CC BY
179
УДК 616.379-008.64:615.08
ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛОГОВ ИНСУЛИНА В ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Е.Б.Башнина, Н.В.Ворохобина, М.М.Шарипова
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, Россия
INSULIN ANALOGUES IN THE TREATMENT OF DIABETES MELLITUS
E.B.Bashnina, N.V.Vorohobina, M.M.Sharipova
St.Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies, Russia
© Е.Б.Башнина, Н.В.Ворохобина, М.М.Шарипова, 2005
Наиболее важным достижением последних лет в совершенствовании инсулинотерапии явилось внедрение в клиническую практику принципиально новых препаратов инсулина третьей генерации — аналогов инсулина. В настоящее время инсулиновые аналоги ультракороткого и пролонгированного действия успешно применяются в диабетологии, им отдается существенное предпочтение в сравнении с генноинженерными человеческими препаратами инсулина. Фармакодинамические и фармакокинетические характеристики инсулиновых аналогов обеспечивают наиболее полную имитацию эффектов эндогенного инсулина, включая базальную ин-сулинемию и инсулинемию в ответ на прием пищи, способствуя достижению оптимальной компенсации у больных сахарным диабетом и улучшению прогноза заболевания. Представленный в обзоре анализ работ, проведенных за последнее время, характеризует высокую эффективность и перспективность использования аналогов инсулина ультракороткого и продленного действия в терапии сахарного диабета 1 и 2 типов. Ключевые слова: сахарный диабет, инсулинотерапия, аналоги инсулина.
The introduction of insulin analogues — a third generation of essentially new insulin preparations — into clinical practice has been the most significant development in the treatment of diabetes mellitus in recent years. Currently rapid-and long-acting insulin analogues are being successfully applied in diabetology, producing superior results when compared to the use of human insulin. Pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of insulin analogues provide the fullest imitation of the effects of endogenous insulin, including basal insulin levels and insulin response to the ingestion of food, achieving a satisfactory glycaemic control in patients with type 1 and 2 diabetes mellitus and improving the prognosis for the disease. An analysis of studies recently submitted for review indicates the high efficiency and prospects in the use of rapid- and extended-acting insulin analogues in the treatment of diabetes mellitus. Keywords: diabetes mellitus, insulin therapy, insulin analogues.
С 1921 г. — времени открытия и первого использования инсулина — структура его препаратов претерпела значительные изменения. Современные препараты инсулина короткого, промежуточного и длительного действия, вводимые в различных режимах, несмотря на высокую степень очистки и стабильность, не могут имитировать суточный профиль инсулина в крови у здоровых лиц, а именно его физиологические пики после приема пищи, и базальную секрецию.
Одним из последних достижений в оптимизации инсулинотерапии стала разработка быстродействующих и базальных инсулиновых аналогов. Последние достижения ДНК-рекомбинант-ной технологии сделали возможными такие изменения в молекуле инсулина человека, которые обеспечили улучшение фармакокинетики при подкожном введении этих инсулинов [1—8].
На протяжении последних 20 лет синтезировано более тысячи инсулиновых аналогов, но только 20 протестированы в клинических условиях. К настоящему времени из них изучены 5 аналогов инсулина ультракороткого действия — В28Ъу8В29Рго (инсулин лизпро), В9А8рВ2701и, ВЮАэр, В28Аэр (инсулин ас-парт), В3Ъу8В2901и (НОЕ 1964, инсулин глули-зин), и 2 длительно действующих аналога — ин-
сулин гларгин (НОЕ 901) и инсулин детемир (ЫоуоБо1, NN304) [9, 10].
Клиническая эффективность инсулиновых аналогов определяется следующими критериями:
— связывание с рецепторами к инсулину в тканях-мишенях;
— соотношение метаболической и митогенной активности;
— биохимическая и физическая стабильность;
— метаболическая активность;
— иммуногенность.
В клиническую практику вошли аналоги инсулина ультракороткого действия — инсулин лизпро (хумалог), инсулин аспарт (новорапид), инсулин глулизин (апидра). При создании этих инсулиновых аналогов ученые преследовали следующие цели:
— увеличить скорость всасывания и начало действия инсулина, создавая условия для удобства введения препарата непосредственно перед едой и снижая риск возникновения постпранди-альной гипергликемии;
— уменьшить длительность действия инсулина и ускорить элиминацию препарата из сыворотки крови, снижая тем самым возможность развития постабсорбционной гипогликемии у больных сахарным диабетом (СД).
Изменение природной последовательности аминокислот в структуре молекулы генноинже-нерного человеческого инсулина путем химической модификации благодаря новейшим достижениям ДНК-рекомбинантной технологии, способствовало увеличению диссоциации гексамеров, что, соответственно, повысило скорость всасывания и начало действия короткодействующих аналогов инсулина [5, 11, 12].
Эффективность инсулиновых аналогов ультракороткого действия определена во многих исследованиях, их оценили во всех возрастных группах при СД 1-го и 2-го типов, в качестве препаратов как для подкожных инъекций, так и для непрерывной подкожной инфузии инсулина — CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) с помощью инсулиновой помпы. Показано, что данные аналоги обладают сходными фармакоди-намическими и фармакокинетическими свойствами, хотя при анализе данных некоторых клинических испытаний видны едва различимые отличия.
