CC BY
58
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ НА СЕРДЦЕ
С.В. Недогода
Волгоградский государственный медицинский университет
Применение антагонистов кальция для профилактики сердечно-сосудистых осложнений при операциях на сердце
С.В. Недогода
Волгоградский государственный медицинский университет
Рассматриваются результаты рандомизированных клинических исследований по применению антагонистов кальция (АК) с целью предупреждения периоперационных осложнений при аортокоронарном шунтировании и операциях на клапанах сердца. АК уменьшали риск развития периоперационных инфарктов и эпизодов обратимой ишемии миокарда. После ангиопластики коронарных артерий АК (в частности амлодипин) оказывают положительное влияние на частоту рестенозов и почти в 3 раза снижают число повторных ангиопластик и операций аортокоронарного шунтирования. Применение АК сопровождалось более частой необходимостью электростимуляции сердца без различий по подклассам. Отмечается также, что нимодипин может усиливать интраоперационную кровопотерю.
Делают вывод о том, что АК имеют весомую доказательную базу, позволяющую рекомендовать их применение у кардиохирургических пациентов.
Ключевые слова: антагонисты кальция, интраоперационные осложнения, аортокоронарное шунтирование, ангиопластика.
РФК 2006; 3: 56-64
Application of calcium antagonists in prevention of cardiovascular complications during cardiac surgery
S.V Nedogoda
Volgograd Medical State University
Results of randomized clinical trials on the usage of calcium antagonists (CA) in order to prevent perioperative complications during aortocoronary bypass procedure and operations on heart valves are analyzed. CA reduced the risk of perioperative myocardial infarctions and episodes of reversible myocardial ischemia. After angioplasty of coronary arteries CA (particularly amlodipine) show positive effects on restenosis incidence and reduce about 3 times a number of repeated angioplasty and aortocoronary bypass operations. The use of CA was accompanied by more often need in heart electro stimulation without any subclass differences. It is also registered that nimodipine can strengthen intraoperative blood loss.
It is concluded, that CA have significant evident base that allows recommending them to patients undertaken by cardiological surgery.
Key words: calcium antagonists, intraoperative complications, aortocoronary bypass, angioplasty.
Rational Pharmacother. Card. 2006; 3: 56-64
Аортокоронарное шунтирование является одним из распространенных хирургических вмешательств на сердце [1], реально снижающих заболеваемость [2] и смертность [3] от ишемической болезни сердца (ИБС). Однако частота осложнений в периопераци-онном периоде (смерть, инфаркт миокарда, нейро-когнитивная дисфункция, острая почечная недостаточность) остается достаточно высокой.
Поскольку антагонисты кальция (АК) сочетают в себе доказанное антиангинальное и выраженное (в том числе и по данным рандомизированных клинических исследований - РКИ) антиатеросклеротиче-ское действие, они потенциально могут рассматриваться как класс препаратов, способных уменьшить риск этих осложнений.
АК обеспечивают баланс между потребностью миокарда в кислороде и его снабжением через отрицательные хронотропный и инотропный эффекты, уменьшение постнагрузки и за счет расширения коронарных сосудов. Вазодилатация вследствие их применения предотвращает возможный спазм коронарных сосудов и развитие ишемии в послеопераци-
онном периоде [4]. АК уменьшают риск возникновения суправентрикулярных тахиаритмий [5] и мерцания предсердий, которые могут приводить к возникновению нейрокогнитивных нарушений [6] и увеличивать длительность госпитализации [7]. Наличие у АК нефропротективного действия (за счет уменьшения сосудистого сопротивления почечных сосудов и увеличения скорости клубочковой фильтрации) [8] также является важной составляющей их положительных эффектов у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование.
Несмотря на положительные эффекты, АК недостаточно широко используются при реабилитации больных, перенесших кардиохирургическое вмешательство [9]. Можно лишь предположить, что это связано с «демонизацией» их негативных эффектов у больных с хронической сердечной недостаточностью (возможное отрицательное инотропное действие и усиление желудочковой дисфункции, увеличение смертности в нехирургических исследованиях [10] при применении короткодействующих форм и высоких доз нифедипина). Кроме этого, в немногочис-
ленных ретроспективных наблюдениях [9, 11, 12] АК не продемонстрировали выраженного положительного эффекта в периоперационном периоде.
Однако РКИ по применению АК в послеоперационном периоде, проведенные в последние годы, заставляют по-новому и более оптимистично оценить их роль и место в реабилитации больных, перенесших кардиохирургическое вмешательство в связи с ИБС.
Прежде всего следует напомнить результаты последнего и самого крупного мета-анализа по этой проблеме (D.N.Wijeysundera и соавт. [13]). Он был проведен в соответствии с требованиями к качеству отчетов по мета-анализу РКИ [14]. Анализировали эффекты АК (назначенных в предоперационном, ин-траоперационном или послеоперационном периодах в течение 48 ч) при коронарном шунтировании или операциях на клапанах сердца. В качестве конечных точек были взяты смерть, инфаркт миокарда (ИМ), ишемия, суправентрикулярные тахиаритмии или изменение клиренса креатинина. Периопераци-онный период был определен как период от даты операционного вмешательства до 30 дней послеоперационного периода. Ишемию диагностировали по отклонению сегмента ST на ЭКГ или путем регистрации соответствующих изменений на трансэзофагаль-ной эхокардиограмме. К суправентрикулярным тахиаритмиям относили мерцание или трепетание предсердий и суправентрикулярную тахикардию. Диагноз ИМ ставили на основании общепризнанных критериев. В анализ не включали результаты, полученные у пациентов в возрасте моложе 18 лет или при наличии подтвержденной суправентрикулярной тахиаритмии до операции. Кроме того, АК не назначали в качестве дополнительной терапии.
