Препараты янтарной и фумаровой кислот как средства профилактики и терапии различных заболеваний Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 615.035

ПРЕПАРАТЫ ЯНТАРНОЙ И ФУМАРОВОЙ КИСЛОТ КАК СРЕДСТВА ПРОФИЛАКТИКИ И ТЕРАПИИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Шахмарданова С.А.1, Гулевская О.Н.2, Хананашвили Я.А.3, Зеленская А.В.2, Нефедов Д.А.4, Галенко-Ярошевский П.А.2, 4

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва 2Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар 3Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону 4Краснодарский филиал «МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Федорова, Краснодар

Реферат

Применение лекарственных средств на основе фумаровой и янтарной кислот является одним из приоритетных направлений современной фундаментальной и практической медицины. Интермедиаты цикла Кребса, обладая метаболическим действием, регулируют энергетический, пластический обмен и многие другие процессы в организме человека. Эти препараты назначаются с лечебно-профилактической целью в виде заместительной, регулирующей и модулирующей терапии в кардиологии, неврологии и гепатологии. Наибольшего внимания заслуживают производные янтарной и фумаровой кислот: натрия сукцинат, мекси-дол, цитофлавин, реамберин, мафусол, успешно применяемые в современных схемах комплексной терапии больных и их последующей реабилитации.

Ключевые слова: мафусол; мексидол; препараты метаболического типа действия; реамберин; фумаровая кислота; цитофлавин; янтарная кислота.

SUCCINIC AND FUMARIC ACID DRUGS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF VARIOUS DISEASES

Shakhmardanova S.A.1, Gulevskya O.N.2, Khananashvili Ya.A.3, Zelenskaya A.V.2,

Nefedov D.A.4, Galenko-Yaroshevsky P.A.2

'Sechenov First Moscow state medical University, Moscow 2Kuban state medical University, Krasnodar 2Kuban state medical University, Krasnodar 3Rostov state medical University, Rostov-on-Don 4Krasnodar branch «IRTC «Eye microsurgery» them. S.N. Fedorov, Krasnodar

Abstract

Applying of fumaric and succinic acid based drugs is one of the priority directions of modern fundamental and practice medicine. The Krebs cycle intermediates have the metabolic type of action and regulate energy, plastic metabolism and several other body processes. These drugs are prescribed for preventive and therapeutic purposes as a replacement, regulating and modulating therapies in cardiology, neurology and hepatology. The greatest attention should be focuses on derivatives of succinic and fumaric acids: sodium succinate, mexidol cytoflavin, reamberin, mafusol, which are used in modern schemes of complex therapy of patients and their subsequent rehabilitation.

Keywords: mafusol; mexidol; the drugs of metabolic action; reamberin; fumaric acid; citoflavin; succinic acid.

Лекарственные средства (ЛС), содержащие янтарную (ЯК) и фумаровую (ФК) кислоты относятся к препаратам метаболического типа действия, фармакотерапевтические эффекты которых направлены на восстановление биохимических реакций обмена веществ, нарушенных патологическими процессами. Эти ЛС могут применяться с профилактической и лечебной целью в виде заместительной, регулирующей и модулирующей терапии [1-4]. Они повышают адаптационные возможности организма к действию повреждающих факторов и способствуют поддержанию гомеостаза, при этом многие из них обладают достаточно большой широтой терапевтического действия и низкой токсичностью. Средства данного типа действия широко применяются в кардиологии, неврологии и гепа-тологии, так как нарушения биохимических процессов в миокарде, нервной ткани и печени наблюдаются чаще, чем в других органах и системах организма [1, 3, 5, 6].

Действие препаратов метаболического типа действия направлено на регуляцию энергетического и пластического обмена (увеличение образования макроэргов, расширение их резервного пула, предупреждение развития дистрофических процессов), повышение неспецифической иммунорезистентно-сти, протекцию клеточных структур от перекис-ного и свободно-радикального окисления (СРО), нормализацию нейроэндокринной регуляции, снижение степени проявления остроты стрессовых реакций, предупреждение развития состояний астении и расстройств, возникающих в постстрессовый период; профилактику или купирование дисфункций центральной нервной системы и других органов и систем организма [7-9].

Интермедиаты цикла Кребса — это биологически активные вещества, представляющие интерес как потенциальные ЛС. Наиболее подробно в этом отношении исследована ЯК и ее производные [1, 10-12].

ЯК является внутриклеточным метаболитом, широко участвующим в метаболических процессах организма, и выступает в качестве субстрата окислительного фосфорилирования в митохондри-альном цикле трикарбоновых кислот, выполняя каталитическую функцию, снижает концентрацию лактата, пирувата и цитрата, уровень которых увеличивается на ранних стадиях гипоксии, и способствует образованию энергии, необходимой для нормального функционирования клеток. Данный интермедиат относится к малотоксичным соединениям и не оказывает мутагенного и тератогенного действия [10, 13-19].

В тканях органов содержание ЯК находится на уровне 0,2-0,8 ммоль/кг, а в плазме крови не превышает 0,04 ммоль/л [15, 20, 21]. Окисляясь сук-цинатдегидрогеназой (СДГ), ЯК монополизирует дыхательную цепь [22], что приводит к быстрому ресинтезу АТФ клетками [10, 15], и более выражен-но, чем другие субстраты цикла Кребса, повышает количество восстановленных митохондриальных никотинамиддинуклеотидов (НАД+), стимулируя протекание восстановительного синтеза в клетке и поддерживая транспорт кальция [1, 23]. Ее поло-

жительное влияние на функции органов связано с энергизирующим воздействием на функциональное состояние структур, оказывающих центральное ре-гуляторное действие [1, 24].

ЯК обладает широким спектром действия, но в чистом виде она плохо проникает через естественные барьеры. Транспортными формами ЯК являются ее натриевые соли, метиловые эфиры, комплексы с ^(1-дезокси-де-глюцитол-1-ил)-^ метиламмонием и некоторые другие соединения

[7].

ЯК способствует нормализации уровня гистами-на и серотонина в крови и эпидермисе, а также оказывает благоприятное действие на микроцирку-ляторное русло, не влияя на уровень артериального давления и функцию сердца [25]. Экзогенное введение ЯК при остром инфаркте миокарда приводит к ограничению зоны некроза [26], и при этом наблюдается увеличение биоэлектрической активности сердца, улучшение гемодинамики, повышение толерантности сердца к физическим нагрузкам [15, 27].