После подкожного введения короткодействующие аналоги инсулина поглощаются плазмой быстрее, чем генноинженерные человеческие ин-сулины, имеют более короткую продолжительность действия. Максимальные концентрации введенных подкожно хумалога, новорапида и глулизина значительно выше, а пик концентрации достигается значительно раньше в сравнении с человеческими инсулинами, отмечается плавный возврат концентрации препаратов к ба-зальному уровню. Кроме того, скорость абсорбции и сахароснижающее действие аналогов не зависят от места их введения. Препараты рекомендуется вводить во время приема пищи или сразу после него [13-18].
Установлено, что аналоги инсулина ультракороткого действия снижают постпрандиальный подъем уровня глюкозы значительно лучше, чем человеческие инсулины, без риска развития постабсорбционной гипогликемии. Число случаев неудовлетворительных показателей постпранди-альной гликемии при использовании аналогов снижается на 21-57% [12, 19-21].
Уменьшение постпрандиального повышения гликемии наблюдалось в клинических исследованиях при использовании хумалога, новорапида и глулизина в инсулиновых помпах. Данные препараты оказались эффективными и безопасными при применении их в режиме SSII [11, 12, 22]. Например, при сравнении хумалога, новорапида и человеческого инсулина у пациентов, получавших лечение аналогами, нежелательных моментов (закупорка насоса и др.) зафиксировано меньше, чем в группе больных, получавших человеческий инсулин [23].
Применение короткодействующих аналогов инсулина снижает частоту гипогликемических состояний, включая ночные и тяжелые гипогли-
кемии, обеспечивает более стабильный уровень гликемии в течение суток и более стабильное течение заболевания [4, 12]. Это преимущество показано в исследовании, охватившем более 1000 больных СД 1 и 2 типов, которое показало, что частота гипогликемий во время лечения инсулином лизпро была на 12% реже. Результаты 8 крупных клинических испытаний свидетельствуют, что частота тяжелых гипогликемий у больных СД 1 типа снижается примерно на 30% при использовании инсулина лизпро [8]. При лечении аспартом пациентов с СД 1 типа в интенсифицированном режиме риск развития тяжелых ночных гипогликемий снижался на 72% в сравнении с терапией человеческим инсулином. Такой показатель был достигнут одновременно с поддержанием строгого гликемического контроля [24].
Результаты многочисленных клинических испытаний показали преимущество всех трех аналогов ультракороткого действия в отношении показателей гликированного гемоглобина (НЪЛ1е) при сравнении с человеческими генноинженер-ными инсулинами.
Данные исследовательской группы клинических испытаний по контролю и осложнениям диабета (БССТ) свидетельствуют, что снижение уровня НЪЛ1с с 8 до 7,2% уменьшает относительный риск микрососудистых осложнений на 25-53% в зависимости от вида осложнения [25].
Первое и самое убедительное двойное слепое рандомизированное исследование, посвященное сравнению лизпро и человеческого инсулина с применением СБП, показало, что применение аналога сопровождается значительно более низкими показателями глюкозы в крови после приема пищи (через 1 час после каждого приема пищи показатели глюкозы в крови были ниже более чем на 1 ммоль/л), более низким уровнем НЪЛ1с (8,35 против 9,79%) меньшей частотой гипоглике-мических состояний [22]. Эти данные были подтверждены последующими исследованиями. В исследовании с применением режима многократных инъекций у 66 больных сахарным диабетом 1 типа уровень НЪЛ1с после перевода больных с человеческого инсулина регуляр на инсулин лизпро и адаптации режима инъекций базального инсулина снизился с 8,8 до 8%. В конце исследования уровень НЪЛ1с у пациентов, получавших инсулин лизпро, был в среднем на 0,34% ниже, чем у больных, получавших человеческий инсулин регуляр [8].
У больных СД 2 типа, получавших препараты сульфонилмочевины с введением инсулина лиз-про (0,08-0,15 ЕД/кг) перед каждым приемом пищи отмечено качественное улучшение состояния углеводного обмена. Такая оптимизация лечения способствовала улучшению показателей гликемии натощак и после еды. Уровень НЪЛ1с за 4 месяца снизился с 9 до 7,1% [26].
Снижение уровня HbA1c, достигнутое при использовании инсулина лизпро по сравнению с человеческими инсулинами, уменьшает риск поздних осложнений примерно на 15-25% [8].
В двух крупных долгосрочных исследованиях было отмечено улучшение показателя гликиро-ванного гемоглобина при использовании инсулина аспарта с учетом адаптации режима инъекций базального инсулина по сравнению с человеческими инсулинами на 0,12% и 0,16% соответственно [11]. Достигнутые улучшенные показатели HbA1c стабильно сохранялись на протяжении более трех лет в расширенном исследовании данного аналога, проведенном с участием более 750 пациентов [27].
Проводится изучение эффективности применения аналогов инсулина ультракороткого действия при гестационном диабете. Инсулин лизпро наиболее изучен в этой области диабетологии. Анализ данных некоторых исследований позволяет заключить, что инсулин лизпро способствует эффективному контролю постпрандиальной гликемии, что уменьшает потребность в эндогенной секреции инсулина у женщин с гестацион-ным диабетом. Тот факт, что применение этого аналога позволяет достичь желаемого уровня постпрандиальной гликемии, важен в лечении беременных женщин с сахарным диабетом, поскольку высокий уровень постпрандиальной гликемии является одной из причин макросомии плода [28].
