CC BY
134
Причины дисрегуляции иммунного ответа при туберкулезе легких: влияние M. tuberculosis на течение иммунного ответа
Есимова И.Е., Уразова О.И., Новицкий В.В., Хасанова Р.Р., Кошкина А.А., Чурина Е.Г.
The causes of dysregulation of immune response in pulmonary tuberculosis: the impact of M. tuberculosis on the course of immune response
Yesimova I. Ye., Urazova O.I., Novitsky V. V., Hasanova R.R., Koshkina A.A., Churina Ye.G.
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
© Есимова И.Е., Новицкий В.В., Уразова О.И. и др.
В обзоре рассматриваются наиболее вероятные механизмы формирования вторичной иммунологической недостаточности и дисрегуляции иммунного ответа на M. tuberculosis, связанные с биологическими особенностями возбудителя инфекции. Описана способность M. tuberculosis влиять на активность антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов, изменения которой проявляются дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов, нарушением экспрессии основных молекул межклеточной кооперации, активацией супрессорных механизмов и апоптоза, приводящих к иммунной гипо- и анергии Т-лимфоцитов и нарушению формирования эффективного иммунного ответа в целом.
Ключевые слова: туберкулез легких, вторичная иммунологическая недостаточность, антигенпрезентирующие клетки, Т-лимфоциты, цитокины, апоптоз.
The most plausible formation mechanisms of the secondary immunologic insufficiency and dysregulation of immune response to M. tuberculosis in relation to the biologic specificities of the infectious agent are discussed in this review. The ability ofM. tuberculosis to affect the activity of antigen-presenting cells and T-lymphocytes, which manifests itself in disbalance of pro- and anti-inflammatory cytokines and the expression of the basic molecules of intercellular cooperation, the activation of the suppressing mechanisms and apoptosis resulting in immune hypo- and anergy of T-lymphocytes and the disorder of effective immune response formation in general, is also described.
Key words: pulmonary tuberculosis, secondary immunological insufficiency, antigen-presenting cells, T-lymphocytes, cyto-kines, apoptosis.
УДК 616.24-002.5-097:612.017.1
Вторичная иммунологическая недостаточность (ВИН), сопровождающая течение туберкулеза легких и лежащая в основе его развития, существенно влияет на течение заболевания и качество этиотропной терапии. Нередко именно ВИН становится причиной усиления патологического процесса в легких, приводящего к летальному исходу. Длительное воздействие различных антигенных факторов экзо- и эндогенного происхождения, в первую очередь инфекционной природы, способствует формированию ВИН, которая прогрессирует в разгар заболевания и усугубляется на фоне проведения противотуберкулезной химиотерапии.
Довольно часто основным критерием ВИН при туберкулезе легких является гипопродукция интер-лейкина-2 (IL-2) и, как следствие, снижение пролифе-ративной активности Т-хелперных клонов лимфоцитов типа 1 (Th1), абсолютно необходимых для формирования эффективной противотуберкулезной защиты [3, 17, 24]. Именно с низким пролиферативным ответом Т-лимфоцитов большинство авторов связывают прогрессирование ВИН при туберкулезе. Среди причин низкой пролиферации TM-клеток выделяют основные: функциональную недостаточность антигенпре-зентирующих клеток (APC), низкую экспрессию рецеп-
торных белков, обеспечивающих передачу внеклеточного сигнала активации в процессе межклеточной кооперации, недостаточность самого активирующего сигнала (низкий уровень активирующих или гиперпродукция ингибирующих цитокинов регуляторными клетками с формированием медиаторного дисбаланса), блок трансдукции сигнала от мембраны к ядру клетки и, наконец, метаболическое истощение последней [10, 17, 19, 23, 24, 27]. Подобные нарушения могут присутствовать на любом этапе формирования противотуберкулезного иммунитета, в совокупности приводя к снижению количества и (или) функциональной неполноценности Th1-лимфоцитов.