Подбор исследований для анализа проводили с помощью системы MEDLINE (с 1996 по декабрь 2001 г.) по ключевым словам: блокаторы кальциевых каналов + послеоперационные осложнения, пери-операционное лечение, интраоперационные осложнения. Также использовалась система EMBASE (с 1980 по декабрь 2001 г.) по ключевым словам: блокаторы кальциевых каналов + послеоперационные осложнения, послеоперационный, периоперацион-ный и интраоперационный периоды, периопераци-онные осложнения. Затем были подобраны соответствующие по названиям статьи и обзоры литературы. Два рецензента (D.N.Wijeysundera и W.S.Beattie), независимо друг от друга, оценили качество статей по шкале Jadad score [15]. Эта общепризнанная шкала позволяет оценить качество РКИ по адекватности системы рандомизации, наблюдения и достоверности «ослепленного» исследования. Минимальная оценка по данной шкале - 1 балл. Затем рецензенты независимо оценили исследования по следующим
критериям: характеристика пациентов, операционное вмешательство, лечение, смерть, ИМ, ишемия, суправентрикулярные тахиаритмии, клиренс креатинина, предшествующая терапия, синдром низкого сердечного выброса, необходимость назначения инотропных препаратов, электростимуляция сердца и кровопотеря. Четкое определение синдрома низкого сердечного выброса не использовали из-за отсутствия однозначного критерия этого состояния в литературе. По возможности АК сравнивали с эффектом плацебо или нитроглицерином.
Предварительный (первичный) анализ. Эффект лечения, основанный на дихотомических конечных точках, был определен как отношение с доверительным интервалом 95% (95%ДИ). Эффект лечения оценивали как среднее изменение в сравнении с исходным показателем. Использовали модель со случайными уровнями факторов и Q-тест для расчета общего и гетерогенного эффекта лечения. Для расчетов применяли программу Cochrane Collaborations, Oxford. Достоверность эффективности лечения определяли при р<0.05 и <0.01.
Оцентвали влияние АК на уровень смертности, ишемии миокарда, ИМ, СТА и послеоперационный клиренс креатинина. Также было изучено влияние АК на возможные отрицательные эффекты: снижение сердечного выброса, необходимость назначения ино-тропных средств, кардиостимуляции и риск кровопо-тери. Модель с фиксированными уровнями факторов была использована для сравнения побочных эффектов и предварительного использования препаратов.
Вторичный анализ. На этом этапе изучали отдельные подгруппы АК (дилтиазем, верапамил, ди-гидропиридины). Кроме того, АК целенаправленно сравнивали с нитроглицерином, который считается препаратом выбора для профилактики ишемии миокарда в послеоперационном периоде [16].
Анализ чувствительности. Выполнены несколько определений чувствительности для оценки надежности результатов. Мета-анализ данных был проведен повторно для исследований, показавших наибольший эффект лечения АК.
Результаты. Было проанализировано 41 исследование, с общим числом пациентов 3327 [17-57] (табл. 1). Качество РКИ по шкале Jadad было определено в среднем в 1 балл (из возможных 4 баллов). В одном из исследований оценивали эффект АК как дополнительного препарата [31]. Это было единственное исследование, в котором изучали эффект быстродействующего нифедипина. Результаты анализа представлены на рис. 1-4.
Смертность и кардиоваскулярные исходы. В 11 исследованиях у 1001 пациента наблюдались смертельные исходы с частотой 3,1%. АК не влияли на
Таблица 1. Исследования, включенные в анализ
Источник Препараты из класса АК Контрольный препарат Длительность лечения Количество пациентов Шкала Jadad
Aортокоронарное шунтирование
J. Amano u coaBT. [17] Дилтиазем (0,12 мг/кг/ч в/в) Интраоперационно и 1 день после операции 23 1
I.A. Apostolidou u coaBT. [18] Никардипин (0,7-1,4 мкг/кг/мин в/в) Нитроглицерин (0,5-1 мкг/кг/мин в/в) 1 день после операции 77 2
J. Babin-Ebell u coaBT. [19] Дилтиазем (0,1 мг/кг/ч в/в) Пропранолол Интраоперационно и 3 дня после операции 70 2
M. Bertolissi u coaBT. [20] Нифедипин (0,24-0,59 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно 20 2
P Colson u coaBT. [21] Дилтиазем (0,12 мг/кг/ч в/в) Плацебо Интраоперационно 29 3
P Combes et al.1992 [22] Никардипин (62-4 мг/ч в/в) Нитропруссид (0,5-2 мкг/кг/мин в/в) 1 день после операции 16 1
D. David u coaBT. [23] Никардипин (2-4 мг/ч в/в) Нитропруссид (0,5-6 мкг/кг/мин в/в) 1 день после операции 74 1
R. Davison u coaBT. [24] Верапамил (80 мг 4 р/д внутрь) Плацебо 1-7 дней после операции 2 О О 4
E. Donegani u coaBT. [25] Дилтиазем (0,03-0,12 мг/кг/ч в/в) Интраоперационно и 2 дня после операции 40 1
A. Donmez u coaBT. [26] Нимодипин (1-15 мкг/кг/ч в/в) Допамин (2 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно 50 1
J.Y Dupuis u coaBT. [27] Нифедипин (0,2 мкг/кг/мин в/в) 4 ч после операции 63 3
VA. Ferraris u coaBT. [28] Верапамил (80 мг 3 р/д внутрь) Плацебо 7 дней после операции 113 4
