) и на 37 % всех ССС в группе активного лечения по сравнению с плацебо [8].
В исследовании Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) с похожим протоколом в качестве базовой терапии был выбран диуретик, разница между группой активного лечения и плацебо 11/3 мм рт.ст. привела к снижению количества инсультов на 36% и ССС и неблагоприятных коронарных событий на 32 и 27% соответственно. В остальных исследованиях, в которые включали пациентов не только с систолической, но и диастолической, и смешанной формой АГ (EWPHE, STOP-Hypertension, STONE, MRC trials) (см. таблицу), также были получены схожие данные о благоприятном эффекте снижения АД у пожилых па-
Таблица. Результаты различных исследований по лечению больных артериальной гипертонией
Исследование Уровень АД в группе плацебо Уровень АД в группе лечения Разница в уровне АД Инсульт, % CHD, % CV Events, % СС смертность, % Общая смертность, %
SHEP [4] 155/71 144/68 -11/-3 -36* -27 -32* -20 -13
Syst-Eur [6] 161/83 151/78 -10/-5 -42* -26* -31* -27 -14
Syst-China [7] 159/84 151/81 -9/-3 -38* -37 -37* -39* -39*
EWPHE [9] 167/90 148/85 -19/-5 -32 -47* -38* -27* -9
STOP-Hyper [10] 186/96 167/87 -19/-8 -47* -13 -40* Нет данных -43*
Coope [11] 180/89 162/78 -18/-11 -42* +3 Нет данных -22 -3
MRC [12] 168/85 152/76 -16/-9 -25* -19 -17* -9 -3
STONE [13] 156/90 146/87 -9/-5 -57* -6 -60* -26 -45*
* различия статистически достоверны
циентов, особенно в плане инсультов. Staessen и Wang [9] обобщив данные 8 плацебоконтролируе-мых исследований с 15 693 пожилыми пациентами в мета-анализа, показали, что активная терапия за счет большего снижения уровня АД привела к статически достоверному снижению общей смертности - на 13%, сердечно-сосудистой смертности - на 18 %, всех ССС - на 32 %, инсультов - на 30%, неблагоприятных коронарных событий - на 23%. Следует отметить, что наиболее благоприятный эффект от снижения АД был у больных старше 70 лет.
Большинство участников перечисленных исследований были моложе 80 лет. По данным мета-анализа Gueyffier и соавт., включавшего 1670 пациентов старше 80 лет, лечение АГ приводит в этой группе к статистически значимому снижению количества инсультов на 33%, основных ССС на 22%. Однако окончательный ответ о пользе снижения АД у пациентов старше 80 лет должны дать результаты продолжающегося в настоящее время исследования -Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET), специ-альнного спланированное для изучения этого вопроса [10].
Выбор антигипертензивного препарата у пожилых пациентов. Целевой уровень АД
Вопрос о том, какой антигипертензивный препарат лучше назначать пожилым пациентам с АГ, изучался в исследовании STOP-Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patients With Hypertension) [11].В исследовании сравнивали результаты традиционной гипотензивной терапии прием диуретиков и бета-адре-ноблокаторов) и терапии, основанной на ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и ДПАК. В него было включено 6614 пожилых пациентов в возрасте от 70 до 84 лет (САД>180 мм рт.ст. и ДАД >105 мм рт. ст.). Они были рандомизированы либо к обычному лечению (атенолол, метопролол, пиндолол или гидрохлоротиазид плюс амилорид) или новым препаратам (иАПФ, ДГПАК -использовался фелодипин или исрадипин). Во всех группах было достигнуто одинаковое снижение уровня АД. При этом разницы ни по одной из конечных точек получено не было.