По данным литературы, нарушения иммунного ответа, регистрируемые при туберкулезе, затрагивают прежде всего индуктивную его фазу и проявляются в виде цитокиновой дисрегуляции, изменений функционирования фагоцитарной, клеточной и гуморальной систем иммунитета, снижения или отсутствия реакции Т-хелперных клонов лимфоцитов на стимулирующие сигналы, иммунной девиации (в направлении менее эффективного Th2-иммунного ответа), снижения числа иммунокомпетентных клеток за счет непосредственного их разрушения под действием ми-кобактериальных агентов и токсинов и (или) активации программы апоптоза и др. [4, 12]. Нарушения индуктивной фазы иммунного ответа на M. tuberculosis в одних случаях проявляются снижением реакции Т-хелперных клонов лимфоцитов на стимулирующие сигналы, активацией механизмов супрессии и апопто-за Т-клеток, что приводит к патологии эффекторной фазы иммунного
ответа. В других случаях отмечается выраженный Т-клеточный дефицит на фоне признаков активации иммунного ответа, что связывают с истощением ан-тимикобактериального «резерва» иммунокомпетент-ных клеток [4, 24]. Причины гипо- и анергии Т-клеток, равно как и снижение их численности, могут зависеть как от исходного состояния иммунореактивности макроорганизма, так и от биологических свойств возбудителя туберкулеза.
Таким образом, среди основных причин несостоятельности иммунного ответа против M. tuberculosis и прогрессирования ВИН выделяют способность возбудителя инфекции влиять на свойства иммунной системы макроорганизма.
Установлено, что генетическая структура и физико-химические особенности M. tuberculosis формируют основу их вирулентности (патогенности) — основного видового признака. В литературе имеются данные о том, что характер специфического воспаления (фазы развития, выраженность изменений, клеточный состав очага и т.д.) во многом зависит от биологических свойств поражающего штамма M. tuberculosis [11, 26]. На данный момент отмечено несколько видов стратегии выживания бактериальных возбудителей в организме-хозяине: «тайное присутствие», позволяющее патогену избежать немедленного распознавания иммунной системой хозяина, «саботаж» (повреждение механизмов иммунной защиты) и «эксплуатацию», т.е. использование механизмов иммунитета «в своих интересах». По имеющимся на сегодняшний день данным, M. tuberculosis, владея механизмами укрывания от реакций иммунной системы и способностью вызывать их нарушение, чаще всего применяет стратегию «саботажа», включающую в себя разнообразные приемы ограничения реакций врожденного и адаптивного иммунитета с охватом основных форм иммунной защиты (клеточной и гуморальной). Именно эта стратегия лежит в основе индуцированной патогеном иммуносупрессии и анергии, препятствующей полной его элиминации в начальную фазу инфекции и способствующей хронизации инфекционного процесса [6].
Известно, что для запуска иммунного ответа при инфекциях с внутриклеточным характером паразити-рования возбудителя, в том числе при туберкулезе, необходима активация макрофагов-дендритных клеток (DC) веществами микробного происхождения, а «стремление» возбудителя инфекции оказаться внутри фагоцитирующих клеток подразумевает его эндоцитоз (фагоцитоз), чему предшествует распознавание мико-бактериальных структур системой специфических Toll-подобных рецепторов 2-го и 4-го типов, являющихся мощным индуктором активации макрофагов-DC, запускающим иммунный ответ. Проникновение M. tuberculosis в макроорганизм, как правило, не остается незамеченным факторами неспецифической защиты. Однако до сих пор не ясны причины отсутствия активации APC при заражении некоторыми высоковирулентными штаммами M. tuberculosis. По всей видимости, данные штаммы M. tuberculosis способны «незаметно» (в той или иной мере) проникать внутрь
клетки-хозяина, минуя TLR-контакт (как вариант стратегии «тайного присутствия»), или обладают способностью быстро «гасить» запустившийся сигнальный каскад, «отменяя» активацию APC на начальной ее стадии [6, 27].
Известно, что взаимодействие структурных компонентов M. tuberculosis (относящихся к категории так называемых pathogen-associated molecular pattern (PAMP)) с Toll-подобными рецепторами АРС (TLR-2, TLR-4) приводит к инициации в клетках MyD88-зависимого пути активации, включающего в себя серию каскадных реакций, приводящих в конечном итоге к транскрипции генов, кодирующих провоспали-тельные цитокины и хемокины (IL-1P, IL-12P, IL-18, IL-27 и др.), а также к экспрессии на АРС молекул главного комплекса гистосовместимости MHC II и костимулирующих молекул CD80/CD86, абсолютно необходимых для презентации антигена и передачи антигенного импульса CD4+-T-лимфоцитам через Т-клеточный рецептор [10]. В свою очередь, M. tuberculosis, оказавшись в агрессивной среде фагоцитирующей клетки, использует механизмы, направленные на выживание патогена внутри клетки-хозяина, защищающие его как от немедленной гибели в фаголизосомах APC, так и отсроченной гибели, связанной с активацией Thl-ответа. В частности, показана способность M. tuberculosis снижать бактерицидный потенциал мононуклеарных фагоцитов за счет подавления транскрипции генов индуцибельной NO-синтазы; инактивировать реактивные соединения кислорода благодаря синтезу собственной каталазы и пероксидазы; препятствовать формированию фаголи-зосомы; угнетать активность ферментов, связанных с циклом Кребса и окислительным фосфорилированием (сукцинатдегидрогеназы, НАДН2-диафоразы); влиять на активность энзимов анаэробного гликолиза (глюко-зо-6-фосфатдегидрогеназы) и глицерофосфатного шунта (а-глицерофосфатдегидрогеназы), что ведет к истощению ферментных систем в APC, незавершенному фагоцитозу и выживанию микобактерий внутри инфицированных клеток [8, 17, 19, 21]. Кроме того, отмечена способность M. tuberculosis ингибировать в АРС экспрессию костимуляторных молекул CD80/CD86, подавлять каскадные сигналы активации путем защелачивания внутриклеточной среды, нарушать созревание антигенов MHC II класса [35, 38].