W. Hannes u coaBT. [29] Дилтиазем (0,1 мг/кг/ч в/в) Нитроглицерин (1 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно и 1 день после операции 91 1
W. Hannes u coaBT. [30] Дилтиазем (0,1 мг/кг/ч в/в) Нитроглицерин (1 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно и 1 день после операции 64 2
G.L. Hicks u coaBT. [31] Нифедипин (10 мг 4 р/д п/я) После операции 39 1
T. Hirnle u coaBT. [32] Дилтиазем (0,1 мг/кг/ч в/в) Нитроглицерин (1 мг/ч в/в) 5 дней до и 1 день после операции 49 1
M. Keilich u coaBT. [33] Дилтиазем (0,1 мг/кг/ч в/в) Нитроглицерин (1 мкг/кг /мин в/в) Интраоперационно 211 и после операции до выписки 2
C. Knothe u coaBT. [34] Нифедипин (0,25 мкг/кг/мин в/в) Нитроглицерин (1,5 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно 45 1
J.J. Koolen u coaBT. [35] Никардипин (5 мкг/кг/мин в/в) Плацебо Интраоперационно 56 1
A. Lassnigg u coaBT. [36] Дилтиазем (0,1 мг/кг/ч в/в) Нитроглицерин (1 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно и 1 день после операции 49 4
J. Leslie u coaBT. [37] Исрадипин (8,3-16,6 мкг/мин в/в) Нитропруссид (25-50 мкг/мин в/в) 1 день после операции 178 3
V. Lischke u coaBT. [38] Дилтиазем (0,12 мг/кг/ч в/в) Нитроглицерин (1 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно 55 1
R. Malhorta u coaBT. [39] Дилтиазем (0,1 мг/кг/ч в/в) Нитроглицерин (1 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно и 1 день после операции 71 2
H.J. Nathan u coaBT. [40] Нифедипин (0,67-1 мкг/кг/мин в/в) Нитропруссид (0,5-8 мкг/кг/мин в/в) 1 день после операции 49 2
A. Petry et u coaBT. [41] Нифедипин (0,5 мкг/кг/мин в/в) Нитроглицерин (3 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно 44 1
PC. Ruegg u coaBT. [42] Исрадипин (0,075-0,3 мкг/мин в/в) Нитропруссид (0,5 мкг/мг/мин в/в) 3 ч после операции 198 3
Таблица 1. Продолжение
Источник Препараты из класса АК Контрольный препарат Длительность лечения Количество пациентов Шкала Jadad
R. Seitelberger и соавт. [43] Дилтиазем (0,1 мг/кг/ч в/в) Нитроглицерин (1 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно и 1 день после операции 120 1
R. Seitelberger и соавт. [44] Нифедипин (10 мкг/кг/мин в/в) Нитроглицерин (1 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно и 1 день после операции 104 2
R. Seitelberger и соавт. [4S] Нифедипин (10 мкг/кг/мин в/в) Нитроглицерин (1 мкг/кг/мин в/в) 1 день после операции S0 2
O.M. Shapira и соавт. [4б] Дилтиазем (0,1 мк/кг/ч в/в) Нитроглицерин (1 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно 1б1 и после операции до выписки 1
E.E. Smith и соавт. [47] Верапамил (40 мг 3 р/д внутрь) 1-B дней после операции 91 2
H.B. Van Wezel и соавт. [4B] Никардипин (3 мкг/кг/мин в/в) Нитропруссид (1 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно 90 1
H.B. Van Wezel и соавт. [49] Никардипин (3 мкг/кг/мин в/в) Нитропруссид (1 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно B0 1
YB. Van Wezel и соавт. [SO] Верапамил (0,б мг/кг/ч в/в) Нифедипин (0,7 мкг/кг/мин в/в) Нитроглицерин (0,7 мкг/кг/мин в/в) Интраоперационно B0 1
D.B. Williams и соавт. [S1] Верапамил (B0 мг 3 р/д внутрь) Плацебо 1-S дней после операции 141 4
G. Zanardo и соавт. [S2] Дилтиазем (0,12 мг/кг/ч в/в) Интраоперационно и 1 день после операции 2З 1
Операции на клапанах
C. Legault и соавт. [S3] Нимодипин (30 мг 4 р/д внутрь) Плацебо 1-S день после операции 149 4
A. Tschirkov и соавт. [S4] Дилтиазем (б0 мг 3 р/д внутрь) S дней до операции 72 1
Смешанные операции
W. Fang и соавт. [SS] Никардипин (20 мг 3 р/д внутрь) 7 дней до операции 21 1
M. Forsman и соавт. [S6] Нимодипин (0,S мкг/кг/ч в/в) Плацебо Интраоперационно 3S З
A. Schoneberger и соавт. [S7] Верапамил (З мг/ч в/в) Пропафенон После операции до выписки 13б 1
в/в - внутривенно; р/д - раз в день; п/я - под язык
смертность (относительный риск (ОР) 1,01; р=1,0) в гетерогенных группах пациентов (см. рис. 1). В исследовании по изучению нимодипина [53] было показано, что смертность увеличилась в основном из-за кровотечений. После исключения исследований по ни-модипину [53,56] ОР для смерти составил 0,66 (95% ДИ=0,26-1,70; р=0,4).
В 22 исследованиях (см. рис. 2) ИМ наблюдали в 4,7% случаев среди 1853 пациентов. АК значительно уменьшали риск ИМ (0Р=0,58; 95%ДИ=0,37-0,91; р=0,02) при отсутствии значительной гетерогенности в группах (х2 распределение=7,56; р=1,0). Анализ препаратов по группам показал, что дилтиа-зем (0Р=0,55; 95%ДИ=0,26-1,20, р=0,13) и ди-гидропиридины (0Р=0,46; 95%ДИ=0,22-0,96; р=0,04) уменьшали риск ИМ в большей степени,
чем верапамил (ОР=0,83; 95%ДИ=0,35-1,98; р=0,7). Последующий анализ исследований, трактовавших ИМ как появление выраженного зубца Q и/или повышение уровня креатинкиназы [19, 25, 27, 29, 32, 35, 38, 43-48], показал уменьшение частоты ИМ в периоперационный период (ОР=0,49; 95%ДИ=0,28-0,86; р=0,01).
