CC BY
18DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.91-93
Применение a-липоевой кислоты при ишемическом инсульте, ассоциированном с сахарным диабетом
М.Х.Шурдумоваи
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия,
Москва, ул. Островитянова, д. 1
В обзоре приведены современные сведения о молекулярных механизмах нейропротективного и нейропролиферативного эффектов a-липоевой кислоты. Представлены данные отечественных и зарубежных исследований, посвященных испытанию эффективности и безопасности применения a-липоевой кислоты в качестве нейропротектора при ишемическом инсульте, в том числе у пациентов с сахарным диабетом. Ключевые слова: a-липоевая кислота, ишемический инсульт, сахарный диабет, оксидантный стресс.
Для цитирования: Шурдумова М.Х. Применение a-липоевой кислоты при ишемическом инсульте, ассоциированном с сахарным диабетом. Consilium Medicum. 2017; 19 (12): 91-93. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.91-93
Review
The use of a-lipoic acid in ischemic stroke associated with diabetes mellitus
M.H.Shurdumova^
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow,
ul. Ostrovitianova, d. 1
Abstract
The review presents current information on the molecular mechanisms of the neuroprotective and neuroproliferative effects of a-lipoic acid. The data of domestic and foreign studies on the efficacy and safety of the use of a-lipoic acid as a neuroprotector in ischemic stroke are presented, including in patients with diabetes mellitus.
Key words: a-lipoic acid, ischemic stroke, diabetes mellitus, oxidative stress.
For citation: Shurdumova M.H. The use of a-lipoic acid in ischemic stroke associated with diabetes mellitus. Consilium Medicum. 2017; 19 (12): 91-93. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.91-93
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) имеют достоверно более высокие риски развития кардиовас-кулярных осложнений, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт. Заболеваемость инсультом среди больных СД 2, по разным данным, в 2-6 раз выше, чем среди лиц, им не страдающих [1, 2]. При этом число заболевших СД в мире в 2011 г. составило порядка 360 млн человек, из них 95% имеют СД 2. Предполагается рост заболеваемости диабетом к 2030 г. до 552 млн человек [3]. С учетом числа пациентов в Республике Крым и Севастополе официальный показатель распространенности СД в Российской Федерации на 01.01.2015 - 4,094 млн больных и составляет 2,8% населения РФ, что не соответствует эпидемиологическим исследованиям Эндокринологического научного центра, согласно которым СД болеют около 7% населения [4, 5].
Несмотря на очевидные успехи в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, влияние СД на результат сердечно-сосудистых заболеваний остается высоким и продолжает возрастать. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск возникновения макрососуди-стых осложнений возрастает с выраженностью гипергликемии, что говорит о линейности связи между метаболическими нарушениями и повреждением сосудов [6].
В возрасте до 40 лет при непродолжительном течении СД при развитии гипогликемической комы у пациентов может развиваться кровоизлияние в мозг, однако в 90% случаев имеет место инфаркт мозга. У большинства пациентов с СД инсульт развивается вследствие атеросклеротического поражения макро- и микроциркуляторного русла [7].
Чаще отмечаются микрососудистые осложнения СД, в числе которых невропатия, ретинопатия, нефропатия. В основе их развития лежит гипергликемия, которая вы-
зывает избыточное образование токсичных промежуточных и конечных продуктов гликирования, активных форм кислорода, приводит к внутриклеточному истощению функции эндогенной антиоксидантной системы [8]. Мак-рососудистые изменения появляются позднее и ассоциированы в большей мере с инсулинорезистентностью.
Атеросклеротические поражения отличаются от наблюдаемых при возрастном атеросклерозе [9]. При СД рано возникают эндотелиальная дисфункция, а также дисфункция тромбоцитов и отдельных звеньев системы гемостаза [10-12]. Микроэндотелиальные нарушения проявляются повреждением комплекса интима-медиа с дистрофией мышечной стенки мелких сосудов. Артериолы, капилляры, венулы поражаются по типу кальцинации их медиальной оболочки (медиальный склероз Менкеберга) [13].