В ряде экспериментов показана способность ми-кобактерий переключать активационные каскады с продукции Thl-цитокинов (IL-12, IL-18, IL-27 и др.) на синтез Тк2-цитокинов и индуцировать секрецию иммуносупрессорных цитокинов (IL-10 и трансформирующий фактор роста в (TGF-в) APC и регулятор-ными Т-клетками, ослаблять реакции цитотоксиче-ских Т-, NKT- и NK-лимфоцитов, настроенных на уничтожение зараженных M. tuberculosis клеток [5, 18].
Известно, что IL-10 способен регулировать Th1/Th2-баланс путем ингибирования продукции IL-2 и интерферон-у (IFN-y) и позитивной индукции регу-ляторных Т-клеток с иммуносупрессорной активностью; блокировать экспрессию CD80/CD86 APC, нарушая процесс презентации антигена T-лимфоцитам и запуск Thl-иммунного ответа, опосредуя антигенспе-цифическую толерантность [10]. Кроме того, IL-10 ингибирует синтез реактивных соединений кислорода и азота макрофагами-DC, нарушает процессы фагоцитоза, предотвращает дифференцировку моноцитов в макрофаги и дендритные клетки. Таким образом, под влиянием IL-10 происходит изменение направленности иммунного ответа с переключением его с Th1- на Th2-зависимый. При этом формируемый Th2-цитокинами иммуномедиаторный фон оказывает негативное влияние на протекторные функции иммуно-компетентных клеток-эффекторов TM-ответа. В частности, секретируемый В-лимфоцитами IL-4 ограничивает синтез макрофагами-DC провоспалительных цитокинов, а также образование высокоактивных метаболитов кислорода и азота, предотвращает апоптоз регуляторных Т-клеток, усиливает их пролиферацию и супрессорную активность [25, 37].
TGF-в в иммунном ответе также играет роль негативного регулятора, ограничивая развитие гиперерги-ческих реакций. Он синтезируется клонами естественных и адаптивных регуляторных T-лимфоцитов (Treg, Th3), вызывает усиление дифференцировки CD4+CD25+ Treg и экспрессию ими транскрипционного фактора Foxp3 с последующим подавлением пролиферации Th1-лимфоцитов. В комплексе с IL-10 индуцированная микобактериальными антигенами гиперпродукция TGF-в способна вызывать стойкое состояние анергии антигенспецифических CD4+-T-клеток, однако механизм такого влияния изучен недостаточно [23].
Обладающие плюрипотентностью макрофаги-DC способны не только активировать, но и подавлять Т-клеточные иммунные реакции в результате их альтернативной активации в присутствии Тh2-цитокинов (IL-4, IL-13). Фенотипическим признаком альтернативно активированных макрофагов является низкая экспрессия молекул МНС II и CD80/CD86, а функциональной особенностью — усиление продукции противовоспалительных цитокинов (IL-10, TGF-P) и снижение ан-тигенпрезентирующей функции. Подобный функциональный дефект макрофагов-DC может быть обусловлен не только прямым воздействием микобактерий, но и индуцируемой микобактериальными токсинами генерацией иммуносупрессорных макрофагов из моноцитов, которые рекрутируются в очаг туберкулезной инфекции из периферической крови [7, 18].
Таким образом, снижение экспрессии MHC класса II и костимуляторных молекул в совокупности с усилением продукции иммуносупрессорных цитокинов влечет за собой нарушение антигенпрезентирующей функции макрофагов-DC, «включение» иммуносу-прессорных механизмов и (или) «переключение» на неэффективный (применительно к внутриклеточным паразитам) Th2-иммунный ответ, а следовательно, «отмену» активации Th1 и прогрессирование ВИН.