В 20 исследованиях анализировали появление ишемии миокарда. Она составила 17,1% у 1 522 пациентов. АК значительно уменьшали частоту ишемии (0Р=0,53; 95%ДИ=0,39-0,72; р<0,001) без значительной вариабельности по подклассам препаратов (х2 распределение=16,62; р=0,62). Анализ по подклассам препаратов показал, что дилтиазем (0Р=0,60; 95%ДИ=0,35-1,05; р=0,07) и дигидро-пиридины (0Р=0,47; 95%ДИ=0,32-0,71; р<0,001)
АК, n/N Контроль, n/N OP (95%ДИ) OP (95%ДИ)
Диалтиазем
Donegani, 1986 0/20 2/20 0.18(0.01,4.01)
Colson,1992 0/15 1/14 ■ ■ 0.29(0.01,7.74)
Seitelberger, 1994 1 /60 0/60 3.05(0.12,76.39)
Keilich, 1997 2/1104 2/107 ■ 1.03(0.14,7.45)
Shapira,2000 1/77 1/84 ■ 1.09(0.07,17.77)
итого (95%ДИ) 4/276 6/285 0.78(0.23,2.64)
Анализ гетерогенности (х2—2,03 df=4 р=0,73)
Общая эффективность 1= -0,40 р=0,7
Дигидропиридины
Hicks, 1984 0/16 3/23 I 0.18(0.01,3.69)
Forsman,1990 2/18 2/17 ■ 0.94(0.12,7.52)
Seitelberg.1990 1/25 1/25 ■ 1.00(0.06,16.93)
Seitelberg.1991 1/53 1/51 1 0.96(0.06,15.79)
Dupuis, 1992 0/31 1/32 ■ 0.33(0.01,8.50)
Legault, 1996 8/75 1/74 ■ 8.72(1.06,71.55)
итого (95%ДИ) 12/218 9/222 1.16(0.38,3.59)
Анализ гетерогенности (х2—5,69 df=5 р=0,34)
Общая эффективность 1= -0,26 р=0,0
итого (95%ДИ) 16/494 15/507 < > 1.01(0.46,2.22)
Анализ гетерогенности (х2-2,03 df=4 р=0,73)
Общая эффективность Z= -0,40 р=0,7 I I 1 I
-10 -1 1 10 100
N - общее число больных; п - число умерших
Рис. 1. Влияние АК на смертность в периоперационном периоде (по данным различных РКИ).
уменьшали ишемию в периоперационный период (см. рис. 3).
В 15 исследованиях (см. рис. 4) было проанализировано число суправентрикулярных тахиаритмий (СВТА). Оно составило 17,3% у 1756 пациентов. Общий эффект АК на ее появление был незначительным (ОР=0,73; 95%ДИ=0,48-1,12; р=0,15). Однако результаты О-теста значительно различались по подклассам препаратов. Так, дигидропиридины и не-дигидропиридины оказывали противоположный эффект на СВТА. Недигидропиридиновые АК значительно уменьшили частоту СВТА (ОР=0,62; 95%ДИ=0,41-0,93; р=0,02), в то время как дигидропиридины незначимо увеличили ее (ОР=2,69; 95%ДИ=0,57-1 2,64). Было показано, что дилтиа-зем (0Р=0,54; 95%ДИ=0,28-1,04) и верапамил (0Р=0,69; 95%ДИ=0,42-1,15) в одинаковой степени снижали частоту развития СВТА.
Влияние на функцию почек. В 5 исследованиях [17, 20, 26, 41, 52], включавших 161 пациента, оценивали влияние АК на клиренс креатинина. АК незначительно увеличивали клиренс креатинина в послеоперационном периоде (увеличение на 7,65 мл/мин; 95%ДИ=4,21-19,51мл/мин; р=0,2). При этом были выявлены различия во влиянии разных препаратов изучаемого класса на клиренс креатинина (различия по критерию х2=19,63; р=0,0006). Эти данные показали, что АК значительно улучшали клиренс креатинина
в послеоперационном периоде, если он был < 95 мл/мин (увеличение на 13,12 мл/мин; 95%ДИ=9,16-17,07; р<0,001), без различий по подклассам (различия по критерию х2 =1,30; р=0,52). Было отмечено, что АК незначительно ухудшали функцию почек после операции, если перед хирургическим вмешательством клиренс креатинина был >95 мл/мин (уменьшение клиренса на 5,03 мл/мин; 95%ДИ=-12,38-2,33; р=0,18), без различий по подклассам (различия по критерию х2=0,20; р=0,66).
Вторичный анализ. По сравнению с нитроглицерином АК уменьшали частоту ИМ (0Р=0,51; 95%ДИ=0,25-1,06; р=0,07), ишемии (0Р=0,65; 95%ДИ=0,39 -1,09; р=0,1 0) и СВТА (0Р=0,52; 95%ДИ=0,26-1,14; р=0,10). Различий между подклассами АК по влиянию на частоту ИМ (различия по критерию х2=2,23; р=0,95) и ишемию (различия по критерию х2=10,48; р=0,23) не выявлено. В то же время были выявлены различия по частоте СВТА (х2=14,62; р=0,012). По сравнению с нитроглицерином АК не увеличивали смертность (ОР= 1,18; 95%ДИ=0,37-3,79; р=0,8).
Было обнаружено, что у пациентов после коронарного шунтирования АК уменьшали смертность (0Р=0,66; 95%ДИ=0,26-1,70; р=0,4), частоту ИМ (0Р=0,58; 95%ДИ=0,37-0,91; р=0,02), ишемии (0Р=0,53; 95%ДИ=0,39-0,73; р<0,001) и СВТА (0Р=0,76; 95%ДИ 0,48-1,21; р=0,3). Не было вы-
AK, n/N Контроль, n/N
OP (95%ДИ)
OP (95%ДИ)
Диалтиазем
Donegan¡,1986 0/20 2/20
Colson,1992 0/15 2/14
Hannes, 1993 2/44 4/47
Seitelberger, 1994 2/60 4/60
Hannes,1995 1/31 1/33
Usch ke,1995 2/24 2/25
Babin-Ebell, 1996 0/33 2/70
Hirnle,2000 2/24 2/25
Shapira,2000 0/76 1/83
Итого (95%ДИ) 9/327 20/377
Анализ гетерогенности (x!=2,21 df=8 p=0,97)
Общая эффективность Z= ■1,50 р=0,13
Верапамил
Davison, 1985 0/100 1/100
Smith,1985 4/44 7/47
Ferraris, 1987 6/54 5/59
Итого (95%ДИ) 10/198 13/206
Анализ гетерогенности (x¡: =1,22 df=2 р= =0,54)
Общая эффективность 1- -0,42 р=0,7
Дигидропиридины
Hicks,1984 1/16 2/23
Koolen,1989 1/27 1/29
vanWezel, 1989(a) 2/45 3/45
vanWezel.1989(b) 1/40 1/40
Seiteiberg, 1990 1/25 4/25
Seiteiberg, 1991 2/53 6/51
Combes, 1992 0/10 1/6
Nathan, 1992 2/21 3/28
Ruegg,1992 0/98 1/100
Dupuis,1992 0/31 3/32
Итого (95%ДИ) 10/366 25/379
Анализ гетерогенности (хг=3,06 df=9 р=0,9б)
Общая эффективность 1= ■2,08 р=0,04
Всего (95%ДИ) 29/891 58/962
Анализ гетерогенности (х2—7,56 df=21 р=1,0) Общая эффективность Z=-2,38 р=0,02
N-общее число бальных; n-чиспо развившихся ИМ
О
О
о
+
0.18(0.01,4.01)
0.16(0.01,3.68)
0.51(0.09,2.95)
0.48(0.09,2.74)
1.07(0.06,17.83)
1.05(0.14,8.08)
0.41(0.02,8.76)
0.36(0.01,8.96)
0.55(0.26,1.20)
0.33(0.01,8.20)
0.57(0.16,2.11)
1.35(0.39,4,71)
0.83(0.35,1.98)
0.70(0,
1.08(0,
0.65(0,
1.00(0,
0.22(0,
0.29(0,
0.17(0,
0.88(0
0.34(0,
0.13(0,
0.46(0,
06,8.45)
06,18.12)
10.4.10) 06,16.56)
02.2.11) 06,1.53) 01,5.04) 13,5.78) 01,8.37) 01,2.70) 22,0.96)
0.58(0.37,0.91)
-10
-1 1
10
ч-
100
Рис. 2. Влияние АК на частоту ИМ в периоперационном периоде (по данным различных РКИ).