Известно, что вслед за формированием ядерной зоны некроза при развитии ишемического повреждения важную роль играет дальнейший каскад патологических механизмов, участвующих в «доформировании» очага повреждения. В патогенезе инсульта при СД ведущее значение имеют метаболические изменения - в первую очередь ок-сидантный стресс с избыточным накоплением первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов [14]. Оксидантный стресс - нарушение баланса между продукцией свободных радикалов и механизмами антиокси-дантного контроля, сопровождающееся повышенной скоростью образования свободных радикалов, что приводит к процессам деструкции, деполяризации клеточных мембран, воспалению, апоптозу, некрозу [15]. Составляя всего 2% от общей массы тела, мозг утилизирует 20-25% получаемого кислорода, и переход в свободнорадикальную форму даже 0,1% метаболизируемого нейронами кислорода оказывается токсичным для мозговой ткани [16].
Инсульт при СД отличается более тяжелым течением, развитием обширных инфарктов мозга на фоне полиорганной дисфункции, нарушения процессов гемостаза [17, 18]. Реабилитация у пациентов с СД, перенесших инсульт, затрудняется наличием сопутствующих заболеваний и других осложнений СД, таких как полинейропатия, энцефалопатия. Полинейропатия сопровождается нарушением глубокой и поверхностной чувствительности, болевым синдромом, развитием трофических нарушений, нарушением равновесия, походки и падениями. При этом частота диабетической дистальной симметричной сенсорно-моторной полинейропатии, самого частого варианта диабетической нейропатии, составляет более 50% у больных СД 1 и СД 2 [19].
Особенности терапии ишемического инсульта у больных СД
Лечение ишемического инсульта включает в себя базовую и реперфузионную терапию. В последние десятилетия рассматривается возможность нейропротективной терапии, направленной на вторичные повреждающие агенты, такие как система возбуждающих нейромедиаторов, ин-терлейкины, оксидантный стресс. При сопутствующем СД, наряду с базовой терапией, необходимо поддержание оптимальных цифр глюкозы крови, контроль за введением препаратов, влияющих на углеводный обмен (гепарин, ацетилсалициловая кислота, тиазидные диуретики, Р-ад-реноблокаторы) [12].
В качестве нейропротектора с выраженной антиокси-дантной активностью рассматривается применение а-ли-поевой (тиоктовой) кислоты при ишемическом поражении головного мозга. У больных СД а-липоевая кислота также является «золотым стандартом» патогенетического лечения полинейропатии. Накапливаясь в нервных волокнах, а-липоевая кислота снижает содержание свободных радикалов, увеличивает эндоневральный кровоток, нормализует содержание N0, регулятора расслабления сосудистой стенки. Тиоктовая кислота снижает уровень общего холестерина, улучшает эндотелиальную функцию, увеличивает уровень антиатерогенной фракции липопротеи-нов высокой плотности, снижает концентрацию глюкозы в плазме крови [20]. Благодаря своим антиоксидантным свойствам препарат защищает клетки от повреждения их продуктами распада, уменьшает образование конечных продуктов прогрессирующего гликозилирования белков в нервных клетках при СД, улучшает микроциркуляцию и эндоневральный кровоток, повышает физиологическое содержание антиоксиданта глутатиона. Таким образом, применение тиоктовой кислоты оказывает антиоксидант-ное, нейротрофическое действие, улучшает метаболизм липидов [21].
Доказательная база
Нейропротективные свойства а-липоевой кислоты при ишемическом инсульте были изучены в ряде исследований, посвященных ее применению в раннем восстановительном периоде, в остром периоде, в том числе после проведения тромболитической терапии.
СД не входит в число абсолютных противопоказаний к проведению тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом. Однако известно, что гипергликемия является независимым фактором повышения смертности и возрастания частоты возможных геморрагических осложнений при внутривенной тромболитической терапии [22].
В экспериментальной работе на модели ишемически-ре-перфузионного повреждения головного мозга после тран-зиторной окклюзии средней мозговой артерии было выявлено нейропротективное действие а-липоевой кислоты. В группе животных, которые до развития ишемии получа-
ли нейропротективное лечение a-липоевой кислотой, отмечались лучший неврологический исход, значимое уменьшение размеров инфаркта головного мозга. Наряду со снижением уровня маркеров оксидантного стресса и ка-спазы-3 (фермента, индуцирующего процессы апоптоза) отмечался рост нейротрофических факторов, с которыми связывали механизм нейропротективного действия a-ли-поевой кислоты [23]. Еще одним возможным путем нейропротективного действия a-липоевой кислоты может быть активация сиртуинзависимого (Silent mating type information régulation 2 homolog 1 - SIRT1) коактиватора рецептора пролиферации пероксисом PGC-1a (peroxisome prolife-rator-activated receptor-g co-activator-1a), обладающего ан-тиоксидантными свойствами [24].
