CC BY
21
Т.В.АДАШЕВА, д.м.н., профессор, В.С.ЗАДИОНЧЕНКО, д.м.н., профессор, Н.В.ДАНИЛОВА, к.м.н., А.М.ЩИКОТА, к.м.н., МГМСУ, Москва
Применение p-блокаторов и диуретиков
В статье рассмотрены ключевые аспекты антигипертензивной терапии. Особое внимание уделено международным стандартам лечения и разумным комбинациям различных антигипертензивных лекарственных средств в зависимости от наличия определенных показаний. Предпочтение отдается современным комбинированным низкодозовым препаратам.
Ключевые слова: антигипертензивная терапия, комбинированные препараты, диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в-адреноблокаторы
ажнейшей задачей современной кардиологии является совершенствование методов лечения АГ и выбор наиболее рациональной тактики антигипертензивной терапии. В течение последних 2 лет подверглись пересмотру некоторые аспекты антигипертензивной терапии — целевые цифры АД, тактика назначения комбинированной терапии, рациональные комбинации. Эти позиции отражены в пересмотре европейских рекомендаций по ведению АГ 2009 г. и национальных рекомендациях 2010 г. [1—2].
В последние годы активно обсуждаются такие вопросы, как существование препаратов выбора в лечении АГ, классы «фаворитов» и «аутсайдеров», предпочтительные комбинации антигипертензивных препаратов (АГП).
Европейские эксперты по стратегии выбора антигипертензивного препарата в пересмотре 2009 г. сделали следующие выводы:
■ крупные метаанализы подтверждают, что основные классы антигипертензивных препаратов (АГП) не имеют значимых отличий по способности снижать АД при АГ;
■ нет доказательств, что основные АГП имеют различия по их способности воздействовать на общий сердечно-сосудистый риск или сердечно-сосудистые события, такие как инсульт и инфаркт миокарда. Рекомендации ESH/ECH 2007 г. постулировали, что диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и в-адреноблока-торы могут быть использованы как для инициации антигипер-тензивной терапии, так и для ее продолжения. Нет никаких оснований считать, что один из гипотензивных препаратов лучше, чем другой. Когда мы анализируем эффективность антиги-пертензивной терапии, то ее значительная часть, если не вся,
зависит от снижения АД. Пять основных классов антигипер-тензивных препаратов в большей или меньшей степени одинаковы;
■ кардиоваскулярная протекция на фоне антигипертензивной терапии зависит от снижения АД как такового;
■ каждый класс антигипертензивных препаратов имеет как противопоказания, так и предпочтения в специфических клинических ситуациях. Выбор препаратов должен производиться в соответствии с этим опытом;
■ традиционное деление препаратов на средства первого, второго и третьего выбора представляет минимальный научный интерес и практическое обоснование и не должно осуществляться [3].
В основном дискуссия ведется вокруг проблемы целесообразности использования «старых» АГП (диуретиков, р-адреноб-локаторов) и преимуществах «новых» средств — ингибиторов АЛФ (ИАПФ), антагонистов ангиотензиновых рецепторов (АРА), антагонистов кальция (АК). Дискуссия началась после завершения крупных клинических рандомизированных исследований, таких как ASCOT (Anglo— Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), LIFE (Losartan Intervention for Endpoint réduction in hypertension study). В 2006 г. британское общество АГ вывело p-адреноблокаторы (БАБ) из числа антигипертензивных препаратов первого ряда, за исключением клинических ситуаций, когда их назначение прямо показано (перенесенные ИМ, стенокардия, систолическая дисфункция). В грядущем пересмотре ныне действующих британских рекомендаций, проект которых обсуждается в настоящее время, положение БАБ не изменилось (рис. 1). В европейских рекомендациях по ведению АГ (ESH/ECH 2007) в пересмотре 2009 г. и национальных рекомендациях (ВНОК 2008, 2010) это положение британских рекомендаций не было подтверждено. Позиция отечественных экспертов в отношении права на существование комбинации тиазидовый диуретик + p-адреноблокатор оказалась более взвешенной. В европейских рекомендациях эта
■ Традиционное деление препаратов на средства первого, второго и третьего выбора представляет минимальный научный интерес и практическое обоснование и не должно осуществляться
пти медицинский
^ совет №5-62011
К||НГ|ИНШ1^11 втм Ы)г^1гН11аЫКП 11|)г11и
Ы4МФ- ГО. ШОФ * АХ БРА+ и № -лл
■ на 1 нк ■ ни 1 НК
' Лл.гЧ |НЧиС£М II глж глх
■ ■ -. * л ■"■ ......... ■ ш'яля-^ш и пав ■ и
■ ■■■■■■.. II II ■и1 ' ШГ ("■НИ кнй^М^Ш!