явлено гетерогенности подклассов АК по влиянию на смертность (различия по критерию х2=3,17; р=0,92), частоту ИМ (различия по критерию Х2=7,56; р= 1,0), ишемию (различия по критерию Х2=16,17; р=0,58) и СВТА (различия по критерию Х2=31,07; р=0,0033).
Таким образом, данные первого мета-анализа показали, что АК уменьшали риск развития ИМ и ишемии миокарда в операционном и послеоперационном периодах при операциях на сердце.
Нежелательные события. В 3 исследованиях был отмечен синдром низкого сердечного выброса [21, 46, 54]. Достоверных различий между контрольной группой и пациентами, принимавшими АК, выявлено не было (ОР= 1,01; 95%ДИ=0,25-4,11; р=1,0) без различий по подклассам (различия по критерию х2=2,28; р=0,32). В 11 исследованиях был выявлен инотропный эффект [19, 21, 25, 27, 36, 40, 43, 46, 50 52, 54]. В 3 исследованиях была проведена электростимуляция сердца после операции
[46, 50, 54]. Применение АК сопровождалось более частой необходимостью электростимуляции сердца (ОР=6,57; 95%ДИ=3,54-12,18; р<0,001) без значительной гетерогенности по подклассам (различия по критерию х2=0,50; р=0,78).
В 3 исследованиях изучали кровопотерю в послеоперационном периоде [22, 23, 39]. Различия в группе активной терапии и контрольной группе были недостоверными (различия составили -0,47 мл; р=1,0 без различий по подклассам (различия по критерию Х2=1,70; р=0,43). Исследование по нимодипину [53] показало, что значительное кровотечение, определяемое как кровопотеря >10 Ед крови во время операции или дренаж из грудной клетки более 2400 мл в течение 24 ч, было больше в группе пациентов, принимавших нимодипин (ОР=3,64; р=0,04).
Представляет интерес возможность применения АК не только для профилактики операционных осложнений в кардиохирургии, но и их целенаправленное использование для снижения числа рестено-
AK, n/N Контроль, n/N
OP (95%ДИ)
OP (95%ДИ)
Диалтиазем
Donegani, 1986 1/20 2/20
Colson, 1992 2/15 4/14
Hannes, 1993 8/44 4/47
Seitelberger, 1994 15/60 19/60
Hannes, 1995 0/31 5/33
Malhorta, 1997 3/34 9/37
Hirnle, 2000 3/24 5/25
Lassnlg, 2001 3/24 7/25
Итого (95%ДИ) 35/252 55/261
Анализ гетерогенности (хг=8,04 df=7 р=0,33)
Общая эффективность 1= ■1,80 p=0,07
Дигидропиридины
van Wezel, 1989(a) 4/45 11/45
van Wezel,1989(b) 4/40 11/40
Seiteiberg, 1990 3/25 3/25
David, 1991 1/38 3/36
Seiteiberg, 1991 3/53 9/51
Nathan, 1992 3/21 5/28
Dupuis, 1992 1/31 6/32
Ruegg, 1992 0/98 2/100
Knothe, 1993 2/15 4/10
Leslie, 1994 15/91 22/87
Fang, 1995 0/10 2/11
Apostolidou, 1999 22/30 34/47
Итога (95%ДИ) 58/497 112/512
Анализ гетерогенности (х2=7,87 df=11 р=0,72) Общая эффективность Z=-3,67 р=0,0002
Всего (95%ДИ) 93/749
Анализ гетерогенности (хг= 16,62 df=19 р=0,62) Общая эффективность Z=-4,04 р=0,00005
67/7731
О
о
1
-10
-1 1 10
100
0.47(0.04,5.69)
0.38(0.06,2.54)
2.39(0.66,8.59)
0.72(0.32,1.60)
0.08(0.00,1.55)
0.30(0.07,1.22)
0.57(0.12,2,71)
0,37(0.08,1.63)
0.60(0.35,1.05)
0.30(0.09,1.03)
0.29(0.08,1.02)
1.00(0.18,5.51)
0.30(0.03,3.00)
0.28(0.07,1.10)
0.77(0.16,3.64)
0.14(0.02,1.28)
0.20(0.01,4.22)
0.23(0.03,1.63)
0.58(0.28,1.22)
0.18(0.01,4.27)
1.05(0.37,2.95)
0.47(0.32,0.71)
0.53(0.39,0.72)
N-общее число больных; n-число развившихся эпизодов ишемии
Рис. 3. Влияние АК на частоту ишемии миокарда в периоперационном периоде (по данным различных РКИ).