Антигипоксический эффект ЯК основан не только на способности активировать в зоне ишемии сукцинатдегидрогеназный путь ресинтеза АТФ, снижать уровень НАД-зависимых субстратов цикла Кребса и жирных кислот, но связан также со стимуляцией активности цитохромоксидазы, которая является ключевым ферментом дыхательной цепи митохондрий клеток [10, 15, 28-34].

При парентеральном введении крысам ЯК может предупреждать развитие фибрилляции сердца, не снижая его сократительную активность. Антиаритмическое действие ЯК обусловлено оптимизацией метаболических процессов в миокарде, угнетением процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и нормализацией коронарного кровообращения [1, 15]. Наряду с влиянием на метаболические процессы, ЯК оказывает действие на калиевый/кальциевый обмен в кардиомиоцитах, что, в частности, способствует потенцированию противо-аритмического эффекта новокаинамида [15, 26, 35].

В условиях экспериментального шока, вызванного временной остановкой сердца, введение ЯК приводит к снижению уровня свободнорадикаль-ных процессов в головном мозге и сыворотке крови, способствует ослаблению деструкции мембранных элементов нейронов. в постреанимационном периоде ЯК приводит к нормализации функций ЦНС, к снижению накопления свободнорадикаль-ных продуктов и восстановлению морфологических изменений в крови и в головном мозге [15].

В нервной ткани ЯК синтезируется из ГАМК через образование янтарного альдегида (цикл Ро-бертса) [15, 36], а ее антистрессорный эффект обусловлен противогипоксическим действием как на транспорт медиаторных аминокислот, так и на увеличение содержания в мозге ГАМК через шунт Робертса [10, 15, 27, 37]. В условиях экспериментального шока, вызванного массивной кровопоте-рей, ЯК способствует повышению выживаемости животных и восстановлению функциональной активности почек [15].

Способность ЯК интенсифицировать утилизацию кислорода тканями и восстановление НАД-зависимого клеточного дыхания [38, 39] характеризует ее антигипоксическое действие. Введение ЯК полностью нейтрализует блокирование дыхательной цепи митохондрий при действии сублетальных доз нитрита натрия [34].

ЯК способствует повышению устойчивости тканей к воздействию повреждающих факторов [2, 32, 40-42]. Применение ЯК стимулирует регенераторные свойства роговицы глаз, снижает количество некротических осложнений при кожно-пластиче-ских операциях [43].

При экспериментальном сахарном диабете ЯК оказывает инсулинотропный эффект благодаря существенному увеличению активности СДГ [15]. При этом установлено, что повышение синтеза инсулина обусловлено улучшением метаболических процессов в островковой ткани поджелудочной железы [35].

ЯК усиливает синтез белка [38], гемоглобина [44], порфиринов [45]. Проявляя антиоксидантные свойства, ЯК ингибирует индуцируемое ионами Ре2+ ПОЛ. В ее присутствии наблюдается увеличение усвояемости железа, что связано с образованием водорастворимых комплексов, которые, всасываясь в тонкой кишке, не подвергаются разрушению и не образуют неусваиваемые гидраты трехвалентной окиси железа [15, 44, 45].

Активация СДГ в митохондриях гепатоцитов под действием ЯК приводит к нормализации нарушений синтеза мочевины, явлений печеночного холестаза, предупреждает жировое перерождение печени, а также развитие в ней коллагенозной ткани. Это связано со стимулирующим действием на метаболизирующую функцию печени и увеличением устойчивости мембран гепатоцитов к воздействию СРО [10].

ЯК обладает радиозащитным действием, которое, в основном, связано с воздействием на метаболические процессы в клетках (уменьшение окси-генации цитоплазмы и ядра, активация клеточного дыхания, увеличение образования АТФ и белка, угнетение ПОЛ) [46, 47].

Описано адаптогенное действие ЯК в экспериментах на модели иммобилизационного стресса [24, 48] и стресса, спровоцированного ожогом, вибрацией, электрическим шоком, переохлаждением [15]. Известно, что при тяжелых физических нагрузках ЯК способствует восстановлению трудоспособности [37, 49].

В условиях бронхолегочной патологии ЯК оказывает стимулирующее действие на мерцательный эпителий, нормализует состав бронхолегочного ла-важа и функциональную активность альвеолярных макрофагов [16, 50].

Экзогенное введение ЯК повышает выживаемость кожных лоскутов у разных видов животных (мышей, крыс, собак), улучшает микроциркуляцию в коже и нормализует нарушенный уровень гиста-мина и серотонина в эпидермисе [25].

Установлено, что при экспериментальном моделировании ишемии кожи введение разным животным (мышам, кошкам, собакам) натриевой соли ЯК —

натрия сукцината повышало жизнеспособность ишемизированной ткани кожного лоскута [1].

Показано, что ЯК способствует отложению минерального компонента и оказывает выраженное действие на образование органической матрицы, что приводит к повышению регенераторных способностей костной ткани [31, 51-53], а также вызывает снижение синтеза простагландинов в пе-риодонте, в связи с чем уменьшается образование остеокластов и снижается костная резорбция [51, 54].

При моделировании тортоаномалий клыков верхней челюсти в опытах на собаках применение ЯК оказывало благотворное воздействие на состояние тканевых ультраструктур, энергетический обмен в фибробластах и способствовало реорганизации и образованию межклеточного вещества соединительной ткани периодонта [32].

Итак, ЯК и ее натриевая соль оказывают лечебно-профилактическое действие, в основе которого лежит модифицирующее воздействие на процессы тканевого метаболизма, что позволило отнести их к средствам, применения которых в медицинской практике постоянно расширяется [2, 18, 31, 55, 56].

ЯК входит в состав комплексных ЛС, где, обладая собственными положительными фармакологическими свойствами, потенцирует лечебные эффекты и других препаратов. Так, например, алкопротекторная активность ЯК применена в препарате «Лимонтар», в состав которого входит комбинация ЯК и лимонной кислоты. Для улучшения всасывания сульфата двухвалентного железа в состав ЛС включена ЯК в комбинации с аскорбиновой кислотой. Натриевая соль ЯК является составным компонентом препарата «Конферон», применяемого при анемии [45], глазных капель «Офтан-Катахром» и «Витафакол», используемых при катаракте [57], и препарата «Кератоник», применяемого при эрозиях роговицы. ЯК включена в состав пищевых добавок «ЯНА», «Янтовит», «Бизон», «Янтарный эликсир», которые используются как адаптогенные и алкопротекторные средства. Натрия сукцинат включен в состав кардиотоника негликозидной природы — суфана, обладающего антиангинальными, антигипоксантными, антиаритмическими и кардиопротекторными свойствами [50, 58-63].