РР'ГИ'И - ГАЖ
■ГАЖ ' |ТНЕ щиишгг ■<1л ' .^чпшичш
■¿А ■ ш: ■ (.1Л
■ ж: к-н. ' 1 мг:
1 1.А1ЛЦ1 1 1ш1пи| ■ ИГ.АГ
■ нслг ■ИСАГ ■ ис:л1'
^МНЛП* ' Кт1К1Н
п|""1 ИЛ>№
комбинация не признана рациональной, но остается в списке эффективных и целесообразных в национальных рекомендациях (рис. 2,3) [1, 2].
В течение последних лет появились новые данные, утверждающие место БАБ в ан-тигипертензивной терапии. В метаанализе 9 из 22 рандомизированных контролируемых исследований была получена значительная обратная корреляционная связь между ЧСС на фоне терапии БАБ и сердечно-сосудистыми исходами, в т.ч. инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью [4-6].
Дискуссия по БАБ продолжается в связи с опубликованием результатов самого большого из доступных метаанализа 147 рандомизированных исследований с включением 464 000 пациентов, в котором проанализировано влияние различных АГП на коронарные события и инсульт. Не было показано преимущество БАБ по влиянию на предупреждение инсульта в сравнении с другими АГП (17% в группе БАБ против 29% на других препаратах). Продемонстрировано сходное влияние БАБ и других лекарственных средств на предупреждение коронарных событий и сердечной недостаточности. При этом за счет того, что БАБ показали дополнительный антиги-пертензивный эффект, они превосходят другие классы препаратов в способности предотвращать повторные сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с недавними коронарными событиями (снижение риска на 29% в группе БАБ в сравнении с 15% с другими анти-гипертензивными препаратами) [7].
Кроме того, в недавней публикации результатов 20-летнего наблюдения за пациентами из исследования UKPDS при сравнении атенолола и каптоприла было выявлено, что частота сердечно-сосудистых исходов была аналогичной у пациентов, принимающих БАБ или ингибиторы АПФ, с сокращением смертности от всех причин в пользу БАБ. Это согласуется с данными ретроспективных обсервационных наблюдений большого числа пациентов на фоне разных режимов антигипертензивной терапии в течение более длительного периода, чем в рандомизированных исследованиях, которые показали, что частота сердечно-сосудистых исходов при лечении атенололом была не выше, чем при лечении другими антигипертен-зивными средствами [8].
В ряде исследований БАБ, так же как и диуретики (особенно их комбинация), име-
ют негативные метаболические эффекты с увеличением новых случаев сахарного диабета (СД) у предрасположенных пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе [9—10]. На данный момент остается открытым вопрос, имеет ли препарат-индуцированный сахарный диабет такой же негативный сердечно-сосудистый прогноз, как спонтанный СД [11—12]. Так, при 14-летнем наблюдении за пациентами в исследовании SHEP было показано, что при наличии СД2 лечение комбинацией БАБ + ТД приносит существенную пользу, т.к. ССС достоверно снижается. Если же СД2 развивается у пациентов на фоне применения комбинации БАБ + ТД, достоверного повышения ССС не наблюдается.
Мы считаем, что последнее связано с «активным» выявлением СД в самом дебюте и приводит к формированию группы пациентов с относительно лучшим прогнозом по сравнению с больными с диагностированием СД в рутинной клинической практике, когда между реальным дебютом диабета и постановкой диагноза проходит несколько лет, в течение которых и происходит усугубление сердечнососудистого риска.