зов после ангиопластики. Мета-анализ РКИ по влиянию АК на частоту ангиографического рестеноза, проведенный W.B. Hillegass и соавт. [58], показал, что АК примерно на 30% уменьшают их частоту (ОР=0,68; 95%ДИ=0,49-0,94; р=0,03) по сравнению с контрольной группой больных.
Вехой в этом направлении стало двойное слепое плацебоконтролируемое исследование Coronary AngioPlasty Amlodipine REStenosis Study (CAPARES) [59]. За 2 нед до операции на коронарных артериях больные со стабильной стенокардией рандомизиро-ванно получали амлодипин в дозе 10 мг в день (318 больных) или плацебо (317 больных). Чре«ожная транслюминальная коронарная ангиопластика произведена у 585 больных. Общая длительность наблюдения после операции составила 4 мес. Первичной конечной точкой было уменьшение минимального диаметра просвета коронарной артерии, измеренного методом количественной ангиографии (произведена у 451 больного). Клиническими конечными точками были смерть, ИМ, коронарное шунтирование и повторная ангиопластика.
При терапии амлодипином наблюдалась тенденция к снижению общей смертности, числа инфарктов
миокарда, аортокоронарного шунтирования и конечных ангиографических точек (табл. 2,3). Однако указанные изменения были статистически недостоверными, что можно объяснить как короткой продолжительностью исследования, так и небольшим количеством пациентов в группах. В то же время прием ам-лодипина достоверно снижал число повторных ангиопластик и суммарной конечной точки соответственно на 56 и 35%. В группе больных, перенесших ангиопластику, было отмечено снижение случаев аортокоронарного шунтирования при назначении амлоди-пина почти в 3 раза.
Таким образом, менее чем полугодовая терапия амлодипином оказывает положительное влияние на частоту рестенозов и достоверно улучшает прогноз заболевания после ангиопластики.
Представленные результаты мета-анализов и РКИ позволяют рассматривать антагонисты кальция, и прежде всего амлодипин, как препараты, имеющие одну из наиболее весомых доказательных баз для применения у кардиохирургических пациентов.
Появление качественных недорогих генерических препаратов амлодипина делает данное лечение экономически доступным большинству больных. При-
AK, n/N Контроль, n/N OP (95%ДИ) ОР (95%ДИ)
Диалтиазем
Smith, 1985 8/44 5/47 ■ 1.87 (0.56,6.21)
Davison, 1985 4/100 23/100 0.54(0.26,1.13)
Williams, 1985 20/70 19/71 н 1.09 (0.52,2.29)
Ferraris, 1987 10/53 20/56 ■ 0.42 (0.17,1.01)
Schoneberger, 1992 7/69 14/67 ■ 0.20 (0.04,0.99)
Hannes, 1993 2/44 9/47 0.23 (0.06,0.89)
Seitelberger, 1994 3/60 11/60 ■ 0.67 (0.17,2.63)
Hannes, 1985 4/31 6/33 ■ 0.59 (0.21,1.68)
Babin-Ebell, 1996 8/33 13/37 0.22(0.08,0.61)
Keilich, 1997 5/104 20/107 1.12 (0.37,3.40)
Malhotra, 1997 8/34 8/37 1 1.47 (0.72,3.01)
Shapira, 2000 22/77 18/84 0.62(0.41,0.93)
Итого (95%ДИ) 111/719 166/746 О
Анализ гетерогенности (хг=21,34 df=11 р=0,03) Общая эффективность Z=-2,33 р=0,02 Дигидропиридины
Hicks, 1984 3/16 6/23
David, 1991 10/38 2/36
Leslie, 1994 6/91 1/87
Итого (95%ДИ) 19/145 9/146
Анализ гетерогенности (х!=4,71 df=2 р=0,095)
Общая эффективность Z=1,25 р=0,2
Всего (95%ДИ) 130/864 175/892
Анализ гетерогенности (х2—32,30 df=14 р=0,0036)
Общая эффективность 1=-1,43 р=0,15
Ы-общее число больных; п-число развившихся СВТА
0.65 (0.14,3.12)
6.07 (1.23,30.03)
6.07 (0.72,51.50) 2.69 (0.57,12.64)
0.73(0.48,1.12)
-10
-1 1 10
100
Рис. 4. Влияние АК на частоту СВТА в периоперационном периоде (по данным различных РКИ).
мером такого препарата является Кардилопин компании «Эгис». Терапевтическая эквивалентность Карди-лопина оригинальному препарату подтверждена в рандомизированном перекрестном двойном слепом исследовании. Оба препарата не отличались по выраженности антигипертензивного эффекта и переносимости [60]. В другом исследовании показана полная эквивалентность действия Кардилопина и оригинального амлодипина в уменьшении гипертрофии левого желудочка и в улучшении мозгового кровотока [61]. Полученные данные позволяют предположить схожесть отдаленных результатов лечения этими препаратами.
Таблица 3. Влияние амлодипина на ангиографические конечные точки у больных после коронарной ангиопластики в исследовании CAPARES
Минимальный диаметр просвета
коронарных артерий, мм
амлодипин плацебо
п=236 n=215
Исходно 0,92 0,92
После ангиопластики 1,82 1,79
Через 4 мес после ангиопластики 1,52 1,50
Таблица 2. Влияние амлодипина на частоту клинических конечных точек у больных после коронарной ангиопластики в исследовании CAPARES
Клинические Все рандомизированные больные Все больные, перенесшие ангиопластику
конечные точки амлодипин n=318 плацебо n=317 р амлодипин n=291 плацебо n=294 р
Смерть 1 2 нд 1 1 нд
ИМ 8 11 нд 5 11 нд
Аортокоронарное шунтирование 14 18 нд 5 13 0,06
Повторная ангиопластика 10 23 0,02 9 23 0,01
Суммарная конечная точка 30 46 0,049 20 40 0,007
нд - различие недостоверно
Литература
1. American Heart Association. 2002 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, TX: American
Heart Association, 2001.
2. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Five-year clinical
and functional outcome comparing bypass surgery and angioplasty in patients with multivessel coronary disease. JAMA 1997;277:71 5-21.