В настоящее время широко применяется сук -цинат-содержащий препарат метаболического типа действия — мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат), обладающий мощным ингибирующим действием на процессы ПОЛ, а также способствующий нейтрализации свободных радикалов и активации супероксиддисмутазы (СОД). Мексидол способствует активации сукци-натоксидазного пути окисления, благодаря чему на начальных этапах гипоксии в условиях угнетения НАД-зависимого окисления в митохондриях сохраняется определенный уровень окислительного фосфорилирования [64-66].

Как и многие другие 3-оксипиридины, мекси-дол способствует лабилизации клеточных мембран, модифицирует их свойства (снижает вязкость, увеличивает уровень полярных фракций липидов), что

способствует облегчению прохождения его молекул внутрь клетки и использованию сукцината как энергетического субстрата [1, 64, 65]. Мексидол оказывает модулирующее действие на мембранные ферменты ионных каналов и рецепторные комплексы, повышая их лигандосвязывающую активность [67, 68].

Мексидол проявляет выраженное стресспротек-торное действие у крыс при длительной иммобилизации за счет ингибирования ПОЛ вследствие активации антиоксидантной системы и нормализации липидного состава сыворотки крови [69-72]. Сочетание выраженного гиполипидемического и антигипоксического действия определяет высокую эффективность мексидола при ишемической болезни сердца [29, 73], а в сочетании с антагонистами кальция, нитратами, р-адреноблокаторами мекси-дол способствует ускорению процесса адаптации к физическим нагрузкам при стенокардии, улучшению клинического течения инфаркта миокарда [1,

74].

Наряду с указанными эффектами, мексидол обладает антитромбогенным действием: подавляет агрегацию тромбоцитов, предотвращает гемолиз эритроцитов, стимулирует антитромбогенный потенциал сосудистой стенки при экспериментальном атеросклерозе [75-80].

Наличие у мексидола гиполипидемического, антитромбогенного, антиагрегантного, антигипок-сического действия, а также способности снижать инсулинорезистентность служит предпосылкой для дальнейших исследований лечебного действия данного препарата при сахарном диабете и атеросклерозе [19, 73, 80]. Эти эффекты мексидола обусловливают его выраженное церебропротекторное действие [81]. Препарат оказывает анксиолитиче-ский, ноотропный и психостимулирующий эффекты, не обладая при этом ни седативным, ни гипнотическим, ни миорелаксирующим действием [82].

Подробно представлены сведения о противовоспалительных и иммуномоделирующих свойствах мексидола [83, 84], вызванных стимуляцией взаимодействия между макрофагами и лимфоцитами, а также повышением уровня фосфоинозитидов в клетках селезенки, оказывающих противовоспалительным действием [19].

Мексидол обладает гепатопротекторным действием при поражении тетрахлорметаном [85] или алкогольной деструкции [86] печени, при действии динитрозамина, являющегося гепатотропным канцерогеном [82]. Препарат оказывает протекторное действие на почки при шоковых и токсических повреждениях [87], а также в условиях иммобилиза-ционного стресса [88]. В экспериментально-клинических исследованиях установлено [89] наличие у мексидола органопротекторного действия в условиях реперфузионного синдрома. Препарат при этом оказывает также благоприятное действие на глюкокортикоидную активность надпочечников

[90].

В стоматологии о мексидоле известно как о средстве, обладающем комплексным антистрессорным и анальгетическим действием [91], что объясняется [92] его способностью влиять на разные звенья

патологических процессов. Препарат увеличивает устойчивость пародонта к стрессорным факторам, нормализуя метаболизм его тканей, усиливая в них аэробный гликолиз, улучшая утилизацию кислорода, повышая их резистентность к развитию кисло-родзависимых патологических процессов [31].

Мексидол проявляет выраженное антиокси-дантное действие, в частности, увеличивает активность динамической системы стрессорных агентов, стабилизируя при этом механизм поддержки баланса между антиоксидантной и прооксидантной системами. Он ингибирует окисление белков, ли-пидов, углеводов и нуклеиновых кислот, повышает активность СОД, что приводит к восстановлению тканевого дыхания на внутренней мембране митохондрий и процессов гидроксилирования в микросомах [92-94].

Благодаря широкому спектру физиологической активности, мексидол эффективен при разных видах гипоксии. Так, в опытах на мышах он увеличивал продолжительность жизни мышей в условиях острой гемической и острой гипоксии с гиперкап-нией [95].

Мексидол оптимизирует функции сердечно-сосудистой, нервной и других систем организма, в связи с чем он успешно применяется для терапии острых нарушений мозгового кровообращения [96], дисциркуляторной энцефалопатии [97], рассеянного склероза, хронической ишемии мозга [98, 99], купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, наркомании и других токсических состояниях [1].

Мексидол в качестве анксиолитика широко применяется при лечении больных с конституциональными невротическими состояниями и первичными головными болями. Особую эффективность препарат продемонстрировал в коррекции тревожности у больных с различными вариантами мигрени [100].

Курсовое введение мексидола животным в экспериментах с острым нарушением мозгового кровообращения способствовало нормализации вариабельности ритма сердца и устраняло негативные изменения в автономной нервной системе [101].

Недавно показано, что однократное внутри-брюшинное введение мышам мексидола в дозах, соответствующих терапевтическому диапазону для человека, сокращает длительность «поведения отчаяния» в тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост [102], что, как отмечают авторы, свидетельствует об антидепрессивной активности этого препарата, не связанной со стимулирующим действием, поскольку он, подобно амитриптилину, вызывает седативный эффект по критериям поведения мышей в «открытом поле».

Специального внимания заслуживает препарат цитофлавин, который содержит в своем составе ЯК, рибоксин, никотинамид (витамин РР) и рибофлавина мононуклеотид (витамин В2). Цитофлавин обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывает положительное влияние на процессы энергообразования в клетке, уменьшает количество свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. В условиях ишемии нормализует окислительные

процессы, препятствует уменьшению содержания АТФ, повышает активность аденилатциклазы, усиливает внутриклеточный синтез нуклеиновых кислот, способствует сохранению аппарата рибосом, ферментативных процессов цикла Кребса, увеличивает скорость утилизации глюкозы, стимулирует синтез и накопление АТФ и других макроэргов, уменьшает зону ишемического повреждения и ускоряет репаративные процессы [15, 31, 103].