При исследовании субклинических поражений органов-мишеней показано, что БАБ по сравнению с другими антиги-пертензивными препаратами обладают меньшими органопро-тективными эффектами. По сравнению с ИАПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина и антагонистами кальция БАБ менее активно воздействуют на массу миокарда ЛЖ, толщину комплекса интима-медиа сонной артерии, жесткость аорты и соотношение толщины стенки к просвету малых артерий [15—16]. Вероятно, этим фактом можно объяснить результаты исследования ASCOT-CAFE, в котором было продемонстрировано, что при сопоставимом периферическом АД в группах АК+ИАПФ и БАБ+ТД имелись отличия по центральному давлению в пользу комбинации АК+ИАПФ. Центральное АД тесно связано с жесткостью сосудистой стенки и скоростью пульсовой волны, что в свою очередь может влиять на сердечно-сосудистые риски.
Однако при обсуждении эффектов БАБ нельзя говорить о класс-специфических эффектах в приложении к органопро-тективным воздействиям. БАБ являются достаточно разнородной группой препаратов, а все негативные эффекты, описанные в исследованиях, получены в отношении атенолола — низкоселективного p-адреноблокатора с относительно коротким периодом полувыведения. Индекс селективности атеноло-ла составляет 5,7 (аналогичный показатель для бисопролола — 19,6). Низкоселективный препарат отличает способность воздействовать на оба типа p-адренорецепторов, что приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления за счет влияния на Р2-адренорецепторы. Атенолол имеет относительно короткий период полувыведения (6—9 часов) по сравнению с другими препаратами этого класса (например, бисо-пролол — 10—12 часов), что не обеспечивает адекватного 24-часового контроля АД (особенно в ранние утренние часы) и может отражаться на результатах исследования при однократ-
ном назначении препарата, как это было в приведенных выше исследованиях [17].
На сегодняшний день класс БАБ представлен очень разнородными препаратами. Так, например, Целипролол с вазодила-тационным эффектом снижает жесткость аорты и центральное пульсовое давление. Небиволол при сопоставимом с ате-нололом снижении АД значительно меньше урежает ЧСС. Отсутствие брадикардии в сочетании с вазодилатацией также лучше воздействует на центральное АД. Отсутствие негативных метаболических эффектов и органо-протективное воздействие доказано для карведилола и бисопролола, улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину для небиволола [18—19].
Вышеприведенные данные не позволяют экстраполировать результаты, полученные для одного представителя класса БАБ (атенолола), на весь класс в целом. Безусловно, необходимо проведение дальнейших исследований в этой области.
В соответствии с американскими рекомендациями по ведению АГ JNC7 тиазидоподобные диуретики следует использовать как средства инициальной терапии артериальной гипер-тензии. Ведущее место тиазидовых диуретиков в антигипер-тензивной терапии является предметом постоянных дискуссий. Однако ни у кого не вызывает сомнения способность ТД уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время недостаточно данных относительно органо-протективных эффектов ТД. В отдельных исследованиях показана их меньшая органопротективная эффективность в сравнении с ИАПФ и АК. Недавно проведенный метаанализ результатов исследований показал, что благоприятное влияние диуретиков на жесткие конечные точки проявляется в малых, а не в высоких дозах [20]. Помимо этого иногда бывает крайне сложно разделить эффекты разных групп препаратов (низкоселективных БАБ и ТД), т.к. во многих исследованиях использовалось их сочетание.
Клинические ситуации в пользу выбора ТД (недостаточность кровообращения, пожилой возраст, систолическая АГ, АГ у афроамериканцев) остаются практически неизменными, однако увеличивается список относительных противопоказаний. В результате накопления научной и клинической информации о неблагоприятных метаболических эффектах применения этого класса препаратов в качестве относительных противопоказаний к их назначению включены нарушения обмена углеводов и метаболический синдром [2, 21].
В соответствии с современными европейскими и отечественными рекомендациями по ведению АГ ^Н/ЕСН 2007, ВНОК 2008) метаболический синдром (МС) впервые выделен как состояние высокого и очень высокого кардиоваскулярно-го риска [21—22]. Метаболический синдром ассоциирован с субклиническим поражением органов-мишеней: микроальбуминурией, снижением гломерулярной фильтрации; повышением жесткости артериальной стенки; диастолической дисфункции ЛЖ; увеличением толщины интима-медиа сонной артерии. Причем высокая степень органных нарушений у па-
■ Не вызывает сомнения сопоставимость антиги-пертензивного эффекта БАБ с другими антигипер-тензивными препаратами.