Исследования, проведенные в 60-е гг. ХХ века для изучения способности инсулина проникать через гематоплацентарный барьер, свидетельствовали, что молекулы инсулина не проникают в кровяное русло плода. В последующем в небольшом количестве инсулин (1-5%) был обнаружен в пупочной артерии и достигал кровеносной системы плода. Недавнее исследование, проведенное in vitro, показало, что инсулин лизпро не проходит гематоплацентарный барьер при введении стандартных доз инсулина. Данная характеристика инсулина лизпро очень важна, хотя и требует дальнейшего подтверждения, так как существует риск развития неонатальной гипе-ринсулинемии и гипогликемии в случае попадания инсулина в кровяное русло плода. В исследованиях на животных, было отмечено, что гипогликемия может быть причиной развития тератогенных изменений у плода [28].
У больных хроническими заболеваниями качество жизни служит важным и самостоятельным критерием оценки эффективности лечения. По окончании клинических испытаний подавляющее большинство пациентов предпочитало продолжать лечение короткодействующими аналогами инсулина. Главной причиной такого предпочтения было сокращение времени между инъекцией и приемом пищи. Кроме того, применение
новых препаратов инсулина позволяет больным уменьшить количество промежуточных приемов пищи и может снизить риск развития гипоглике-мических состояний.
По митогенной активности инсулины лизпро, аспарт и глулизин не отличаются от простого человеческого инсулина, что говорит о возможности длительного и безопасного их использования в клинической практике [11, 12].
Выявлено, что инсулин глулизин обладает уникальным свойством активизировать субстрат инсулинового рецептора-2 (СИР-2, или IRS-2), который не только принимает участие в механизме сигнализирования инсулина, т.е. в модулировании механизмов передачи биологического сигнала действия, но и играет решающую роль в росте и выживании b-клеток поджелудочный железы. В клинических испытаниях ожидается дальнейшее подтверждение этого преимущества глулизина [29, 30].
Короткодействующие аналоги инсулина применяются также в готовых смесях. Так называемые двухфазные препараты инсулина производятся путем предварительного смешивания быстродействующего инсулинового аналога с про-таминированным (длительнодействующим) ин-сулиновым аналогом. Быстродействующий компонент двухфазного инсулина приводит к более быстрому и предсказуемому началу действия и быстрой элиминации в соответствии с физиологическим постпрандиальным пиком, в то время как протаминированный длительнодействующий компонент обеспечивает плавный профиль ба-зального инсулина.
Ранее традиционные готовые смеси («слабые смеси») получали путем смешивания 30% человеческого инсулина короткого действия и 70% инсулина длительного действия. Их вводили перед завтраком и перед ужином. НПХ инсулин (нейтральный протамин Хагедорна) — это распространенная форма инсулина длительного действия, применявшаяся на протяжении многих лет, технологию получения которого разработал Ха-гедорн путем смешивания равных количеств (изофановая смесь) инсулина и протамина с образованием суспензии.
В настоящее время появились готовые аналоговые смеси с высоким содержанием быстродействующего компонента (High Mix), позволяющего индивидуально подбирать режимы терапии готовыми смесями инсулина. Например, смеси инсулина 50/50, 70/30 и 75/25 содержат 50, 70 и 75% аналога ультракороткого действия, соответственно.
По мнению Bolli G. и соавт. [31] правильно подобранный режим терапии готовыми аналоговыми смесями с высоким содержанием быстродействующего компонента может обеспечить пациентам с СД 1 типа контроль гликемии равный или
иногда даже лучший, чем традиционный режим с болюсным введением инсулина короткого действия и инъекциями базального инсулина НПХ. Готовые смеси на основе быстродействующих аналогов инсулина в большей степени способны снижать уровень постпрандиальной гипергликемии, чем смеси, приготовленные на основе человеческого инсулина [32-34]. У пациентов, получавших готовые аналоговые смеси 50 и 70 (три инъекции в сутки), показатели уровня гликемии оказались достоверно лучшими в сравнении с группой больных, получавшими готовую смесь человеческого инсулина (две инъекции в сутки, 70% инсулина НПХ). Применение High Mix трижды в день привело к достоверному улучшению показателей уровня HbAlc у пациентов с СД 2 типа [35]. Следует полагать, применение готовых аналоговых смесей открывает новые альтернативные возможности в инсулиноте-рапии сахарного диабета.
Совершенно очевидно, что препараты инсулина длительного действия, синтезированные до настоящего времени, не способны в полной мере имитировать действие базального инсулина. Пролонгированные формы инсулина (НПХ, Lente, Ultralente) имеют ряд недостатков, среди них — неспособность быстро восстанавливать низкий беспиковый профиль инсулина, соответствующий физиологическому профилю. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 4-10 ч, затем следует спад. В определенной степени абсорбция зависит от условий в месте инъекции. Помимо этого, скорость абсорбции непропорционально снижается и со временем возрастает [2, 7, 36]. Эти фармако-кинетические и фармакодинамические особенности повышают риск развития гипогликемий, в особенности в ночное время.