Каждый из компонентов цитофлавина вносит вклад в его фармакотерапевтическое действие:

— ЯК проявляет антиоксидантное и цитопро-текторное действие. Ее превращение в организме приводит к образованию необходимой для жизнедеятельности энергии. При действии агрессивных факторов на системы организма поддержание тех или иных функций обеспечивается за счет окисления ЯК [15, 103];

— рибоксин оказывает антиоксидантное действие за счет активации образования в митохондриях НАД+ из никотинамида, стимуляции анаэробного гликолиза с образованием лактата и НАД+, ингибирования фермента ксантиноксидазы и подавления радикальных процессов [103, 104];

— никотинамид активирует НАД-зависимые ферменты, восстанавливающие коферменты [нико-тинамиддинуклеотид (НАД-Н) и никотинамидди-нуклеотидфосфат (НАДФ-Н)] клеток, в том числе убихиноновые оксиредуктазы, которые оказывают протекторное действие на мембраны клеток от агрессивного влияния радикальных частиц. Кроме того, никотинамид селективно ингибирует фермент поли-АДФ-рибозилсинтетазу, приводящий к дисфункции внутриклеточных белков и последующей гибели клеток [103, 104];

— рибофлавин оказывает прямое противогипок-сическое действие, путем повышения активности флавинредуктаз и нормализации уровня АТФ, и антиоксидантное действие, обусловленное восстановлением окисленного глутатиона [103, 104].

Таким образом можно резюмировать, что все компоненты цитофлавина представляют собой индукторы основных метаболических путей в клетках, стимуляторы процессов энергообразования, благоприятствующие утилизации свободного кислорода и, как следствие, уменьшающие выраженность перекисных процессов и ишемии различных органов и систем [31, 103, 104].

Клинические проявления действия цитофлавина сопровождаются ограничением зоны ишемии при инсульте [105-107], эффективным восстановлением неврологического дефицита, сокращением срока госпитализации, восстановлением когнитивных функций у пациентов: мышления, внимания, памяти; повышением индекса социальной адаптации [106, 108, 109]; сокращением сроков пребывания больных в отделении интенсивной терапии и реанимации при острых отравлениях, хирургической патологии, в том числе при заболеваниях сердца [110-113].

В комплексной терапии внутримозговых кровоизлияний цитофлавин приводит к снижению активации свободнорадикальных процессов, способствует более быстрому восстановлению сознания,

особенно у больных с внутримозговыми гематомами, регрессу неврологического дефицита, уменьшению уровня постинсультной инвалидизации [114, 115].

Цитофлавин у больных хронической ишемией мозга способствует улучшению субъективной симптоматики по таким основным параметрам, как головокружение, утомляемость, нарушение сна, тревожность, депрессия, эмоциональная лабильность [116].

Применение цитофлавина при сотрясении и ушибах головного мозга индуцирует увеличение потребления кислорода тканями, оптимизирует гемодинамику, функции легких, репаративные процессы, способствует восстановлению когнитивных функций [117, 118].

При токсической и постгипоксической энцефалопатии цитофлавин сокращает длительность коматозного периода, снижает частоту развития отека головного мозга, что, в свою очередь, снижает летальность [119].

В острой фазе радикуломиелоишемии цитофла-вин восстанавливает функции как нейронов, так и проводников спинного мозга, о чем свидетельствует регресс неврологических симптомов и положительная динамика электронейромиографических показателей [120].

Применение цитофлавина у хирургических больных и пациентов, находящихся в критическом состоянии при тяжелых формах инсульта, позволяет снизить тяжесть полиорганной недостаточности, способствуя стабилизации жизненно важных функций, уменьшить количество гнойно-септических осложнений в послеоперационном периоде и сократить количество повторных операций и длительность нахождения в стационаре [121].

Цитофлавин при эндогенной интоксикации вос-становливает электрофизиологические параметры сердца, что сопряжено с его способностью корригировать состав фосфолипидного бислоя мембран кардиомиоцитов. Кроме того, цитофлавин способствует улучшению функциональных параметров эритроцитов, увеличивая их деформабельность, уменьшая сорбционную способность [122].

Большого внимания заслуживает сукцинатсо-держащий препарат «Реамберин 1,5% для инфу-зий», который представляет собой сбалансированный раствор, осмолярность которого приближена к нормальной осмолярности плазмы крови человека. Данный препарат представляет собой полиионный раствор, содержащий меглюмина натрия сукцинат и микроэлементы (магний, калий, натрий) [14, 15, 17, 123, 124].

На доклиническом этапе изучения установлено, что реамберин не вызывает сдвигов со стороны жизненно важных функций, дистрофических, деструктивных и склеротических изменений в паренхиме и строме органов, при внутривенном введении не оказывает раздражающего действия [15].

Изучение подострой и хронической токсичности реамберина показало, что он не проявляет токсического действия на сердечно-сосудистую систему, морфологический состав и биохимические показатели крови и костного мозга, функциональ-

ное состояние печени и почек, а также на белковый, углеводный, жировой и электролитный обмены, благодаря чему препарат отнесен к 5 классу практически нетоксичных ЛС [15, 17].

В клинических условиях выявлено, что реамбе-рин является полифункциональным препаратом с эффектами, далеко выходящими за пределы только антигипоксических свойств ЯК [18]. Оказалось, что он обладает высокой антиоксидантной активностью, положительно влияет на анаэробные биохимические процессы в клетке при ишемии и гипоксии, угнетает образование свободных радикалов, восстанавливает энергетический потенциал клеток и способствует утилизации ими жирных кислот и глюкозы. Как антиоксидант реамберин является ингибитором СРО и, как следствие, мембрано-протектором. В условиях гипоксии препятствует ПОЛ, активирует антиоксидантную систему, а также энергосинтезирующие функции митохондрий [124-126].

Применение реамберина в комплексной терапии при полиорганной недостаточности приводит к ускорению нормализации органной дисфункции, снижению гипергликемии, лактатемии, нормализации индексов лактат/пируват, глюкоза/лактат, торможению гиперактивности системы ПОЛ и восстановлению антиоксидантной системы организма [127, 128], сокращению сроков компенсации эндо-токсикоза [129], восстановлению респираторной дисфункции [129-131], снижению билирубинемии, ферментемии (аспартатамино- и аланинамино-трансферазы, щелочной фосфотазы, лактатдеги-дрогеназы, креатинфосфокиназы, амилазы) [130], азотемии и креатинина крови [129, 132].