3. Yusuf S, Zucker D, Peduzzi P, et al. Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival:
overview of 10-year results from randomized trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists Collaboration. Lancet 1994;344:563-70.
4. Sarabu MR, McClung JA, Fass A, Reed GE. Early postoperative spasm in left internal mamma-
ry artery bypass grafts. Ann Thorac Surg 1987;44:199-200.
5. Talajic M, Papadatos D, Villemaire C, Nayebpour M, Nattel S. Antiarrhythmic actions of dilti-
azem during experimental atrioventricular reentrant tachycardias: importance of use-dependent calcium channel-blocking properties. Circulation 1990;81:334-42.
6. Stanley TO, Mackensen GB, Grocott HP, et al. The impact of postoperative atrial fibrillation on
neurocognitive outcome after coronary artery bypass graft surgery. Anesth Analg 2002;94:290-5.
7. Mathew JP, Parks R, Savino JS, et al. Atrial fibrillation following coronary artery bypass graft sur-
gery: predictors, outcomes, and resource utilization. JAMA 1996;276:300-6.
8. Fisher M, Grotta J. New uses for calcium channel blockers: therapeutic implications. Drugs
1993;46:961 -75.
9. Weightman WM, Gibbs NM, Sheminant MR, Whitford EG, Ma-hon BD, Newman MA. Drug
therapy before coronary artery surgery: nitrates are independent predictors of mortality and beta-adrenergic blockers predict survival. Anesth Analg 1999;88:286-91.
10. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV Nifedipine: dose-related increase in mortality in patients
with coronary heart disease. Circulation 1995,92:1326-31.
11. Slogoff S, Keats AS. Does chronic treatment with calcium entry blocking drugs reduce periop-
erative myocardial ischemia? Anesthesiology 1988;68:676-80.
12. Chung F, Houston PL, Cheng D, et al. Calcium channel blockade does not offer adequate pro-
tection from perioperative myocardial ischemia. Anesthesiology 1988;69:343-7.
13. Wijeysundera DN, Beattie WS, Rao V et al. Calcium antagonists reduce cardiovascular compli-
cations after cardiac surgery. JACC 2003: 41:1496-05.
14. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improving the quality of reports
on meta-analyses of randomised controlled trials: the QUO ROM statement. Lancet 1999;354:1896-900.
15. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical
trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996;17:1-12.
16. Shapira OM, Xu A, Vita JA, et al. Nitroglycerin is superior to diltiazem as a coronary bypass
conduit vasodilator. J Thorac Cardiovase Surg 1999;117:906-ll.
17. Amano J, Suzuki A, Sunamori M, Tofukuji M. Effect of calcium antagonist diltiazem on renal
function in open heart surgery Chest1995;107:1260-5.
18. Apostolidou IA, Despotis GJ Hogue CW Jr., et al. Antiischemic effects of nicardipine and nitro-
glycerin after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1999;67:417-22.
19. Babin-Ebell J, Keith PR, Elert O. Efficacy and safety of low-dose propranolol versus diltiazem
in the prophylaxis of supraventricular tachyarrhythmia after coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 1996;10:412-6.
20. Bertolissi M, Antonucci F, De Monte A, Padovani R, Giordano FEffects on renal function of a
continuous infusion of nifedipine during cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vase Anesth 1996;10:238-42.
21. Colson P, Medioni P, Saussine M, et al. Hemodynamic effect of calcium channel blockade dur-
ing anesthesia for coronary artery surgery J Cardiothorac Vase Anesth 1992;6:424-8.
22. Combes P, Durand M. Comparison of nicardipine and sodium nitroprusside in the treatment
of hypertension after coronary bypass surgery Acta Anaesthesiol Belg 1992;43:113-9.
23. David D, Dubois C, Loria Y. Comparison of nicardipine and sodium nitroprusside in the treat-
ment of paroxysmal hypertension following aortocoronary bypass surgery J Cardiothorac Vase Anesth 1991;5:357-61.
24. Davison R, Hartz R, Kaplan K, Parker M, Feiereisel P, Michaelis L.Prophylaxis of supraventric-
ular tachyarrhythmia after coronary bypass surgery with oral verapamil: a randomized, double-blind trial. Ann Thorac Surg 1985;39:336-9.
25. Donegani E, Costa P, De Paulis R, et al. Myocardial protection by perioperative diltiazem drip:
a clinical evaluation. Thorac Cardiovasc Surg 1986;34:168-71.
26. Donmez A, Ergun F, Kayhan Z, Tasdelen A, Dogan S. Verapamil and nimodipine do not
improve renal function during cardiopulmonary bypass. Acta Anaesthesiol Ital 1998;49:173-7.
27. Dupuis JY Nathan HJ, Laganiere S. Intravenous nifedipine for prevention of myocardial ischaemia after coronary revascularization. CanJ Anaesth 1992;39:1012-22.
28. Ferraris VA, Ferraris SP, Gilliam H, Berry W. Verapamil prophylaxis for postoperative atrial dys-
rhythmias: a prospective, randomized, double-blind study using drug level monitoring. Ann Thorac Surg 1987;43:530-3.
29. Hannes W, Fasol R, Zajonc H, et al. Diltiazem provides anti-ischemic and anti-arrhythmic pro-
tection in patients undergoing coronary bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 1993;7:239-45.
30. Hannes W, Seitelberger R, Christoph M, et al. Effect of perioperative diltiazem on myocardial
ischaemia and function in patients receiving mammary artery grafts. Eur Heart J 1995;16:87-93.
31. Hicks GL Jr., Salley RK, DeWeese JA. Calcium channel blockers: an intraoperative and postop-
erative trial in women. Ann Thorac Surg 1984;37:319-23.
32. Hirnle T, Stachurski A, Negrusz-Kawecka M, Halawa B, Bross T. Myocardial protection during
coronary artery by-pass surgery with nitroglycerin or diltiazem. Kardiol Pol 2000;52:277-84.
33. Keilich M, Kulinna C, Seitelberger R, Fasol R. Postoperative follow-up of coronary artery
bypass patients receiving calcium antagonist diltiazem. Int J Angiol 1997;6:8-12.