ЛОАОЗ
6 и со п рол о л / гидрохлортиазид
2,5-5-Юм- ____ 6,25 мг
Сочетание рождает гармонию
Уну1КЭЛьн£я БЬКокаЭффектиеНЗя комбинация бисопрополз и низкой дозы ПОД05 „г (
диуретика
Высокий уровень безопасности -доказанная метаболическая нейтральность
еьа\
Положительное влияние на качество жизни пациентов с артериальной гип^ртеизией
1
1
ЬУ 1|Ш№ЦШКШ1 ЖЗДПД |л Ч-Дщць.ИМЧГЛIрплдшим.Гц»*«н^фс^дяир«ш м.11гуншии гунд|> ш
циентов с МС наблюдается даже при отсутствии АГ как компонента МС.
В качестве препаратов выбора для коррекции артериальной гипертонии у больных с МС в отечественных и национальных рекомендациях по ведению АГ (ГШ/ЕСН 2007, ВНОК 2010) позиционируются средства, блокирующие РААС (ингибиторы АПФ, антагонисты АТ1-рецепторов), и антагонисты кальция, обладающие выраженными плеотропными метаболическими, антиок-сидантными и эндотелийрегулирующими свойствами [2, 21].
Использование ТД в качестве препаратов первой линии терапии у пациентов с МС не рекомендуется, т.к. они часто имеют ожирение и сольчувствительную АГ. Однако применение низких доз ТД у данной категории пациентов патогенетически оправдано, но лишь в качестве препаратов второй и третьей линии в комбинированной терапии. Тиазидовые диуретики в малых дозах в меньшей степени снижают сывороточный калий, что ослабляет побочные эффекты гипокалиемии на инсулинорезис-тентность, толерантность к глюкозе. Поддержание калия, как было показано, может предупреждать снижение толерантности к глюкозе, индуцированное тиазидами. Во всех исследованиях, «компрометирующих» диуретики, препараты использовались в дозе 12,5 мг и более, что имеет принципиальное значение. Недавний метаанализ показал пользу применения низких, а не высоких доз ТД. Только доза менее 12,5 мг может считаться метаболически нейтральной и относительно безопасной [2, 21].
При планировании комбинированной антигипертензив-ной терапии с использованием БАБ и ТД необходимо соблюдать следующие принципы:
■ использовать современный высокоселективный БАБ с режимом приема, обеспечивающим 24-часовой контроль АД;
■ использовать только низкие дозы ТД с доказанной метаболической нейтральностью (менее 12,5 мг);
■ титрацию доз для достижения антигипертензивного эффекта целесообразно осуществлять за счет увеличения дозы БАБ.
Учитывая недавно полученные данные о рациональных комбинациях препаратов для лечения АГ, при изучении комбинированного АГП, включающего тиазидный диуретик и в-адреноблокатор, возникает вопрос не только о его антиги-пертензивной эффективности, но и о безопасности предложенной комбинации.
Уникальность обсуждаемой здесь комбинации - препарата Лодоз — заключается в сочетании высокоселективного БАБ бисопролола и фиксированной низкой дозе гидрохлоротиа-зида — 6,25 мг, позволяющей минимизировать риск нежелательных побочных и прежде всего метаболических эффектов. Результаты, полученные в ходе клинических исследований, подтвердили не только антигипертензивную эффективность данной комбинации, но и абсолютную безопасность ее использования.
В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании у 512 пациентов с мягкой и умеренной АГ сравнивались эффекты различных доз бисопролола и гидрохлоротиазида. Показано, что снижение дозы гидрохлоротиазида (ГХТЗ) до 6,25 мг/сут позволило избежать снижения уровня калия и роста мочевой кислоты в плазме. На фоне применения низкодозовой комбинации (бисопролол 2,5 мг/сут + гидрохлоротиазид 6,25 мг/сут) 61% пациентов достигли целевого уровня АД. Профиль безопасности был сопоставим с группой плацебо [23].