При сепсисе инфузия реамберина способствует коррекции нарушений гемодинамики, кислотно-щелочного состояния, метаболизма (лактате-мии, пируватемии, гликемии, азотного обмена), восстановлению цитоплазматического и митохон-дриального редокс-статуса, устранению митохон-дриальной дисфункции и ограничению гиперметаболического ответа на воспаление, в том числе и в гепатоспланхнической зоне, нормализации диуреза и креатинемии, возрастанию активности системы протеина С, снижению синтеза белков острой фазы (С-реактивного белка, фибриногена), уменьшению выраженности и частоты органных дисфункций, а также госпитальной летальности [126, 133-135].

Использование реамберина в хирургии при воспалительных заболеваниях является эффективным и необходимым средством послеоперационной реабилитации [17, 136-142]. В частности, при воспалительных процессах разной этиологии и локализации отмечена высокая эффективность реамберина, в том числе при перитоните [143-145], абдоминальном сепсисе [146], критических состояниях [17, 147]. Применение препарата приводило к стабилизации показателей центральной гемодинамики, коррекции показателей метаболизма, эндотоксико-за, клеточного иммунитета, купированию синдрома гиперметаболизма (гиперкатаболизма), снижению частоты осложнений и сокращению сроков госпитализации [128, 129, 148].

Показано [149], что при применении реамбери-на у больных с острым панкреатитом наблюдается существенное снижение риска развития панкрео-некроза. При этом у лиц пожилого и старческого возраста препарат способствует нормализации функционального состояния печени, увеличению антикоагулянтной и фибринолитической активности, росту потенциала антиоксидантной системы, купированию нарушений метаболизма [126, 150, 151].

Инфузия реамберина в раннем послеоперационном периоде после лапароскопической холецистэк-томии приводит к нормализации основных клини-ко-биохимических показателей крови у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, а также значительно сокращает время восстановления адекватного дыхания и сознания после общей анестезии [126, 152].

У больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями и тяжелой степенью кровопотери применение реамберина способствует уменьшению количества летальных исходов, снижению частоты развития постгеморрагических осложнений, сокращению периода нахождения в анестезиолого-реа-нимационном отделении [153].

При аортокоронарном шунтировании введение реамберина приводит к снижению послеоперационной сердечной недостаточности, продолжительности безболевой ишемии, нарушений ритма сердца и посткардиотомного синдрома, сокращению сроков послеоперационного восстановления систолической и диастолической функций миокарда. Улучшаются отдаленные результаты оперативного лечения: через 9 месяцев после операции отмечается сокращение сроков возвратной стенокардии, снижение суммарной продолжительности ишемии миокарда, количества и продолжительности болевых и безболевых эпизодов ишемии, уменьшение зон крупноочаговых рубцовых изменений и ишемии миокарда [154].

Реамберин, включенный в традиционные схемы лечения диабетической периферической ней-ропатии, обладает выраженным потенцирующим лечебным эффектом и существенно сокращает сроки лечения, оказывает выраженный седатив-ный и снотворный эффект, способствует быстрому устранению проявлений диабетической ангиопа-тии нижних конечностей [155]. Нейропротективное действие препарата на головной мозг у больных с диабетическим кетоацидозом, осложнившимся прекомой и комой, проявляется в ускорении процессов восстановления когнитивных функций как в раннем, так и в отдаленном от перенесенного эпизода мозговой гипоксии периоде [156, 157].

При сахарном диабете 1 типа реамберин приводит к снижению среднесуточного, максимального и минимального уровней глюкозы, концентрации малонового диальдегида, скорости образования диеновых конъюгатов с увеличением содержания СОД и глутаминовой кислоты в крови [158], способствует снижению выраженности протеинурии, концентрации креатинина в сыворотке крови и отношения альбумин/креатинин мочи. В группе пациентов, получавших интенсивную инсулиноте-

рапию и реамберин, отмечено выраженное уменьшение в сыворотке крови ионов Na+, К+, Cl- при увеличении соотношения Na+/K+, Mg2+/Ca2+. Выявлено снижение утренней и вечерней концентрации адренокортикотропного гормона при увеличении содержания кортизола, трийодтиронина, тироксина и уменьшение тиреотропного гормона [156]. В экспериментах у крыс с аллоксановым сахарным диабетом показано, что однократное введение реамберина в дозах, соответствующих терапевтическому диапазону для человека, корригирует лейкоцитарный состав крови, нормализует костномозговой эритропоэз и оказывает выраженное антианемическое действие. Установлено также, что антианемическое действие препарата не связано с его влиянием на углеводный обмен при аллокса-новом сахарном диабете [159, 160]. На фоне ал-локсанового сахарного диабета 7-кратное введение реамберина препятствует убыли нейронов в I-III слоях первичной соматосенсорной коры, астроци-тов в поверхностных слоях неокортекса и нервных клеток в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, а также способствует ограничению микроглиальной инфильтрации и снижению содержания нейронов и олигодендроцитов в поле СА1 гиппокампа [161].

Показано, что механизмы реализации психо-корригирующего эффекта реамберина в определенной мере связаны с основными путями синтеза ГАМК [126].

Установлено, что реамберин способен сокращать длительность «поведения отчаяния» у мышей в тестах Porsolt и Steru [102]. Это действие препарата, как считают авторы, связано с наличием у него антидепрессантной активности, которая не зависит от его способности проявлять стимулирующий эффект.

Реамберин нашел применение и в акушерстве. При послеродовом эндометрите на фоне терапии реамберином наблюдается снижение уровня фи -бриногена, к 5-му дню уменьшение вязкости крови, снижение агрегации эритроцитов, способствуя коррекции гемодинамических, гемореологических нарушений, эндотоксикоза [15, 17, 153, 162]. При гестозе клинический эффект препарата проявляется в нормализации кислотно-основного состояния, увеличении оксигенации тканей, уменьшении интерстициальной гипергидратации [163], более быстром восстановлении реологических свойств крови без других антиагрегантных препаратов [126, 164].

Реамберин на ранних сроках химиотерапии туберкулеза позволяет купировать проявления «бактериального криза» и сохранить полный объем противотуберкулезной терапии. Его использование для коррекции побочных эффектов химиопрепара-тов у впервые выявленных пациентов в 50% случаев позволяет обойтись без отмены противотуберкулезных средств, что значительно снижает риск развития лекарственно-устойчивого туберкулеза, а у пациентов с хроническими формами появляется возможность сохранить полный или частично уменьшенный объем противотуберкулезной терапии [165]. Применение реамберина для коррекции состояний, обусловленных наличием сопутствую-

щей патологии у больных с различными формами туберкулеза, позволяет добиться улучшения качества жизни пациентов и нормализации показателей лабораторного исследования [166].