Одним из важных вопросов, стоявших перед современной фармацевтической индустрией, была разработка принципиально новых инсулинов, которые могли бы в достаточной мере имитировать эффекты базального инсулина.
Результатом 15-летней работы, направленной на улучшение базального инсулинового обеспечения, стало создание длительно действующих инсулиновых аналогов — инсулина гларгин и инсулина детемир.
Инсулин гларгин (лантус) — это первый беспиковый длительно действующий аналог инсулина, аналог третьей генерации, полученный с помощью ДНК-рекомбинантной технологии с использованием непатогенных штаммов Esherichia coli. В структуре молекулы гларгина глицин заменил аспарагин в 21-ом положении А-цепи, а два аспарагина присоединены к углеродному остатку В-цепи. Такая модификация молекулы человеческого инсулина ведет к изменению изоэлектрической точки молекулы и обра-
зованию стабильного соединения, растворимого при рН 4,0, которое формирует в подкожной жировой клетчатке аморфные микропреципитаты, высвобождающие постепенно небольшие количества инсулина гларгина. Таким образом, профиль действия аналога в среднем составляет 24 ч (индивидуально варьирует от 16 до 30 ч) и носит беспиковый характер. Это позволяет применять гларгин в качестве базального инсулина 1 раз в сутки [37]. Показано, что профиль фармакоди-намической активности характеризуется замедленным действием аналога, при его подкожном введении по сравнению с НПХ инсулином, а также относительно постоянной концентрацией гормона в плазме крови [38].
В клинически значимых концентрациях кинетика связи гларгина с рецептором инсулина аналогична кинетике обычного человеческого инсулина, а уровень гликемии понижается посредством стимуляции периферического усвоения глюкозы и подавления выхода печеночной глюкозы. Физиологические и биохимические процессы, ведущие к снижению содержания глюкозы, вызванные инсулином гларгином у пациентов с СД 1 типа и у здоровых добровольцев, аналогичны таковым при введении человеческого инсулина [37, 39].
Абсорбция аналога обеспечивает базальный уровень инсулина, который остается постоянным в течение не менее 24 ч. Абсорбция после подкожного введения инсулина гларгина, меченного 123I, здоровым добровольцам была значительно более медленной в сравнении с НПХ-инсулином; при спаде радиоактивности на 25% она составила 8,8 и 11,0 против 3,2 ч. Существенно, что у здоровых добровольцев абсорбция препарата, содержавшего стандартное количество цинка — 30 мкг/мл — не зависела от места инъекции [7]. Устойчивые концентрации гларгина достигались на 2-4 сут после первой инъекции [37-39]. По мнению Heise T. и соавт. [40] отсутствие кумуляции препарата устраняет необходимость снижения дозы гларгина после начала лечения. Инсулин гларгин частично разлагается в подкожной ткани на два активных метаболита, в плазме присутствуют как препарат в неизменном виде, так и его метаболиты [37].
Оценка клинической эффективности инсулина гларгина в сравнении с человеческим инсулином НПХ у больных с СД 1 и 2 типов была проведена в ряде клинических испытаний, включающих 12 мультицентровых рандомизированных «открытых» и 5 небольших одноцентровых исследований. Во всех исследованиях препарат вводили 1 раз в сутки перед сном, а НПХ-инсу-лин, как правило,— однократно (перед сном) или двукратно (утром и перед сном), редко — 4 раза в сутки. Инсулины короткого действия вводили по ранее установленным схемам [7]. Показано более выраженное улучшение показателей уровня
гликемии при лечении инсулином гларгином в сравнении с НПХ-инсулином у больных с СД 1 типа. Случаи симптоматической гипогликемии встречались чаще при применении инсулина НПХ, а доля случаев ночной гипогликемии была выше при терапии НПХ-инсулином [37, 39].
Исследование ША фазы — «Сравнение эффективности и безопасности применения Лантуса у детей с сахарным диабетом 1 типа при введении один раз в сутки перед сном по сравнению с НПХ-инсулином один или два раза в сутки в течение 24 недель лечения», проведенное в 12 странах и в 30 центрах с участием 349 детей в возрасте от 5 до 16 лет, показало статистически значимое снижение уровня гликемии натощак у детей, получавших гларгин по сравнению с детьми, которым вводили человеческий НПХ-инсулин. Среднее снижение уровня глюкозы в крови составило 1,2 ммоль/л против 0,7 ммоль/л. При достигнутом более низком уровне глюкозы крови натощак, количество эпизодов ночной гипогликемии имело тенденцию к уменьшению, особенно у детей в возрасте до 11 лет [39].
Средние уровни гликированного гемоглобина снизились в равной степени как при терапии гларгином (от -0,35 до -0,8%), так и при лечении инсулином НПХ (от -0,38 до -0,8%).
Клиническое испытание, проведенное немецкими учеными, не выявило взаимосвязи между временем суток для ежедневной инъекции аналога (утро, обед или перед сном) и показателями гликемии [37].
В настоящее время не вызывает сомнения, что дополнительное к пероральной терапии применение в низких дозах инсулина пролонгированного действия позволяет просто и надежно поддержать целевой уровень компенсации сахарного диабета 2 типа.