В сравнительном контролируемом исследовании с включением 541 пациента была показана сопоставимая частота нежелательных явлений и отсутствие метаболических нарушений в группе низкодозовой комбинации бисопролола и гидрохло-ротиазида (2,5/6,25 мг) с группами, получающими терапию АГ эналаприлом, амлодипином или плацебо. При этом целевой уровень АД был достигнут у 66,5% пациентов на фоне терапии бисопрололом и гидрохлоротиазидом, и только у 58,4% больных в группе амлодипина и у 47,1% пациентов, принимающих эналаприл [24].
В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность Лодоза (2,5 мг бисопролола и 6,25 гидрохлоротиазида) и 5 мг амлодипина у пациентов старше 60 лет с ИСАГ (САД 160—210 мм рт.ст. и ДАД<90 мм рт.ст.). Было показано, что через 12 недель лечения целевого АД достигли 31% пациентов в группе Лодоза и лишь 23% больных, принимавших амлодипин. Частота развития нежелательных явлений и динамика качества жизни также были сопоставимы в обеих группах. По результатам проведенных исследований Лодоз не вызывает метаболических нарушений и отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам [23, 25]. На фоне лечения Лодозом при титрации дозы бисопролола у 71—84% пациентов удается достичь целевого ДАДЭ: на начальной дозировке (бисопролол 2,5 мг/ГХТЗ 6,25 мг) его достигают 70%, при удвоении дозы бисопролола 5 мг/ГХТЗ 6,25 мг — 75%, а при максимальной дозировке (бисопролол 10 мг/ГХТЗ 6,25 мг) — 80% пациентов. Важно, что у 72% пожилых пациентов с ИСАГ при использовании начальной до-
пти медицинский
^ совет №5-62011
зы Лодоза существенно (в среднем на 20 мм рт.ст.) снижается САД [26]. В этом исследовании также не было получено статистически значимой динамики параметров липидного спектра (ОХС, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды), глюкозы и калия.
Во всех исследованиях, «дискредитирующих» комбинацию БАБ + ТД, использовали низкоселективный атенолол и гидро-хлоротиазид в дозе 12,5 мг и выше. Впоследствии было показано, что метаболической нейтральностью могут обладать только высокоселективные БАБ и гидрохлоротиазид в дозе менее 12,5 мг. Именно поэтому Лодоз, имеющий в составе комбинации высокоселективный бисопролол и 6,25 мг гидрохлоротиа-зида, оказывается в более выгодном положении по сравнению с другими фиксированными комбинациями БАБ и ТД. Обсуждаемая комбинация является рациональной, т.к. позволяет нивелировать контррегуляторные механизмы. БАБ могут вызывать задержку натрия и вазоконстрикцию. Тиазидовый диуретик за счет натрийуреза стимулирует вазодилатацию. С другой стороны, БАБ подавляют симпатоадреналовую и ренин-ангио-тензин-альдостероновую системы, которые активируются на фоне приема диуретиков (рис. 4).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время антигипертензивная эффективность БАБ и ТД и их способность влиять на кардиоваскулярные события не вызывает сомнения. Эти препараты можно использовать наравне с другими при различной сердечно-сосудистой патологии (артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, ИБС).
ТД и БАБ можно использовать в качестве препаратов первой линии в лечении АГ и как средство комбинированной терапии.
Лодоз является комбинированным низкодозовым препаратом и благодаря различному содержанию бисопролола позволяет гибко титровать дозы и достигать целевого АД, не обладает отрицательными метаболическими эффектами благодаря включению в состав высокоселективного БАБ бисопролола и низкой дозы ГХТ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertention Task Force document. J. Hypertention 2009; 27: 2121—2158.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Россий-
ского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов 2010. www.gypertonic.ru.
3. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of the 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: 1665—836.
4. Bangalore S., Sawhney S., Messerli F.H. Relation of beta-blocker-induced heart rate lowering and cardioprotection in hypertension. // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 52: 1482—1489.
5. Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in postmyocardial infarction: a meta-regression of randomized clinical trials. // Eur. Heart J. 2007; 28: 3012—3019.