При деструктивных заболеваниях легких использование реамберина приводит к улучшению самочувствия, снижению лейкоцитарного индекса интоксикации, стабилизации гемодинамики, купированию системной воспалительной реакции, эн-дотоксикоза, энцефалопатии, почечной дисфункции, уменьшению частоты перехода заболевания в хроническую форму и снижению сроков госпитализации [167, 168].

Применение реамберина при атопическом дерматите способствует смягчению течения заболевания, удлинению срока ремиссии, нормализации антиоксидантной защиты организма. практически после первой инфузии значительно уменьшался зуд, наблюдалось побледнение эритемы, после четвертой инфузии снижалась инфильтрация и лихе-низация, а к окончанию курса терапии улучшался цвет кожи, уменьшалась сухость и отсутствовало шелушение [169].

Реамберин на модели гистотоксической гипоксии, спровоцированной применением фторида натрия, проявляет дозозависимое антигипоксическое действие. В условиях ишемии миокарда препарат не влиял на величину зоны некроза и устранял дефицит креатинфосфата в сердечной мышце, тем самым улучшая ее энергообеспечение. Согласно ЭКГ-исследованиям, на начальной стадии инфаркта миокарда реамберин оказывает противоишеми-ческий эффект и способствует повышению выживания животных [17].

При применении реамберина у больных гриппом и острыми респираторными инфекциями, осложненными пневмонией, а также при нейро-инфекциях отмечается уменьшение продолжительности синдрома интоксикации, восстановление легочной вентиляции, бронхиальной проходимости, трофических процессов в миокарде, повышение антиоксидантного потенциала сыворотки крови и неспецифической резистентности организма. Ин-фузионное введение препарата сопровождается разнонаправленными изменениями содержания основных сывороточных металлоферментов (транс-феррина, лактоферрина, церулоплазмина и СОД), являющихся белками острой фазы воспаления [170].

Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что реамберин обладает гепатопро-текторным эффектом, сопоставимым с действием карсила. Препарат способствует снижению уровня процессов ПОЛ, сохранению запасов гликогена в гепатоцитах и предупреждает увеличение уровня билирубина в сыворотке крови, оказывает мем-браностабилизирующее действие на клетки печени. При применении реамберина у больных вирусным гепатитом (острый и хронический гепатиты С и В, микст-гепатиты) и механической желтухой наблюдалось улучшение общего самочувствия, уменьшение интоксикационных проявлений и нормализация размеров печени [15, 17, 126, 171]. Кроме того, в процессе лечения больных вирусным гепатитом имела место выраженная положительная динами-

ка параметров биохимических показателей (АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, билирубина, а также сульфгидрильных и дисульфидных групп). Препарат оказывает выраженное дезинтоксикационное, антиоксидантное, гепато- и нефропротекторное действие. Его применение способствует сокращению сроков госпитализации и уменьшению количества случаев использования гормонов у больных, прошедших лечение [125, 172-174].

При ишемическом и геморрагическом инсульте реамберин способствует уменьшению метаболических нарушений, эндотоксикоза, стабилизации антиоксидантной системы, повышению эффективности энтерального питания, снижению частоты нозокомиальных пневмоний и летальности, в том числе в первые 60 дней заболевания [175-178].

Применение реамберина при отравлении ней-ротоксическими ядами приводит к сокращению времени нахождения больных в состоянии комы, уменьшению сроков проведения искусственной вентиляции легких и пребывания пациентов в реанимационном отделении, а также к снижению смертности. Введение препарата способствует резкому уменьшению нарушений транспорта кислорода в респираторном, объемном, тканевом компоненте и показателях кислородного баланса организма, вызывает изменения электрической активности головного мозга, что проявляется в уменьшении глубины угнетения ЦНС. Включение реамбери-на в программу интенсивной терапии у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротоксиче-скими ядами позволило снизить проявления эндо-токсикоза за счет уменьшения тканевой гипоксии, реабилитации систем естественной детоксикации, восстановления тканевого и системного метаболизма и элиминации токсических продуктов из внутренних сред организма [119, 179-181].

Реамберин нашел применение в педиатрии. Проводились исследования, при которых детям в комплексную терапию острого периода дизентерии включали инфузионный раствор реамберина. Препарат назначали с первых дней стационарного лечения, что способствовало сокращению длительности интоксикации, анорексии, уменьшало тахикардию и гемоколит. Наибольший клинический эффект наблюдался у больных с тяжелыми формами инфекции и высокими показателями эндотоксе-мии [182-184].

При использовании реамберина для профилактики и терапии постгипоксических поражений ЦНС у новорожденных детей был выявлен цере-бропротекторный эффект. В группе детей с ранним началом терапии отмечено достоверное сокращение сроков пребывания на искусственной вентиляции легких и более низкие уровни сывороточных концентраций нейроспецифических антигенов. Препарат также снижает частоту и тяжесть гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных новорожденных [185, 186].

Введение реамберина детям с целью устранения постнаркозной депрессии после искусственной вентиляции легких приводило к сокращению времени, необходимого для восстановления адекватного спонтанного дыхания, последующей успеш-

ной экстубации и восстановлению сознания. Также наблюдалось положительное действие в устранении побочного влияния нейролептиков и наркотических анальгетиков [187, 188].

Использование реамберина у детей с тяжелой ожоговой и сочетанной травмой оказывает положительное влияние на течение заболевания. Активация сознания и выход из коматозного (или сопорозного) состояния протекают быстрее, чем у подобных больных, не получавших препарат [126]. В группе детей с тяжелой черепно-мозговой травмой, не сопровождающейся отеком головного мозга, положительный эффект выявлен у половины больных. Благоприятное влияние заключалось в быстрой динамике активации сознания. Отсутствие положительного эффекта наблюдалось у части больных с поражением ствола и подкорковых структур головного мозга [188, 189].

ФК является транс-изомером этилен-1,2-дикар-боновой кислоты, впервые полученным из ЯК [190]. Традиционный метод синтеза включает в себя стадии окисления фурфурола хлоратом натрия в присутствии ванадиевого катализатора [191]. В настоящее время промышленный синтез ФК осуществляется путем каталитической изомеризации малеиновой кислоты в водных растворах [192]. Под влиянием ультрафиолетовых лучей она превращается в цис-изомер — малеиновую кислоту. Может восстанавливаться по месту двойной связи в ЯК, а под влиянием катализаторов, присоединяя воду, превращается в яблочную кислоту.

ФК в цельной крови человека содержится в концентрации 1-3 мг/л. Она является интермедиатом цикла Кребса и функционирует как промежуточный продукт синтеза мочевины и окисления фени-лаланина, тирозина, лейцина, триптофана и лизина [1, 29, 191, 193, 194]. ФК широко распространена в природе: обнаруживается в грибах, лишайниках, повилике, хохлатке, маковых и других растениях [195].