Недостаточность выработки Th1-профильных ци-токинов APC во многом определяет реакции наивных Т-хелперных клеток, с которыми тесно связана дальнейшая судьба иммунного ответа. Известно, что IL-12р является гликопротеином с молекулярным весом 70 кДа, состоит из двух гликозилированных субъединиц (р40 и р35). Помимо обладающего биологической активностью р70-гетеродимера клетки, продуцирующие IL-12P, секретируют в большом количестве субъединицу р40, которая не является биологически активной, но является общей для интерлейкинов данного семейства (IL-12, IL-23). Установлено, что субъединица р40 участвует в связывании IL-12 с рецептором (IL-12R), а р35 необходима для трансдукции сигнала внутрь Т-хелперов [10]. Имеются предположения о том, что при хронических инфекционных процессах, в том числе и туберкулезе, нарушается синтез р35 субъединицы за счет снижения уровня экспрессии одноименного гена под непосредственным влиянием бактериальных агентов. Синтез р40, по всей видимости, остается неизменным. Количественное соотношение р35 и р40 резко увеличивается в сторону
последнего. Полагают, что высокие концентрации р40 способны формировать неактивные гомодимеры и блокировать рецепторы к цитокинам ГЬ-12-семейства, тем самым нарушая процесс сигнальной трансдукции. Особую роль в формировании р40-гомодимеров играют высокие дозы фактора некроза опухолей а (ТЫР-а), являющегося основным медиатором воспаления и продуцирующегося в большом количестве в качестве компенсаторной реакции ЫК-лимфоцитами при туберкулезе легких [3, 29, 30].
Установлено, что рецептор к ГЬ-12р в своем строении также имеет две субъединицы — ГЬ-12КР! и ГЬ-12Яр2. При этом ГЬ-12КР! является связующей частью рецептора, а ГЬ-12Яр2 — активационной при передаче сигнала внутрь клетки. На покоящихся Т-лимфоцитах рецептор к ГЬ-12р конституционно представлен одной субъединицей (Р1), что снижает его сродство к стимулирующим сигналам ГЬ-12р. Значимым цитокином, индуцирующим экспрессию р2-субъединицы рецептора к 1Ь-12р на лимфоцитах, является ГЬ-27, входящий в ГЬ-12-семейство цитокинов [10, 39]. Процессы нарушения активации наивных Т-клеток посредством низкой продукции ГЬ-27, по всей видимости, могут носить однотипный (как и в случае с ГЬ-12) характер, что в общем сказывается на формировании неполноценного ГЬ-12Кр:р2, снижении активации сигнальных каскадов в Т-лимфоцитах и угнетении их цитокинпродуцирующей способности [10, 39].
Следствием подобных нарушений является дефицит секреции Т-лимфоцитами ГРЫ-у — фактора, индуцирующего «поляризацию» дифференцировки СБ4+-ТЮ-лимфоцитов в ТЫ-клетки, созревание моноцитов в эффекторные клетки, активирующего нейтрофилы, усиливающего фагоцитоз, бактерицидную активность фагоцитов (за счет индукции синтеза 1Ы08 и цитозоль-ных компонентов НАДФН-зависимой оксидазы фагоцитов), синтез макрофагального протеина ЫЯАМР1, который повышает резистентность макрофагов к внутриклеточным микроорганизмам. Под влиянием ГРЫ-у усиливается экспрессия таких компонентов комплекса рекогниции микобактериальных липополи-сахаридов, как ТЬЯ-2, ТЬЯ-4, СБ14. Дефицит данных молекул, несомненно, влияет на функции макрофагов-БС, их способность распознавать и захватывать инфицирующие агенты, тем самым нарушаются процес-
сы активации антигенпрезентирующих клеток и запуск иммунного ответа в целом [5, 10, 19].
В ряде исследований у больных туберкулезом легких была зарегистрирована гиперпродукция IFN-y мононуклеарными лейкоцитами периферической крови, имеющая положительную корреляционную зависимость с количеством натуральных киллерных клеток в крови [3, 10]. Авторы полагают, что увеличение числа NK-клеток и усиление их цитокинпродуцирую-щей активности направлено на компенсацию недостаточной функциональной активности Т-хелперов типа 1. Тем не менее есть данные о том, что продуцируемый NK-клетками IFN-y не обладает специфическими эффектами своего Т-лимфоцитарного гомолога [4, 10, 27].