В большинстве исследований с участием пациентов с СД 2 типа на фоне терапии инсулином гларгином и НПХ-инсулином в комбинации с препаратами сульфонилмочевины в одинаковой степени существенно улучшались показатели гликемии со значительным снижением частоты гипогликемий, в особенности ночью — в диапазоне 10,0-31,3% против 24,0-40,2% соответственно. Больные, у которых удалось достичь целевого уровня глюкозы в крови натощак, также значительно реже отмечали случаи симптоматической гипогликемии на фоне терапии инсулином гларгином, чем при НПХ-инсулином (33,0% против 50,7%). В клинических испытаниях показано статистически значимо большее снижение уровня НЪЛ1с (на 1,24%) у больных СД 2 типа на фоне применения инсулина гларгина в сравнении с НПХ-инсулином (0,84%) [7, 11, 37].
В сравнительных исследованиях пациентов с СД 2 типа увеличение массы тела при применении гларгина было не больше, чем при лече-
нии НПХ-инсулином, причем, в одном испытании показано меньшее увеличение массы тела на фоне терапии аналогом. Авторы сходятся во мнении, что клинически значимого увеличения массы тела у пациентов с СД 2 типа, получавших инсулин гларгин, не отмечено. Данные, собранные за период до 36 месяцев у пациентов с СД 1 типа на фоне применения гларгина, показали в среднем минимальное увеличение массы тела (на 0,75 кг) [41, 42].
По мнению ведущих диабетологов, фармако-кинетические и фармакодинамические преимущества инсулина гларгина в сравнении с человеческими инсулинами пролонгированного действия облегчают также переход больного сахарным диабетом 2 типа на комбинированную терапию (инсулин плюс пероральные сахароснижающие препараты), раннее применение которой, по современным представлениям, является наиболее перспективным способом улучшения гликемиче-ского контроля, снижения частоты и предупреждения развития сосудистых осложнений. Авторы считают, что данный инсулиновый аналог представляет собой перспективное средство в терапии больных сахарным диабетом 2 типа [7, 41].
Имеются сообщения о высокой эффективности сочетанного применения аналогов инсулина продленного и короткого действия, вводимых в различных схемах при терапии сахарного диабета 1 типа, с учетом результатов некоторых клинико-метаболических показателей. Довольно интересны выводы, сделанные по результатам некоторых клинических испытаний. Так, в исследовании, проведенном с участием 57 пациентов с сахарным диабетом 1 типа на протяжении 6 мес., эффективность применения гларгина в сочетании с инсулином лизпро, вводившихся по интенсифицированной схеме, сравнивали с терапией инсулином лизпро, вводимым методом непрерывных подкожных инъекций. Как в группе пациентов, получавшей указанные инсулиновые аналоги по оптимальной схеме, так и в группе больных, которым вводили инсулин лизпро методом СБИ, в равной степени уменьшилось число гипогликемических состояний, улучшились показатели гликированного гемоглобина и уровень гликемии в разное время суток [43].
Рандомизированное перекрестное исследование с участием 26 подростков с сахарным диабетом 1 типа показало большую эффективность 16-недельной терапии гларгином в сочетании с пре-прандиальным введением хумалога по сравнению с комбинацией НПХ-инсулина и человеческого регулярного инсулина. Комбинация гларгина с инсулином лизпро снизила частоту возникновения асимптоматической ночной гипогликемии по сравнению с комбинацией НПХ инсулин/регулярный инсулин на 43%. Кроме того, на фоне применения инсулина гларгина отмечено наибо-
лее выраженное улучшение содержания глюкозы крови натощак [37].
Другое клиническое исследование, проведенное в течение 32 недель при участии 48 пациентов с сахарным диабетом 1 типа, с целью изучения качества жизни больных при применении комбинации инсулиновых аналогов гларгина и лизпро по сравнению с терапией человеческими НПХ- и регулярным инсулинами, показало, что удовлетворенность больных лечением была значительно выше у получавших аналоги инсулина, чем у больных, которым вводили человеческие инсулины [44]. Многие авторы полагают, что базальный беспиковый инсулин гларгин в сочетании с вводимыми препрандиально аналогами ультракороткого действия может обеспечить лучший контроль гликемии с достоверным снижением частоты возникновения гипогликемий в сравнении со схемами лечения с применением человеческих инсулинов.
В рандомизированных клинических исследованиях доля возникновения побочных эффектов при применении инсулина гларгина была аналогична таковой при лечении инсулином НПХ. Реакции на месте инъекции, обычно незначительные, представляли собой основные нежелательные эффекты при терапии гларгином, они наблюдались у 3-4% пациентов [39].
Имеющиеся на сегодня данные показывают, что инсулин гларгин не более иммуногенен, чем НПХ-инсулин, и не найдено сообщений о клинически значимом повышении уровня антител к Escherichia coli. У пациентов с конечной стадией диабетической нефропатии, получавших инсулин гларгин, не выявлено специфической толерантности к препарату [45]. Исследования на животных не показали неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона и плода и не свидетельствовали о канцерогенности препарата [46]. Митогенная активность гларгина сходна с таковой у человеческого инсулина [39].