34. Knothe C, Boldt J, Zickmann B, et al. Cardiac protection in heart surgery interventions by pre-
ventive drug administration before extracorporeal circulation: studies with troponin T as a parameter for perioperative myocardial damage. Herz 1993; 18:379-86.
35. Koolen JJ, van Wezel HB, Visser С A, et al. Nicardipine for preservation of myocardial metab-
olism and function in patients undergoing coronary artery surgery. Ancsthcsiology 1989;71:508-18.
36. Lassnigg A, Wutte M, Grubhofer G, et al. Diltiazem versus nitroglycerin for myocardial pro-
tection following coronary artery bypass grafting as assessed by dobutamine stress echocardiography. Wien Klin Wochenschr 2001;113:439-45.
37. Leslie J, Brister N, Levy JH, et al. Treatment of postoperative hypertension after coronary artery
bypass surgery: double-blind comparison of intravenous isradipine and sodium nitroprus-side. Circulation 1994;90 Suppl 1 1:1 1256-61.
38. Lischke V, Probst S, Behne M, Dietrich HA. Prevention of myocardial ischemia: study follow-
ing aortocoronary bypass operation with the calcium antagonist diltiazem. Anaesthesist 1995;44:92-100.
39. Malhotra R, Mishra M, Kler TS, Kohli UM, Mehta Y Trehan N. Cardioprotective effects of dil-
tiazem infusion in the perioperative period. Eur J Cardiothorac Surg 1997;12:420-7.
40. Nathan HJ, Laganiere S, Dube L, et al. Intravenous nifedipine to treat hypertension after coro-
nary artery revascularization surgery: a comparison with sodium nitroprusside. Anesth Analg 1992;74:809-17.
41. Petry A, Wulf H, Blomer U, Wawersik J. Nifedipine versus nitroglycerin in aortocoronary
bypass surgery: the effect on hemodynamics, kidney function and homologous blood requirement. Anaesthesist1992;41:39-46.
42. Ruegg PC, David D, Loria Y Isradipine for the treatment of hypertension following coronary
artery bypass graft surgery: a randomized trial versus sodium nitroprusside. Eur J Anaesthe-siol 1992;9:293-305.
43. Seitelberger R, Hannes W, Gleichauf M, et al. Effects of diltiazem on perioperative ischemia,
arrhythmias, and myocardial function in patients undergoing elective coronary bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107:811-21.
44. Seitelberger R, Zwolfer W, Huber S, et al. Nifedipine reduces the incidence of myocardial
infarction and transient ischemia in patients undergoing coronarj bypass grafting. Circulation 199l;83:460-8.
45. Seitelberger R, Zwolfer W, Binder TM, et al. Infusion of nifedipine after coronary artery bypass
grafting decreases the incidence of early postoperative myocardial ischemia. Ann Thorac Surg 1990;49:61-7.
46. Shapira OM, Alkon JD, Macron DS, et al. Nitroglycerin is preferable to diltiazem for preven-
tion of coronary bypass conduit spasm. Ann Thorac Sufg 2000:70:883-8.
47. Smith ЕЕ, Shore DF, Monro JL, Ross JK. Oral verapamil tails to prevent supraventricular tachy-
cardia following coronary artery surgery Int J Cardiol 1985;9:37-44.
48. van Wezel HB, Koolep JJ, Visser С A, et ai. The efficacy of nicardipine and nitroprusside in pre-
venting poststernotomy hypertension. J Cardiothorac Anesth 1989;3:700-6.
49. van Wezel HB, Koolen JJ, Visser CA, et al. Antihypertensive and antiischemic effects of nicardip-
ine and nitroprusside in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 1989;64:22H-7H.
50. van Wezel HB, Bovill JG, Schuller J, Gielen J, Hoeneveld Mil. Comparison of nitroglycerine,
verapamil and nifedipine in the management of arterial pressure during coronary artery surgery. Br J Anaesth 1986;58:267-73.
51. Williams DB, Misbach GA, Kruse AP, Ivey TD. Oral verapamil for prophylaxis of supraventric-
ular tachycardia after myocardial revascularization. J Thoracic Cardiovasc Surg 1985;90:592-6.
52. Zanardo G, Michielon P, Rosi P, et al. Effects of a continuous diltiazem infusion on renal func-
tion during cardiac surgery J Cardiothorac Vase Anesth 1993;7:711-6.
53. Legault C, Furbcrg CD, Wagenknecht LE, et al. Nimodipine neuroprotection in cardiac valve
replacement: report of an early terminated trial. Stroke 1996;27:593-8.
54. Tschirkov A, Mishev B, Natschev G, Petkov R, Alexandro V, Jurukova Z. Perioperative myocar-
dial protection with the calcium antagonist diltiazem. Eur J Cardiothorac Surg 1992;6:225-35.
55. Fang W, Mao L. Pretreatment with nicardipine against myocardial damage in hypothermic
extracorporeal circulation. Acta Acad Med Shanghai 1995;22:359-62.
56. Forsman M, Olsnes ВТ, Semb G, Steen PA. Effects of nimodipine on cerebral blood flow and
neuropsychological outcome after cardiac surgery. Br J Anaesth 1990;65:514-20
57. Schoneberger A, Raschka C, Reifart N, Hoffmann S, Satter P. Acomparative study of verapamil
and propafenone in the prophylaxis of atrial fibrillation after cardiac surgery. Herz Kreislauf 1992;24:94-7.
58. Hillegass W.B., Ohman E.M., Leimberger J.D., Califf R.M. A meta-analysis of randomized tri-
als of calcium antagonists to reduce restenosis after coronary angioplasty. Am. J. Cardiol. 1994; 73(12): 835-9.
59. Jorgensen B., Simonsen S., Endersen K., et al. Restenosis and clinical outcome in patients
treated with amlodipine after angioplasty: results from the Coronary AngioPlasty Amlodipine RESstenosis Study (CAPARES). J.Am.Coll.Cardiol. 2000; 35:592-9.
60. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А. и др. Российский кардиологический
журнал; 2004;4:53-57.
61. Маркова Л.И., Радзевич А.Э., Моргун ГД. Российский кардиологический журнал; 2005;4:63-67.