Таким образом, M. tuberculosis способны влиять на функциональную активность АРС и баланс продуцируемых ими про- и противовоспалительных цитокинов, определяющих направленность и силу развития протективного антигенспецифического Т-клеточного ответа при туберкулезной инфекции.
Еще одним иммуномодулирующим свойством M. tuberculosis, приводящим к иммунной гипо- и анергии при туберкулезе, является индуцированная возбудителем дезорганизация хромосомного аппарата им-мунокомпетентных клеток. Известно, что основную функцию гомеостатической регуляции в организме выполняют система ДНК-репарации, обеспечивающая внутриклеточное восстановление генетических структур, и апоптоз, участвующий в поддержании баланса между делением и гибелью клеток и элиминации стареющих, аберрантных и инфицированных клеток. В то же время цитогенетические повреждения и дисфункция ДНК-репаративной системы могут служить своего рода индукторами апоптоза [22, 31]. В частности установлено, что дефект Fas-индуцированного апоптоза макрофагов-DC и стимуляция экспрессии на макрофа-гальных клетках антиапоптозного гена BCL2 при туберкулезе являются ключевыми факторами латенции микобактериальной инфекции [34]. В качестве одной из причин подавления Fas-индуцированного апоптоза инфицированных макрофагов-DC при туберкулезе рассматривается способность M. tuberculosis влиять на макро- и микроэлементный состав клеток, в частности на концентрацию цинка во внутриклеточной среде, дефицит которого способствует Fas-опосредованной апоптотической гибели клеток [9]. Так, в работе
Т.А. Шилько [28] было показано увеличение содержания цинка в мононуклеарных клетках крови больных туберкулезом легких. Одновременно было отмечено повышение индекса стимуляции ДНК-репарации в моноцитах и снижение данного показателя в лимфоцитах крови, что автор связывает с инфекционно-токсическим повреждением Т-лимфоцитов, которое может быть одной из причин запуска их Fas-индуцированного апоптоза и снижения численности данной популяции клеток.
Важная роль в регуляции клеточной гибели принадлежит и TNF-a, обладающему провоспалительным действием и являющемуся регулятором интенсивности иммунного ответа. Данный цитокин продуцируется активированными макрофагами, Т-лимфоцитами, NK-клетками и нейтрофилами в ответ на антигенную стимуляцию [10, 15]. Его действие на клетку, опосредованное взаимодействием со специфическим рецептором (TNFR1), неоднозначно. Так, в одних клетках итогом активации TNFR1 является запуск апоптоза, в других — защита от программированной гибели. В условиях туберкулезной инфекции TNF-опосредо-ванная гибель иммунокомпетентных клеток может иметь доминирующее значение в развитии ВИН ввиду индуцированной M. tuberculosis гиперсекреции данного цитокина. Известно, что от синтеза TNF-a зависит индуцированный M. tuberculosis апоптоз СБ4+-суб-популяции Т-лимфоцитов, которые являются более чувствительными к апоптозу за счет высокой экспрессии ими рецепторов FasR и TNFR1 [14, 23]. Кроме того, установлено, что в индуктивной фазе иммунного ответа путем апоптоза удаляются Т-лимфоциты, не получившие одновременно адекватного костимули-рующего сигнала при взаимодействии антигенспеци-фического рецептора с презентируемым антигеном. Как уже отмечалось ранее, вирулентные микобактери-альные штаммы обладают способностью ингибиро-вать экспрессию костимуляторных молекул CD80/CD86 на АРС и таким образом отменять сигнал, «разрешающий» активацию Т-хелперных клеток, что также вносит вклад в уменьшение численности Т-лимфоцитов [20]. Механизм реализации апоптоза в данном случае зависит от NF-AT-индуцированной экспрессии на клетках Fas-лиганда (FasL) в ответ на «неправильный» антигенный стимул, определяющей дальнейшую судьбу наивного Т-лимфоцита — гибель [33].
Интересно, что апоптоз активированных в условиях туберкулезной инфекции Т-клеток, с одной стороны, позволяет элиминировать «отработавшие» их клоны, поддерживая тем самым клеточный гомеостаз, а с другой — формирует иммунную гиперергию, что может способствовать прогрессированию ВИН [1]. Апоптоз макрофагов, содержащих M. tuberculosis, предотвращает диссеминацию бактерий и, таким образом, является важнейшим защитным механизмом при микобактериальной инфекции [14, 36]. С иных позиций, апоптоз Т-лимфоцитов, опосредованный постоянной стимуляцией микобактериальными антигенами, является неблагоприятным фактором, поскольку приводит к угнетению антигенспецифическо-го ответа, что завершается персистированием инфекции, прогрессированием ВИН и усугублением течения болезни [14]. Описанные выше разнонаправленные проявления апоптотических процессов в иммуноком-петентных клетках можно рассматривать как один из способов стратегии «саботажа», применяемой M. tuberculosis, определяющей жизнеспособность фагоцитирующих клеток (являющихся резервуаром микобактериальной инфекции) и гибель Т-клеток-эффекторов (способствующих уничтожению патогена).