Дозировку инсулина гларгина определяют для каждого пациента и корректируют в соответствии с уровнем гликемии. В клинических испытаниях пациентам, не получавшим до исследования инсулин, лечение начинали с ежедневной однократной дозы 10 МЕ и продолжали ежедневные однократные инъекции в диапазоне 2-100 МЕ. Пациентам, получавшим до обследования инсулин НПХ и Ultralente один раз в сутки, гларгин назначали в дозировке, эквивалентной человеческому инсулину. Однако в случаях, когда больным ранее вводили базальный человеческий инсулин два раза в сутки, дозу аналога снижали примерно на 20%, а затем корректировали количество единиц препарата в соответствии с уровнем глюкозы крови [37].
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о большой удовлетворенности пациентов с СД 1 и 2 типа лечением гларгином.
Еще одним аналогом инсулина пролонгированного действия является инсулин детемир (NN304). В его молекуле отсутствует аминокислота треонин в положении В30, вместо этого к аминокислоте лизин в положении В29 путем ацети-лирования присоединен остаток жирной кислоты, содержащий 14 атомов углерода. После подкожного введения в присутствии цинка и фенола де-темир формирует гексамеры, боковая цепочка остатка жирной кислоты усиливает агрегацию гек-самеров, что замедляет диссоциацию гексамеров и абсорбцию инсулина. В мономерном состоянии 14-С цепь жирной кислоты в положении В29 связывается с альбумином в подкожно-жировой клетчатке. Пролонгирование действия аналога происходит за счет агрегации гексамера с альбумином. Циркулирующий детемир более чем на 98% связан с альбумином и только свободная (несвязанная) фракция его способна взаимодействовать с рецептором инсулина. Детемир в присутствии цинка растворим при нейтральном рН, поэтому подкожное депо аналога остается жидким, в отличие от инсулина НПХ и гларгина, которые имеют кристаллическое депо [11].
Удлинение действия аналога происходит за счет как более медленной абсорбции в кровоток, так и более медленного проникновения в клетки-мишени инсулина, связанного с альбумином [13, 47]. Несмотря на высокую аффинность (сродство) аналога к альбумину, детемир не показал релевантных взаимодействий с другими связанными с альбумином лекарственными средствами [48]. Эксперименты in vitro показали, что мито-генность детемира ниже, чем у эндогенного инсулина [11].
При сравнении с НПХ-инсулином детемир абсорбируется из места инъекции медленнее и с менее выраженным пиком [49]. Отмечена достоверно меньшая интра-индивидуальная вариабельность всех фармакокинетических параметров по сравнению с инсулином НПХ [50, 51] и инсулином гларгином [51]. Риск возникновения гипогликеми-ческих состояний при применении детемира в сравнении с НПХ-инсулином достоверно ниже при том же уровне показателей гликемии. Отмечена тенденция к снижению числа случаев гликемии на протяжении суток и снижению доли случаев на пациента. При использовании детемира отмечены более плавное регулирование уровня глюкозы, более стабильный уровень гликемии натощак; гликемический профиль в ночное время носил более постоянный характер в сравнении с профилем НПХ-инсулина [11, 13].
В III-ей фазе клинических испытаний отмечено небольшое, но клинически значимое улучшение уровня HbA1c, а фармакокинетические преимущества инсулина обеспечивают дальнейшее улучшение контроля гликемии и, соответственно, HbA1c [11].
На основании материалов, представленных в обзоре, рекомендуется внедрять в практику семейного врача методы современной инсулиноте-рапии с помощью аналогов инсулина. Клиниче-
ские преимущества применения инсулиновых аналогов при СД 1 и 2 типов сопровождаются улучшением качества жизни больных и уменьшением риска развития осложнений заболевания.
Литература
1. Дедов И.И., Кураева В.А., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н. Сахарный диабет у детей и подростков.— М.,
2002.— С. 92-102.
2. Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Андрианова Е.А, Щербачева Л.Н., Максимова В.П., Титович Е.В., Прокофьев С.А. Исследование эффективности и безопасности применения первого беспикового аналога человеческого инсулина длительного действия Лантус (гларгин) у детей и подростков / / Сахарный диабет.— 2004.— № 3.— С. 48-51.
3. Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Титович Е.В. Современная инсулинотерапия сахарного диабета 1 типа у детей и подростков // Лечащий врач.— 2003.— № 10.— C. 16-25.
4. Касаткина Э.П. Современные тенденции в инсулинотерапии сахарного диабета 1 типа // Фарматека.—
2003.— № 16.— C. 11-16.
5. Смирнова О.М., Никонова Т.В. Лечение сахарного диабета 1 типа // Руководство для врачей под ред. Дедова И.И.— 2003.— C. 55-65.
6. Коледова Е. Современные проблемы инсулинотерапии // Сахарный диабет.— 1999 — № 4.— C. 35-40.
7. Полторак В.В., Караченцев Ю.И., Горшунская М.Ю. Инсулин гларгин (Лантус) — первый беспиковый ба-зальный длительнодействующий инсулин: фармакокинетика, фармакодинамика, перспективность клинического применения. // Украшський медичний часопис.— 2003.— № 3 (34).— C. 43-57.