Kang-Ho Choi и соавт. продемонстрировали на модели ишемического инсульта нейрорепаративные и нейропро-лиферативные свойства a-липоевой кислоты [25]. На фоне введения препарата в остром периоде инсульта у крыс было выявлено значимое снижение размера инфаркта через 1 нед после развития инсульта, уровня провоспалитель-ных цитокинов фактора некроза опухоли a, интерлейки-на-ip, macrophage inflammarory protein 1. Для верификации пролифирирующих клеток был использован аналог тимидина - 5-бромо-2-дезоксиуредин (5-bromo-2'-deoxyu-ridine - BrdU), в настоящее время являющийся «золотым стандартом» для измерения нейрогенеза. Иммунохимиче-ски визуализированные с помощью BrdU клетки показали повышенную астроглиальную пролиферацию (p<0,001) в группе животных, принимавших a-липоевую кислоту, по сравнению с контрольной группой. У получавших лечение a-липоевой кислотой крыс было значительно большее число положительных клеток, меченных BrdU, по сравнению с контрольными крысами через 2 нед после окклюзии средней мозговой артерии. Кроме того, была выявлена способность a-липоевой кислоты стимулировать синтез глутатиона, способствовать ангиогенезу и уменьшать образование глиальных рубцов [26].
В клиническом исследовании также были показаны лучшие исходы тромболитической терапии на фоне приема a-липоевой кислоты. Ретроспективно были оценены 172 пациента с ишемическим инсультом, страдающих СД, которым проводилась тромболитическая терапия, 47 пациентов из которых принимали a-липоевую кислоту в остром периоде инсульта. Функциональное восстановление по шкале Рэнкин было достоверно лучшим у пациентов, принимающих a-липоевую кислоту. Многофакторный анализ также показал, что использование a-липоевой кислоты было связано с благоприятными исходами как через 3 мес, так и через 1 год [27].
У пожилых пациентов с СД 2, осложненном развитием ишемического инсульта, применение a-липоевой кислоты в дозировке 600 мг на 250 мл физиологического раствора 1 раз в день в течение 3 нед показало положительные результаты [28]. Для объективизации лечения a-липоевой кислотой оценивался уровень супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы (ГТП) - антиоксидантных ферментов и малонового диальдегида (МДА) - маркера оксидантного стресса. В результате терапии было выявлено повышение СОД, ГТП, снижение уровня МДА, что говорит в пользу антиоксидантных свойств a-липоевой кислоты и соответствует литературным данным. Отмечалось достоверное снижение балла по шкале NIH у пациентов, получавших a-липоевую кислоту. Кроме того, a-липоевая кислота оказывала влияние на углеводный и липидный обмен. Так, значимо снизились уровень глюкозы, гликози-лированного гемоглобина и дозировка назначаемого инсулина у пациентов в группе a-липоевой кислоты, улучшилось функционирование b-клеток островка поджелудочной железы, что выражалось снижением индекса инсули-норезистентности HOMA-IR и повышением функцио-
нальной способности p-клеток поджелудочной железы HOMA-p. Было показано более значимое снижение общего холестерина, триглицеридов и холестеринов низкой плотности при приеме a-липоевой кислоты на фоне стандартной гиполипидемической терапии статинами.
Таким образом, экспериментальные и клинические исследования подтвердили высокую эффективность и безопасность применения a-липоевой кислоты при ишемическом инсульте и сопутствующем СД. a-Липоевая кислота обладает нейропротективными, антиоксидантными, нейропроли-феративными свойствами, улучшает функционирование b-клеток поджелудочной железы, нормализует липидный и углеводный обмен. Интересным представляется дальнейшее изучение нейропротективных свойств a-липоевой кислоты при тромболитической терапии у пациентов с острым ише-мическим инсультом.
Литература/References
1. Bloomgarden ZT. Cardiovascular disease in diabetes. Diabetes Care 2008; 31: 1260-6.
2. Bottle А, Millett C, Khunti K, Majeed A. Trends in cardiovascular admissions and procedures for people with and without diabetes in England, 1996-2005. Diabetologia 2009; 52: 74-80.
3. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Authors/Task Force Members Lars Ryd6n Peter J et al. Eur Heart J 2013; 34 (39): 3035-87.