Полагают, что подобная стратегия «саботажа» чаще характерна для штаммов микобактерий, обладающих устойчивостью к противотуберкулезным препаратам (ПТП) основного ряда (изониазиду, ри-фампицину, стрептомицину, этамбутолу). Фагоцитоз микобактерий, чувствительных к ПТП, как правило, вызывает развитие иммунного ответа, эффективность или неэффективность которого зависит, вероятно, не столько от патологических воздействий бактериальных агентов на клетки иммунной системы, приводящих к иммунологической анергии, сколько от истощения защитных систем иммунитета на фоне длительного инфекционного воздействия. В пользу данного предположения свидетельствуют активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мононуклеарных клетках крови in vitro у больных лекарственно-чувствительным туберкулезом легких и отсутствие выраженных процессов липопероксидации в лейкоцитах при его лекарственно-резистентном варианте [13]. В последнем случае отсутствие признаков активации процессов ПОЛ может быть обусловлено более высокой концентрацией в клеточной стенке ле-
карственно-резистентных микобактерий липоараби-номанана (липидного компонента) и фенольных углеводов, способных предотвращать образование в фагоцитах фаголизосом, свободных радикалов кислорода и внутриклеточное переваривание микобактерий [24].
Показано, что степень угнетения секреции Т-клет-ками IL-2 (основного ростового фактора Т-лимфоцитов) также зависит от чувствительности микобактерий к ПТП [2]. Более низкий уровень продукции IL-2 in vitro у больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью по сравнению с пациентами с лекарственно-чувствительным вариантом заболевания свидетельствует о более выраженном повреждающем воздействии лекарственно-резистентных штаммов M. tuberculosis на Т-лимфоциты. Установлено, что наличие иммунологической толерантности, связанной с отсутствием или снижением пролиферативного ответа различных клонов СБ4+-Т-хелперов на специфические антигены и митогены in vitro у пациентов с туберкулезом легких, также ассоциировано с лекарственной устойчивостью возбудителя к ПТП.
В этой связи можно думать, что штаммы микобактерий, устойчивые к стандартной химиотерапии, обладают определенными свойствами в отношении реализации механизмов супрессии иммунного ответа, скорее всего, посредством индукции Т-клеточной анергии [16, 17, 24]. Кроме того, при туберкулезе легких возможна как гипо-, так и гиперсекреция IL-12ß мононуклеарными лейкоцитами крови in vitro, коррелирующая со спектром лекарственной резистентности M. tuberculosis, гипосекрецией IL-2 и вариабельностью пролиферативной реакции лимфоцитов. При недостаточной секреции IL-12ß Т-клеточный дефицит носит более выраженный характер, чем в условиях гиперпродукции цитокина, которая, в свою очередь, сочетается с чувствительностью M. tuberculosis к ПТП и пониженной реактивностью Т-клеток in vitro на ростовой и антигенный стимулы предположительно в связи с истощением их функционального резерва в условиях гиперергического воспаления [27].
Таким образом, в процессе эволюции M. tuberculosis сформировали ряд свойств, позволяющих модулировать реакции клеточного иммунитета и программу гибели иммунокомпетентных клеток в соответствии с собственной стратегией выживания,
обусловливая тем самым формирование иммунопатологических реакций.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации (ГК № 16.512.11.2046 от 14.02.2011 г.) и РФФИ (проект № 11-04-98057-р).
Литература
1. Бойчук С.В., Яушев М.В., Мустафин И.Г. Изучение механизмов апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных инфильтративным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 2003. № 6. С. 36—39.
2. Васильева О.А., Уразова О.И., Серебрякова В.А. и др. Оценка влияния противотуберкулезных препаратов на цитохимический статус лимфоцитов in vitro // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. № 3. С. 27— 30.
3. Воронкова О.В., Уразова О.И., Новицкий В.В. и др. Особенности иммунного дисбаланса при различных клини-ко-патогенетических вариантах остропрогрессирующего туберкулеза легких // Бюл. сиб. медицины. 2010. № 3. С. 42—50.