8. Koivisto V.A. Аналоги инсулина // Сахарный диабет.— 1999.— № 4.— С. 29-34.
9. Brange J. The new era of biotech insulin analogues // Diabetologia.— 1997.— №. 40.— Suppl. 2.— P. S48-S53.
10. Heise T, Heinemann L. Rapid and long-Acting Analogues as an approach to improve insulin therapy: an evidence-based medicine assessment // Current Pharmaceutical Design.— 2001.— № 7.— P. 1303-1325.
11. Lindholm A. New insulins in the treatment of diabetes mellitus // Best Practice & Research Clinical Gastroenterology.— 2002.— Vol. 16.— № 3.— P. 475-492.
12. Oiknine Ralph, Bernbaum Marla, Mooradian Arshag D. A critical apprasial of the role of insulin analogues in the management of diabetes mellitus // Drugs.— 2005.— Vol. 65.— № 3.— P. 325-340.
13. Brange J., Volund A. Insulin analogues with improved pharmacokinetic profiles // Asv. Drug Deliv. Rev.— 1999.— № 35.— P. 307-335.
14. Ter Braak E.W., Woodworth J.R., Bianchi R, et al. Infection site effects on the pharmacokinetics of and glucody-namics of insulin lispro and regular insulin // Diabetes Care.— 1996.— № 19.—P. 1437-1440.
15. Lindholm A., Jacobsen L.V. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin aspart // Clinical Pharmacokinetics.— 2001.— № 40.— P. 641-659.
16. Mortensen H.B., Lindholm A., Olsen B.S., Hylleberg B. Rapid appearance and onset of action of insulin aspart in paediatric subjects with type 1 diabetes // European Journal of Pediatrics 2000.— Vol. 159.— P. 483-488.
17. Becker R, Frick A., Wessels D, et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of a new, rapidly-acting insulin analog, insulin glulisine // Diabetes.— 2003.— № 52.— Suppl. 1.— P. S471.
18. Werner U., Gerlach M., Hoffman M., et al. Insulin glulisine is a novel, parenteral, human insulin analog with a rapid-action profile: a crossover, euglycemic clamp study in normoglycemic dogs // Diabetes.— 2003.— № 52.— Suppl. 1.— P. S590.
19. Home P.D., Lindholm A., Riis A., et al. Insulin aspart vs. human insulin in the management of long-term blood glucose control in Type 1 diabetes mellitus: a randomized controlled trial // Diabetes Medicine.— 2000.— № 17.— P. 762-770.
20. Lindholm A., McEwan J., Riis A.P. Improved glycaemic control with insulin aspart. A randomized double-blind cross-over trial in type 1 diabetes // Diabetes Care.— 1999.— № 22.— P. 801-805.
21. Tamas G., Marre M., Astorga R., et al. Glycaemic control in type 1 diabetic patients using optimized insulin aspart or human insulin in randomized multinational study // Diabetes Research and Clinical Practice.— 2001.— № 54.— P. 105-114.
22. Zinman B., Tildesley H., Chiasson J.L., et al. Insulin lispro in CSII: results of a double-blind crossover study // Diabetes.— 1997.— Vol. 446.— P. 440-443.
23. Bode B.W., Weinstein R., Bell D., et al. Insulin aspart efficacy and safety compared to buffered regular insulin and insulin lispro for continuous subcutaneous insulin infusion / / Diabetes.— 2001.— № 50.— Suppl. 2.— P. S106.
24. Colagiuri S., Heller S., Vaaler S., et al. Insulin aspart reduces the frequency of nocturnal hypoglycaemia in patients with Type 1 diabetes // Diabetologia.— 2001.— № 44.— Suppl. 1.— P. A210.
25. DCCT Research Group. The absence of glycemic threshold for the development of long-term complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes.— 1996.— № 45.— P. 1289-1298.
26. Hermans M.P., Nobels F.R., De Leeuw I. Insulin lispro (HumalogT), a novel fast-acting insulin analogue for treatment of diabetes mellitus: overview of pharmacological a clinical data // Acta Clinica Belgica.— 1999.— Vol. 54.— P. 233-240.
27. Amiel S., Home P.D., Jacobsen J.L., Lindholm A. Insulin aspart safe for long-term treatment // Diabetologia.— 2001.— № 4. Suppl. 1.— P. A209.
28. Boskovic R, Feig D, Derewlany L, et al. Transfer of Insulin lispro across the human placenta // Diabetes Care.— 2003.— Vol. 26.— P.1390-1394.
29. Rakatzi I., Ramrath S., Ledwig D, et al. A novel insulin analog with unique properties, LysB3, GluB29 insulin induces prominent activation of insulin receptor substrate 2, but marginal phosphorylation of insulin receptor substrate1 // Diabetes.— 2003. —Vol. 52.— P. 2227-2238.
30. Rakatzi I., Seipke G, Eckel J. [LysB3, GluB29] insulin: a novel insulin analog with enchanced beta-cell protective action // Biochem Biophys Res Commun.— 2003.— Vol. 310.— P. 852-859.
31. Bolli G, Roach P. Intensive therapy with HumalogT Mixtures vs separately injected insulin lispro and NPH // Diabetologia.— 2002.— Vol. 45.— Suppl. 2.— P. A239.