4. Дедов И.И., Шестакова M.B., Викулова O.K. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития. / Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. Gosudarstvennyi registr sakharnogo diabeta v Rossiiskoi Federatsii: status 2014 g. i perspektivy razvitiia. [in Russian]
5. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клинические рекомендации. Под ред. И.И.Дедова, М.В.Шестаковой. Вып. 7. М., 2015. DOI: 10.14341/DM20151S1-112 / Algoritmy spetsializirovannoi meditsinskoi po-moshchi bol'nym sakharnym diabetom. Klinicheskie rekomendatsii. Pod red. I.I.Dedova, M.V.Shestakovoi. Vyp. 7. M., 2015. DOI: 10.14341/DM20151S1-112 [in Russian]
6. Beckman JA, Paneni F, Cosentino F, Creager MA. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part II. Eur Heart J 2013; 34: 2444-52.
7. Батышева T.T., Рыжак A.A., Новикова Л.А. Особенности OHMK у больных сахарным диабетом. Лечащий врач. 2004; 1: 8-10. / Batysheva T.T., Ryzhak A.A., Noviko-va L.A. Osobennosti ONMK u bol'nykh sakharnym diabetom. Lechashchii vrach. 2004; 1: 8-10. [in Russian]
8. Осложнения сахарного диабета: патофизиология и варианты патогенетического лечения. Международная рабочая встреча экспертов. Сентябрь 2008 г. Рим. Италия. Под ред. П.Дж.Торнелли, П.Кемплер. Штутгарт-Нью йорк: Georg Thieme Verlag, 2009. / Oslozhneniia sakharnogo diabeta: patofiziologiia i varianty patogenetichesko-go lecheniia. Mezhdunarodnaia rabochaia vstrecha ekspertov. Sentiabr' 2008 g. Rim. Itali-ia. Pod red. P.Dzh.Tornelli, P.Kempler. Shtutgart-N'iu Iork: Georg Thieme Verlag, 2009. [in Russian]
9. Щепанкевич Л.А., Вострикова Е.В, Пилипенко П.И., Ярмощук Ф.В. Эндотелиальная дисфункция при ишемическом инсульте у больных сахарным диабетом. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2011; 12: 28-30. / Shchepankevich L.A., Vostrikova E.V, Pilipenko P.I., Iarmoshchuk F.V. Endotelial'naia disfunktsiia pri ishemiches-kom insul'te u bol'nykh sakharnym diabetom. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsa-kova. 2011; 12: 28-30. [in Russian]
10. Мохорт Т.В. Цереброваскулярная патология при сахарном диабете. Мед. новости. 2011; 6: 15-8. / Mokhort T.V. Tserebrovaskuliarnaia patologiia pri sakharnom diabete. Med. novosti. 2011; 6: 15-8. [in Russian]
11. Arboix A, Rivas A, Garcia-Eroles L et al. Cerebral infarction in diabetes: clinical pattern, stroke subtypes, and pre-dictors of the in-hospital mortality. DVC Neurol 2005; 5 (1).
12. Гудкова В.В., Стаховская Л.В., Мешкова К.С., Шанина Т.В. Инсульт у больных сахарным диабетом как мультидисциплинарная проблема. Consilium Medicum. 2015;
17 (9): 27-31. / Gudkova V.V., Stakhovskaya L.V., Meshkova K.S., Shanina T.V. Stroke patients with diabetes as a multidisciplinary problem. Consilium Medicum. 2015; 17 (9): 27-31. [in Russian]
13. Богданов А.Н., Добрынина И.Ю., Добрынин Ю.В. Ишемический инсульт при сахарном диабете 2-го типа (обзор литературы). Наука 21 века: вопросы, гипотезы, ответы. 2014; 4: 43-52. / Bogdanov A.N., Dobrynina I.Iu., Dobrynin Iu.V. Ishemicheskii insul't pri sakharnom diabete 2-go tipa (obzor literatury). Nauka 21 veka: voprosy, gipotezy, otve-ty. 2014; 4: 43-52. [in Russian]
14. Ермолаева А.И. Особенности течения цереброваскулярных заболеваний при сахарном диабете типа 2 и гипотиреозе. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2009. / Ermolaeva A.I. Osobennosti techeniia tserebrovaskuliarnykh zabolevanii pri sakharnom diabete tipa 2 i gipotireoze. Avtoref. dis. ... d-ra med. nauk. M., 2009. [in Russian]
15. Бурчинский С.Г. Aльфа-липоевая кислота и современная стратегия нейропротек-ции. Международный неврол. журн. 2009; 1 (23): 98-102. / Burchinskii S.G. Al'fa-lipoe-vaia kislota i sovremennaia strategiia neiroprotektsii. Mezhdunarodnyi nevrol. zhurn. 2009; 1 (23): 98-102. [in Russian]