Согласно современным рекомендациям, уровень целевого АД не зависит от возраста пациента [3,13,14]. Следует напомнить, что в классическом исследовании Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study, [15] где изучали вопрос об оптимальном уровне АД (базисный препарат ДПАК - фелодипин) у более чем 18 000 участников, треть которых были старше 65 лет. Минимальный уровень развития ССС отмечался при АД 138/83 мм рт. ст. При анализе эта
цифра была одинаковой, как у пожилых, так и более молодых пациентов, страдающих АГ
Преимущества ДПАК у пожилых пациентов
Антагонисты кальция у пожилых пациентов помимо снижения количества инсультов и других ССС, обладают рядом преимуществ. Во-первых, они являются метаболически нейтральными. В большом сравнительном исследовании, Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) где длительно действующая форма нифедипина сравнивалась с комбинацией гидрохлоротиазида и амилорида, в группе диуретика отмечалось более частое развитие гипергликемии и гиперурикемии, что привело к увеличению случаев развития СД и подагры. В группе диуретика также чаще отмечалась гипокалиемия (6.2% против 1.9% в группе нифедипина). В уже упомянутом исследовании Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) частота гипокалиемии в группе лечения диуретиком в низкой дозе была 7.2%. В группе пациентов, у которых развивалась гипокалиемия, пользы от снижения АД не было (уровень ССС был таким же, как в группе плацебо). Во-вторых, согласно проведенным исследованиям, более чем у 80% пожилых пациентов с АГ отмечаются сопутствующие заболевания, которые влияют на выбор гипотензивной терапии. Антагонисты кальция могут безопасно использоваться у пожилых больных с такими сопутствующими заболеваниями, как синдром слабости синусового узла, заболевания периферических сосудов, подагра, гиперлипидемия и хронические обструктивные заболевания легких. Эти препараты редко вызывают ортостатическую гипотензию, что особенно важно у этой группы больных. В дополнительном анализе исследования Syst-Eur было показано, что терапия, основанная на ДПАК, снижает количество случаев деменции на 50%. При этом снижение было достоверным как для болезни Альцгеймера, так и других видов деменции.
Есть данные по эффективному применению ДПАК и в российской популяции больных АГ Эффективность применения длительнодействующей формы нифедипина (Кордафлекс 20 мг) изучали с помощью проведения суточного мониторирования АД (СМАД) у 20 пожилых больных в возрасте 60-74 лет. Через 12 нед терапии по данным СМАД наблюдалось выраженное снижение среднесуточного САД, САД в дневные и ночные часы на 20%, 21% и 19% (р<0,05). Также отмечалось снижение среднесуточного ДАД, ДАД в дневные и ночные часы на 15%, 15% и на 18% (р<0,05). Терапия длительнодействующей формой нифедипина привела к снижению величины суточного, дневного и ночного пульсового АД
на 25%, 28% и 20% (р<0,05). Антигипертензивное действие препарата было достигнуто за счет выраженного снижения периферического сопротивления (на 22% р<0,05). Также на фоне терапии отмечалось улучшение психосоматического статуса и качества жизни пациентов. Общий балл социальной адаптации увеличился на 41% с одновременным улучшением когнитивной функции.
Таким образом, ДПАК с учетом патофизиологического механизма действия, доказанного влияния на
частоту ССС, наличия благоприятного профиля безопасности, метаболической нейтральности, снижения частоты развития деменции, возможности применения у лиц с множественными сопутствующими заболеваниями можно считать препаратами выбора для лечения АГ у пожилых больных. В недавних европейских рекомендациях по лечению АГ [13] и Российских рекомендациях по лечению АГ [3] указывается, что при АГ у лиц пожилого возраста необходимо применять длительно-действующие АК.
Литература
1. Об итогах Всероссийской переписи населения 2002 г www.perepis2002.ru
2. Vasan RS, Beiser A, Seshadri S, et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: The Framingham Heart Study. JAMA 2002; 287:1003-1010.
3. ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004. Приложение 4.
4. Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND, L'Italien GJ, Lapuerta P Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US hypertensives: analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Hypertension 2001; 37: 869-874.
5. Korner PL. Resistence control in hypertension. J Hypertens 1989; 7 (Suppl): 125-134
6. Epstein M: Calcium antagonists in clinical medicine Hanley/Belfus, Inc 492-494.
7. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997; 350: 757-764.
8. Liu L, Wang LG, Gong L, et al., for the Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative. Comparison of active treatment and placebo in old Chinese patients with isolated systolic hypertension. J Hypertens 1998;16: 1823-1829.
9. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Den Hond E, Boissel JP, etal. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000; 355: 865-872.
10. Bulpitt CJ et al. Hypertension in the Very Elderly Trial [HYVET]. Drugs Aging 2001; 18: 151-64.
11. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity. The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354: 1 751-1756.
12. ALLHAT Investigators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981-2997.
13. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. 2003 May 21; 289(19):2560-71
14. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. 2003 Jun; 21(6): 1011-1053
15. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al., for the HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial. Lancet 1998; 351: 1 7551 762.
16. Петров В.И., Недогода С. В. Мониторинг, диагностика и лечение артериальной гипертонии у лиц пожилого возраста. М.2001 стр.128-138.