Известно, что в условиях аноксии фумарат в комбинации с малатом и глутаматом повышает содержание гликогена, АТФ и продолжительность сокращений изолированного сердца крысы [196]. При геморрагическом шоке в опытах на кроликах фумарат также достоверно увеличивает выживаемость животных [197].

Метаболиты цикла Кребса обладают сосудорасширяющим действием. В опытах на наркотизированных собаках показано, что натриевые соли цитрата, а-кетоглутарата, сукцината, фумарата, малата и оксалоацетата в концентрациях, превышающих на 16-18% содержание метаболитов в крови, снижают сопротивление сосудов конечностей и почек [198]. Принимаемый с пищей в течение 39 недель 1%-ый раствор ФК может существенно снижать активность канцерогенов [199].

Имеются данные о производных ФК как средств, повышающих аппетит [29, 200], оказывающих противогрибковое действие [201], используемых в качестве транквилизаторов [29], рентгенокон-трастных препаратов [202], при нарушениях свертывания крови (бенциклан гидрофумарат), рините

(пирролидин гидрофумарат), при лечении псориаза [203; 204].

Практическое использование в качестве анти-гипоксантов начали находить препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатного звена. Это ФАД-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с НАД-зависимыми оксидазами, может определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене — сукцината ЯК. Одним из таких препаратов является мафусол (1 л водного раствора для инъекций содержит натрия хлорида — 6,0, калия хлорида — 0,3, магния хлорида — 0,12 и натрия фумарата — 14,0).

Мафусол содержит один из компонентов цикла Кребса — фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. Это соединение, подобно лактату и ацетату натрия, способствует ликвидации ацидемии путем химической нейтрализации кислых продуктов метаболизма. Однако преимущество фумарата перед лактатом и ацетатом заключается в том, что он метаболизируется и при тяжелой гипоксии, причем утилизация его сопровождается образованием АТФ. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, то есть они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного НАД из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в НАД-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат [205].

За счет своей осмолярности мафусол быстро восполняет объем циркулирующей жидкости при гиповолемических состояниях, предотвращает дегидратацию тканей. Препарат уменьшает вязкость крови и улучшает ее реологические свойства. Ин-фузия мафусола при остром коронарном синдроме оказывает гемодинамический эффект, повышает диурез, способствует активации дезинтоксикаци-онных процессов, приводит к снижению в крови концентрации промежуточных и конечных продуктов ПОЛ. Метаболизм мафусола при остром коронарном синдроме в пожилом возрасте сопровождается образованием АТФ [206].

Имеются данные о применении мафусола в гастроэнтерологии для повышения эффективности инфузионно-детоксикационной терапии разлитого перитонита, кишечной непроходимости и острых язвенных желудочно-кишечных кровотечений [207, 208], в составе комплексной терапии постгеморрагических расстройств с целью противоишеми-ческой защиты тонкой кишки [209], а также для устранения катаболических белковых процессов при осложнении острого панкреатита [210].

Мафусол в составе интенсивной инфузионной терапии применяется при лечении гестозов [211]. Известно также, что проведение интенсивного лечения, оптимизированного эффективными анти-оксидантами (мафусолом и мексидолом) при поражении ЦНС и коматозных состояниях различного генеза, ослабляет повреждающее действие гипоксии, снижает нарушения метаболизма и распространенность поражений нервной ткани [212, 213].

Полиоксифумарин является уникальным полифункциональным кровезаменителем с коллоидными и антигипоксическими свойствами. В состав препарата включены фумарат натрия и полиэти-ленгликоль с молекулярной массой 20 000 дальтон. В отличие от мафусола полиоксифумарин обладает более выраженным гемодинамическим действием. Препарат по влиянию на показатели кислотно-основного состояния, электролитный состав крови и процессы ПОЛ сопоставим с мафусолом. Полиок-сифумарин обладает высокой лечебной эффективностью при гастродуоденальных кровотечениях, вызывая при этом положительные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличиваются объем циркулирующей крови, минутный объем кровотока, ударный объем сердца. При разлитом перитоните препарат наряду с эффективной коррекцией гиповолемии проявляет антиокси-дантное действие. Кроме того, полиоксифумарин оказывает положительное влияние на кардиогемо-динамику при тяжелой термической травме, кар-диохирургических операциях, гиповолемии, связанной с травмами, кровопотерей, интоксикацией [200].

Конфумин — инфузионный антигипоксант со свойствами низкообъемного волюмокорректора. Препарат представляет собой 15%-ый раствор фу-марата натрия, что позволяет вводить пациентам терапевтическую дозу действующего вещества, при этом объем инфузии сокращается в 10 раз. Кроме того, конфумин наряду с антигипоксическим эффектом, свойством низкообъемного волюмокор-ректора и ощелачивающего действия, улучшает работу сердца и функциональное состояние печени и почек, оказывает профилактическое действие в отношении развития полиорганной недостаточности. Препарат показал высокую эффективность при лечении гиповолемии и гипоксии, связанных с кровопотерей и шоком различного происхождения, злокачественными новообразованиями. Препарат также обладает антиишемическим, антиаритмическим, положительным инотропным и кардиопро-текторным действием при ишемии миокарда. Кон-фумин в дозах 100-300 мл в сутки не вызывает у больных токсического действия, аллергических реакций, не отмечено каких-либо изменений со стороны систем кроветворения и гемостаза [200].

Перспективным представляется комплексный инфузионный раствор фумарата и гидроксиэтил-крахмала осмолярностью 280-320 мосм/л, имеющий состав: натрий фумаровокислый — 15-17 г/л; гидроксиэтилкрахмал — 58-60 г/л; вода для инъекций — до 1 л. Предполагается, что наличие в этом растворе фумарата натрия окажет антиги-поксическое (по отношению к миокарду) и анти-

ацидотическое действие, а гидроксиэтилкрахмала обеспечит уплотнение клеток эндотелия сосудов за счет разветвленных молекул гидроксиэтилкрах-мала и уменьшит капиллярную утечку интерсти-циальной жидкости, то есть сочетание фумарата с гидроксиэтилкрахмалом позволит восстановить ге-моциркуляцию и реологические показатели крови, окажет кардиотоническое действие (за счет увеличения сердечного выброса) и будет способствовать восстановлению кислотно-основного состояния организма. В настоящее время этот комплексный инфузионный раствор проходит фазу доклинических исследований в отношении его использования в экстремальных ситуациях (скорая помощь, медицина катастроф, военно-полевая хирургия) в ка-

честве средства низкообъемной волюмокоррекции в условиях догоспитального этапа для пострадавших с кровопотерей и шоком вследствие недавних травм [200].