16. Стаховская Л.В., Алехин А.В., Гусева О.И. Клиническое применение препаратов липоевой кислоты. Справочник поликлинического врача. 2007; 5: 1-6. / Stakhovs-kaia L.V., Alekhin A.V., Guseva O.I. Klinicheskoe primenenie preparatov lipoevoi kisloty. Handbook for Practitioners Doctors. 2007; 5: 1-6. [in Russian]
17. Инсульт. Руководство для врачей. Под ред. Л.В.Стаховской, С.В.Котова. М.: Мед. информ. агентство, 2014; с. 179-84. / Insul't. Rukovodstvo dlia vrachei. Pod red. L.V.Stakhovskoi, S.V.Kotova. M.: Med. inform. agentstvo, 2014; s. 179-84. [in Russian]
18. Максимова М.Ю., Комелькова Л.В., Охтова Ф.Р. Факторы межклеточного взаимодействия при ишемическом инсульте. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2014; 114 (2): 15-20. / Maksimova M.Yu., Komel'kova L.V., Okhtova F.R. Faktory mezhkletochnogo vzaimodeistviia pri ishemicheskom insul'te. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2014; 114 (2): 15-20. [in Russian]
19. Строков И.А., Строков К.И., Ахмеджанова Л.Л., Албекова Ж.С. Тиоктацид в лечении диабетической полинейропатии. Трудный пациент. Архив. 2008; 12: 19-23. / Strokov I.A., Strokov K.I., Akhmedzhanova L.L., Albekova Zh.S. Tioktatsid v lechenii dia-beticheskoi polineiropatii. Trudnyi patsient. Arkhiv. 2008; 12: 19-23. [in Russian]
20. Зусьман А.А, Турбина Л.Г., Гордеев С.А. Лечение болевой формы диабетической полинейропатии. Лечащий врач. 2011; 3. / Zus'man A.A, Turbina L.G., Gordeev S.A. Lechenie bolevoi formy diabeticheski polineiropatii. Lechashchii vrach. 2011; 3. [in Russian]
21. Стаховская Л.В., Шеховцова К.В., Кербиков О.Б. Антиоксидантная терапия в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (результаты исследования «ПОБЕДА»). Неврология и ревматология. 2009; 1: 27-31. / Stakhovskaia L.V., Shekhovtsova K.V., Kerbikov O.B. Antioksidantnaia terapiia v rannem vosstanovitel'nom periode ishemicheskogo insul'ta (rezul'taty issledovaniia "POBEDA"). Nevrologiia i revma-tologiia. 2009; 1: 27-31. [in Russian]
22. Ahmed N. Assotiation of Admission Blood Glucose and Outcome in Patients Treated with Intravenous Trombolysis: Results From the Safe Implementation of treatments Stroke International Stroke Thrombolysis Register. Arch. Neurol 2010; 67 (9): 1223-30.
23. Deng H, Zuo X, Zhang J et al. A-lipoic acid protects against cerebral ischemia/reperfu-sion-induced injury in rats. Mol Me Rep 2015; 11 (5): 3659-65. DOI: 10.3892/ mmr.2015.3170
24. Fu B, Zhang J, Zhang X et al. Alpha-lipoic acid upregulates SIRT1 -dependent PGC-1 a expression and protects mouse brain against focal ischemia. Neuroscience 2014; 5 (281): 251-7. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.09.058
25. Kang-Ho Choi, Man-Seok Park, Hyung-Seok Kim et al. Alpha-lipoic acid treatment is ne-urorestorative and promotes functional recovery after stroke in rats. Molecular Brain 2015; 8: 9.
26. Rocamonde B, Paradells S, Barcia JM et al. Neuroprotection of lipoic acid treatment promotes angiogenesis and reduces the glial scar formation after brain injury. Neuroscience 2012; 8; 224: 102-15. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.08.028
27. Kang-Ho Choi, Man-Seok Park, Joon-Tae Kim et al. Lipoic Acid Use and Functional Outcomes after Thrombolysis in Patients with Acute Ischemic Stroke and Diabetes. PLoS One 2016; 11 (9): e0163484. DOI: 10.1371 /journal.pone.0163484
28. Zhao L, Hu FX. a-Lipoic acid treatment of aged type 2 diabetes mellitus complicated with acute cerebral infarction. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18 (23): 3715-9.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Шурдумова Марина Хасановна - канд. мед. наук, доц. каф. неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: [email protected]