32. Malone J.K., Yang H, Woodworth J.R., et al. Humalog Mix 25 offers better mealtime glycaemic control in patients with type 1 or type 2 diabetes // Diabetes & Metabolism.— 2000.— Vol. 26.— P. 481-487.
33. Roach P., Strack T, Arora V., Zhao Z. Improved glycaemic control with the use of self-prepared mixtures of insulin lispro and insulin lispro protamine suspension in patients with type 1 and 2 diabetes // International Journal of Clinical Practice.— 2001.— Vol. 55.— P. 177-182.
34. Jacobsen L.V., Sogaard B., Riis A. Pharmakokinetics and pharmakodynamics of premixed formulation of soluble and protamine-retarded insulin aspart // European Journal of Clinical Pharmacology.— 2000.— Vol. 56.— P. 399-403.
35. Thivolet C., Clements M., Lightelm R.J., et al. High-Mix regiment of biphasic insulin aspart improves glycaemic control in patients with diabetes // Diabetologia.— 2002.— Vol. 45.— Suppl. 2.— P. A254.
36. Home P. Insulin glargine: the first clinically useful extended-acting insulin in half a century? // Expert Opinion on Investigational Drugs.— 1999.— № 8.— P. 307-314.
37. Dunn C., Plosker G, Keating G, McKeage K, Scott H. Insulin Glargine. An updated review of its in the management of diabetes mellitus // Drugs.— 2003.— Vol. 63.— № 16.— P. 1743-1778.
38. Dreyer M., Pein M., Schmidt B., Helftmann B., Schlunzen M., Rosskemp R. Comparison of the pharmacokinet-ics/dynamics of GLY(A21)-ARG(B31, B32)-humans insulin (HOE71GT) with NPH-insulin following subcutaneous injection by using euglycemic clamp technique // Diabetologia.— 1994.— Vol. 37.— Suppl.— P. A78.
39. Mc Keage K., Goa K.L. Insulin glargine: a review of its therapeutic use as long-acting agent for the management of type 1 on 2 diabetes mellitus // Drugs. —2001.— Vol. 61.— P. 1599-1624.
40. Heise T., Bott S., Rave K., Dressler A., Rosskamp R., Heinemann L. No evidence for accumulation of insulin glargine (LANTUS): multiple injection study in patients with type 1 diabetes / / Diabet. Med.— 2002.— № 19.— P. 490-495.
41. Rosentstock J., Schwartz S.L., Clark C., et al. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (H0E901) and NPH insulin // Diabetes Care.— 2001.— № 4. —Vol. 24. — P. 631-636.
42. Rosenstock J., Park G., Zimmerman J., et al. Basal insulin glargine (H0E901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens // Diabetes Care.— 2000.— № 23.— P. 1137-1142.
43. Bolli G.B., Capani F., Kerr D., Tomas R., Torlone E., Selam J.L., Sola-Gazagnes A., Vitacolonna E. Comparison of a multiple daily injection regimen with once-daily insulin glargine basal infusion: a randomized open, parallel study // Diabetologia.— 2004.— Vol. 837.— Suppl. 1.— P. A301.
44. Wittaus E., Johnson P., Bradly C. Quality of life is improved with insulin glargine plus lispro compared with NPH insulin plus regular human insulin in patients with Type 1 diabetes // Diabetologia.— 2004.— Vol. 849.— Suppl. 1.— P. А306.
45. Pscherer S., Schreyer-Zell G, Gottsmann M. Experience with insulin glargine in patients with end-stage renal disease [abstract N 216-OR] // Diabetes.— 2002.— Jun.— Vol. 51.— Suppl 1.— P. A53.
46. Stammeberger I., Bube A., Durchfeld-Meyer B., et al. Evaluation of the carcinogenic potential of insulin glargine (LANTUS) in rats and mice // Int. J. Toxicol.— 2002.— № 3.— Vol. 21.— P. 171-179.
47. Hamilton-Wessler M., Ader M., Dea M., et al. Mechanism of protacted metabolic effects of fatty acid acylated insulin, NN304 in dogs: retention of NN304 by albumin // Diabetologia.— 1999.— Vol. 42.— P. 1254-1263.
48. Kurtzhals P., Havelund S, Jonassen I., Markussen J. Effect of fatty acids and selected drugs on the albumin binding of long-acting, acylated insulin analogue // Journal of Pharmaceutical Sciences.— 1997.— Vol. 86.— P. 1365-1368.
49. Heinemann L., Sinha K., Weyer C., et al. Time-action profile of the soluble, fatty acid acylated, long-acting insulin analogue NN304 // Diabetic Medicine.— 1999.— № 16.— P. 322-338.
50. Strange P., McGill J., Mazzeo M. Reduced pharmacokinetic variability of a novel, long-acting insulin analogue NN304 // Diabetic Medicine.— 1999.— № 16.— P. 322-338.
51. Heise T., Draeger E., et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in subjects with type 1 diabetes // Diabetes.— 2003.— Vol. 52.— Suppl. 1.— P. A121.
Адрес для контакта: 192257, Россия, Санкт-Петербург, ул. Вавиловых, 14, больница Св. преподобномученницы Елизаветы.
Тел. (812) 555 08 70.