4. Воронкова О.В., Уразова О.И., Новицкий В.В., Стре-лис А.К. Иммунопатология туберкулеза легких. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2007. 194 с.
5. Горлова Е.Е. Патология иммунитета при туберкулезе // Бюл. физиологии и патологии дыхания. 2010. № 35. С. 37—44.
6. Железникова Г.Ф. Инфекция и иммунитет: стратегии обеих сторон // Мед. иммунология. 2006. Т. 8, № 5—6. С. 579—614.
7. Ильинская А.Н., Пичугина Л.В., Олиферук Н.С. и др. Сравнительная оценка некоторых функциональных изменений при стимуляции PPD макрофагов и дендритных клеток, полученных из периферической крови здоровых доноров // Иммунология. 2006. № 4. С. 209— 211.
8. Каминская Г.О., Абдуллаев Р.Ю., Мартынова Е.В. и др. Синдром системного воспалительного ответа при туберкулезе легких // Туберкулез и болезни легких. 2009. № 11. С. 40—48.
9. Карзакова Л.М. Иммуногенетические исследования популяции здоровых людей и больных инфекционно-воспалительными заболеваниями легких, проживающих в регионе естественного дефицита цинка: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2005. 40 с.
10. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.
11. Ковальчук Л.В. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идей И.И. Мечникова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008. № 5. С. 10—15.
12. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность. М.: Мед. книга, 2003. 443 с.
13. Новицкий Н.Н., Стрелис А.К., Ткаченко С.Б. и др. Активность процессов перекисного окисления липидов и апоптоза при туберкулезе легких // Бюл. эксперим. био-
логии и медицины. 2005. Т. 140, № 11. С. 497—499.
14. Пичyгин A.B., Anm A.C. Апоптоз клеток иммунной системы при туберкулезной инфекции // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. № 12. С. 3—7.
15. Cалина Т.Ю., Морозова Т.И. Особенности продукции фактора некроза опухоли a при туберкулезе легких и внелегочных локализаций // Цитокины и воспаление. 2010. Т. 9, № 1. С. 45—4S.
16. Cахно Л..B., Тихонов МЛ., Останин A.A. и др. Интерлей-кин-2 в коррекции анергии Т-клеток у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2006. № 1. С. 4S—51.
17. Cахно Л..B., Тихонова МЛ., Органов E.B. и др. Т-кле-точная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. № 5. С. 23—2S.
1S. Cахно Л..B., Тихонова МЛ., Никонов C.Д. и др. Дисфункция макрофагов, генерированных из моноцитов крови больных туберкулезом легких // Бюл. СО РАМН. 2010. Т. 30, № 2. С. 101—10S.
19. Cвирщевская E.B., Митрофанов B.C., Шендерова Р.И. и др. Иммунитет при туберкулезе и аспергиллезе (обзор) // Проблемы мед. микологии. 2005. Т. 7, № 1. С. 3—13.
20. Cибиряк C.B., Kmy.лер О.М., Kyрчатова Н.Н. и др. Анонтоз и иммунная система // Мед. вестник Башкортостана. 2006. Т. 1, № 1. С. 127—133.
21. Cтрелис A.K., Новицкий B.B., Уразова О.И. и др. Продукция оксида азота мононуклеарами крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Бюл. сиб. медицины. 2006. Т. 5, № 4. С. 57—61.
22. Cyханова RA., Лкбашева O.E. Анонтоз. Томск: Изд-во ТПУ. 2006. 172 с.
23. Тюлькова Т.Е., Чyгаев Ю.П., Kашyба Э.Л. Особенности функционирования иммунной системы при туберкулезной инфекции // Проблемы туберкулеза. 200S. № 11. С. 4S—55.
24. Уразова О.И. Молекулярно-генетические факторы туберкулеза легких // Бюл. сиб. медицины. 2010. Т. 9, № 5. С. 5—13.
25. Учанкин П.Н., Учанкина О.Н., Тобин Б.B. и др. Нейроэн-докринная регуляция иммунитета // Вестник РАМН. 2007. № 9. С. 26—31.
26. Фрейдлин И.C. Предвидение И.И. Мечниковым современных направлений развития фагоцитарной теории // Аллергология и иммунология. 200S. Т. 9, № 4. С. 411—413.
27.Хасанова Р.Р. Роль генотипа инфицирующего штамма Mycobacterium tuberculosis в иммунопатогенезе туберкулеза легких: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2009. 24 с.
2S. Шилько TA. Патогенетические факторы модуляции апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови при туберкулезе легких: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 2009. 44 с.