6. Houghton T., Freemantle N., Cleland J.G. Are beta-blockers effective in patients who develop heart failure soon after myocardial infarction? A meta-regression analysis of randomised trials. // Eur. J. Heart Fail. 2000; 2: 333—340.
7. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of the 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: 1665—83.
8. Blackburn D.F., Lamb DA, Eurich D.T., Johnson J.A., Wilson T.W., Dobson R.T., Blackburn J.L. Atenolol as initial antihypertensive therapy: an observational study comparing first-line agents. J Hypertens 2007; 25:1499—1505.
9. Elliott WJ., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369:201—207.
10. Mancia G., Grassi G., Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24: 3—10.
11. Cutler J.A., Davis B.R. Thiazide-type diuretics and beta-adrenergic blockers as firstline drug treatments for hypertension. Circulation 2008; 117: 2691—2704.
12. Kostis J.B., Wilson A.C., Freudenberger R.S., Cosgrove N.M., Pressel S.L., Davis B.R., SHEP Collaborative Research Group. Long-term effect of diuretic-based therapy on fatal outcomes in subjects with isolated systolic hypertension with and without diabetes. Am J Cardiol 2005; 95: 29—35.
13. Messerli F.H., Bangalore S., Julius S. Risk/benefit assessment of betablockers and diuretics precludes their use for first-line therapy in hypertension. Circulation 2008; 117: 2706—2715.
14. Barr E.L., Zimmet P.Z., Welbom TA, Jolley D, Magliano D.J., Dunstan D.W., Cameron A.J., Dwyer T, Taylor H.R., Tonkin AM, Wong T.Y., McNeil J., Shaw J.E Risk of cardiovascular and all-cause mortality in individuals with diabetes mellitus, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance: the Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study (AusDiab). Circulation 2007; 116: 151—157.
15. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P., Messerli F.H., Schmieder R.E. A metaanalysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. // Am. J. Med. 2003; 115: 41—46.
16. Schiffrin E.L., Deng L.Y. Comparison of effects of angiotensin I-converting enzyme inhibition and beta-blockade for 2 years on function of small arteries from hypertensive patients. // Hypertension. 1995; 25 (4, Pt 2): 699—703.
17. Smith C., Teitler M. Beta-blocker selectivity at cloned human beta1— and beta2-adrenergic receptors. J Cardiovasc Ther 1999; 13: 123—6.
18. Boutouyrie P., Bussy C., Hayoz D., Hengstler J., Dartois N., Laloux B., Brunner H., Laurent S. Local pulse pressure and regression of arterial wall hypertrophy during long term antihypertensive treatment. // Circulation. 2000; 101: 2601— 2606.
19. Zanchetti A. Clinical pharmacodynamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilating activity and peculiar haemodynamic properties in hypertensive patients // Blood Press. 2004; 13 (Suppl. 1): 18—33.
20. Wright G.M., Musini VM. First-line drugs for hypertension. // Cochrane Library 2009; CD001841: e1—e59.
21. Guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee 2007. European Society of Hypertension/European Society of Cardiology. J. Hypertens 2007; 25: 1105—1187.
22. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Национальные клинические рекомендации. Москва 2008: 20—56.
23. Frishman W.H., Bryzinski B.S., Coulson L.R., et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Treatment with bisoprolol and hydrochlorothiazide. Arch Intern Med 1994; 154(13): 1461—1468.
24. Prisant L.M., Neutel J.M., Papademetriou V., et al. Low-dose combination treatment for hypertension versus single-drug treatment-bisoprolol/hydrochloroth-iazide versus amlodipine, enalapril, and placebo: combined analysis of comparative studies. Am J Ther 1998; 5: 313—321.
25. Lewin A.J., Leug M.C., Targum S., et al. A clinical trial evaluating the 24-hour effects of bisoprolol/hydrochlorothiazide 5 mg/6,25 mg combination in patients with mild to moderate hypertension. Clin Cardiol 1993; 16: 732—6.
26. Benetos A., Adamopoulos C., Argyriadis P., et al. Clinical results with bisoprolol 2.5 mg/hydrochlorothiazide 6.25 mg combination in systolic hypertension in the elderly. Hypertens Suppl. 2002 Feb; 20(1): 21—25.