29. Bhatt K., Salgame P. Host innate immune response to Myco-bacterium tuberculosis // J. of Clinical Immunology. 2007. V. 27, № 4. P. 347—362.
30. Brombacher F., Kastelein R.A., Alber G. Novel IL-12 family members shed light on the orchestration of Thl responses // Trends in Immunology. 2003. V. 24, № 4.
P. 207—212.
31. Camenisch U., Naegeli H. Role of DNA repair in the protection against genotoxic stress // EXS. 2009. V. 99. P. 111— 150.
32. Das G., Vohra H., Saha B. Apoptosis of Th1-like cells in experimental tuberculosis (TB) // Clin. Exp. Immunol. 1999. V. 115, № 2. P. 324—328.
33. Gwack Y., Feske S., Srikanth S. et al. Signalling to transcription: store-operated Ca2+ entry and NFAT activation in lymphocytes // Cell Calcium. 2007. V. 42, № 2. P. 145— 156.
34. Mustafa T., Bjune T.G., Jonsson R. et al. Increased expression of fas ligand in human tuberculosis and leprosy lesions: a potential novel mechanism of immune evasion in myco-bacterial infection // Scand J. Immunol. 2005. V. 54, № 6. P. 630—639.
35. Noss E.H., Pai R.K., Sellati T.J. et al. Toll-like receptor 2-dependent inhibition of macrophage class II MHC expres-
sion and antigen processing by 19-kDa lipoprotein of Mycobacterium tuberculosis // J. Immunol. 2001. V. 167, № 2. P. 910—918.
36. O'Sullivan M.P., O'Leary S., Kelly D.M. et al. A caspase-independent pathway mediates macrophage cell death in response to Mycobacterium tuberculosis infection // Infect Immun. 2007. V. 75, № 4. P. 1984—1993.
37.Pace L., Pioli C., Doria G. IL-4 modulation of CD4+CD25+ T regulatory cell-mediated suppression // J. Immunol. 2005. V. 174, № 12. P. 7645—7653.
38. Pieters J., Gatfield J. Hijacking the host: survival of pathogenic mycobacteria inside macrophages // Trends Microbiol. 2002. V. 10, № 3. P. 142—146.
39. Sophie L., Ghilardi N., Li J.F.J. et al. IL-27 regulates IL-12 responsiveness of naïve CD4+ T cells through Stat1-dependent and -independent mechanisms // Sauvage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. V. 100, № 25. Р. 15047— 15052.
Поступила в редакцию 27.02.2012 г.
Утверждена к печати 05.03.2012 г.
Сведения об авторах
И.Е Есимова — канд. мед. наук, докторант кафедры патофизиологии СибГМУ (г. Томск). О.И. Уразова — д-р мед. наук, профессор кафедры патофизиологии СибГМУ (г. Томск).
В.В. Новицкий — заслуженный деятель науки РФ, д-р мед. наук, профессор, академик РАМН, зав. кафедрой патофизиологии СибГМУ (г. Томск).
А.А. Кошкина — аспирант кафедры патофизиологии СибГМУ (г. Томск).
Р.Р. Хасанова — канд. мед. наук, докторант кафедры патофизиологии СибГМУ (г. Томск).
Е.Г. Чурина — канд. мед. наук, ассистент кафедры патофизиологии СибГМУ (г. Томск).
Для корреспонденции
Есимова Ирина Евгеньевна, тел. 8-906-199-1573; е-mail: [email protected]
Порядок рецензирования статей в журнале «Бюллетень сибирской медицины»
Все поступающие в редакцию рукописи после регистрации проходят этап обязательного двойного конфиденциального рецензирования членами редакционного совета либо внешними рецензентами. Рецензенты не имеют права копировать статью и обсуждать ее с другими лицами (без разрешения главного редактора).
При получении положительных рецензий работа считается принятой к рассмотрению редакционной коллегией журнала, которая окончательно решает вопрос о публикации материала в «Бюллетене сибирской медицины».
Редакция журнала извещает основного автора о результатах прохождения рецензирования и сроках публикации.
Редакция не принимает рукописи научно-практического характера, опубликованные ранее в других изданиях.
Все полученные редакцией журнала «Бюллетень сибирской медицины» рукописи будут рассмотрены без задержек и при получении положительных рецензий и решения редакционной коллегии опубликованы в течение одного года.
С правилами оформления работ можно ознакомиться в Интернете на сайте СибГМУ: http://ssmu.tomsk.ru.
Статьи и информация для журнала принимаются в редакционно-издательском отделе СибГМУ.