Таким образом, применение в практической медицине препаратов метаболического типа действия, в частности, производных ЯК и ФК, является одним из важнейших направлений, так как метаболический компонент, определяя ход восстановления нарушенных биохимических процессов и сопряженных с ними изменений функций органов и систем, составляет все более важную часть в современных схемах комплексного лечения больных, а также последующей их реабилитации [1-4, 6, 8, 31, 32].

ЛИТЕРАТУРА

1. Галенко-Ярошевский П.А., Чекман И.С., Горчакова Н.А. Очерки фармакологии средств метаболической терапии. М.: Медицина; 2001.

2. Галенко-Ярошевский П.А., Сапронов Н.С., Канорский С.Г., Михин В.П. Антиангинальные средства: физиологическая и молекулярная фармакология, стратегия и тактика клинического применения. Краснодар: Просвещение-Юг; 2012.

3. Мазур И.А., Чекман И.С., Беленичев И.Ф. Метаболитотроп-ные препараты. Запорожье, 2007.

4. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени их действия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76(5): 37-47.

5. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Французова С.Б., Нагорная Е.А. Метаболитные и метаболитотропные препараты в системе кардио- и органопротекции. Киев, 2009.

6. Киричек Л.Т., Щербань Н.Г. Метаболитные и метаболито-тропные препараты в системе стресспротекции. Международный медицинский журнал. 2012; 18(2): 103-8.

7. Деримедведь Л.В., Тимченко В.А. БАДы на основе янтарной кислоты. Провизор. 2002; 13: 10-3.

8. Ваваев А.В., Тищенко Е.Г., Бурячковская Л.И. Сосудистая стенка: оксидативное поражение и внеклеточная защита антиоксидантными ферментами. Кардиологический вестник. 2007; 2(1): 41-5.

9. Коваль И.В., Вдовенко Н.В., Козловский В.А., Кутняк В.П. Современные подходы к фармакологической коррекции гипоксических состояний. Спортивная медицина. 2008; 1: 36-41.

10. Кондрашева М.Н. Выяснение и наметившиеся вопросы на пути исследования регуляции физиологического состояния янтарной кислоты. Пущино, 1976; 6-8.

11. Байрамкулов Х.Д. Влияние сукцината натрия и альфа-ке-тоглутаровой кислоты на кровоснабжение ишемизирован-ного миокарда и функциональную активность сердца. Фармакологическая коррекция кровоснабжения, метаболизма и жизнедеятельности ишемизированного миокарда. Воронеж, 1977; 31-5.

12. Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиокси-дантов в неврологии. Нервные болезни. 2002; 1: 15-8.

13. Кондрашева М.Н., Каминский Ю.Г., Маевский Е.И. (ред.) Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве. Пущино: ОНТИ РАМН, 1996.

14. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Сафронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб.: Лань; 1998.

15. Исаков В.А., Сологуб А.Л., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Реамберин в терапии критических состояний: рук. для вра-

чей. Изд. третье, доп. СПб., 2001. 172.

16. Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Романцов М.Г. Фармакологическая активность янтарной кислоты. Реамберин в терапии критических состояний: рук. для врачей. СПб., 2001. 6-10.

17. Оболенский С.В. Реамберин - новое средство для инфузи-онной терапии в практике медицины критических состояний: метод. рекомендации. СПб., 2002.

18. Яковлев А.Ю. Реамберин в практике инфузионной терапии критических состояний: практ. рекомендации. СПб., 2008.

19. Фаустов Л.А. (ред.) Репаративная регенерация (эффекты метаболической фармакотерапии при стоматологической патологии). Краснодар: КМИ; 2009.

20. Ещенко Н.Д., Вольский Г.Д. Методы биохимических исследований. Л.: ЛГУД; 1982. 207-12.

21. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина; 1983.

22. Ленинджер А. Биохимия / пер. с англ. М.: Мир;1976.

23. Окон Е.Б., Каминский Ю.Г., Кондрашова М.Н. Нечувствительный к ротенолу путь окислительно-восстановительных взаимодействий янтарной кислоты и пиридин-нуклеотидов в митохондриях. Терапевтическое действие янтарной кислоты. Пущино; 1976. 56-67.

24. Филатова Г.Ф., Кузнецова Г.А., Бобков Ю.Г. Содержание ка-техоламинов в органах крыс при охлаждении на фоне производных янтарной кислоты. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986; 102(9): 315-16.

25. Галенко-Ярошевский П.А., Чекман И.С., Медведев О.С. Дерматопротекторные свойства натрия сукцината в условиях редуцированного кровообращения. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998; 126(10): 420-24.

26. Сергеев П.В., Снегирева Г.В., Гукасов В.М., Гацура В.В. Соотношение антиоксидантного и противоишемического эффектов некоторых энергообеспечивающих средств. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991; 62(10): 381-2.

27. Анисимов В.Н., Кондрашева М.Н. Влияние янтарной кислоты на частоту спонтанных опухолей и продолжительность жизни мышей C3H/Sn. Доклады академии наук СССР. 1979; 248(5): 1242.

28. Саакян И.Р., Саакян А.Г. Двойная реципрокная регуляция системы окисления сукцината в митохондриях сердца и печени в условиях патологии. Вопросы медицинской химии. 1998; 44(2): 151-7.

29. Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда. М.: Медицина;2000.

30. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии. СПб. : Информ-Нави-гатор; 2010.

31. Леонтьев В.К., Фаустов Л.А., Галенко-Ярошевский П.А., Попков В.Л. Хронический генерализованный пародонтит: клиническая и экспериментальная фармакотерапия метаболическими корректорами. Краснодар: Просвещение-Юг; 2012.

32. Карасулова Е.Л., Галенко-Ярошевский П.А., Леонтьев В.К. Тортоаномалии фронтальной группы зубов: комплексное ортодонтическое и медикаментозное лечение. Краснодар: Просвещение-Юг; 2013.

33. Cairns CB. Ferroggiaro AA., Walther JM., Harken AH, Banerjee A. Postischemic administration of succinate reverses the impairment of oxidative phosphorylation after cardiac ischemia and reperfusion injury. Circulation. 1997; 96(9): 260-5.

34. Sacamoto M, Takeshige K, Yasui H. Cardioprotective effect of succinate against ischemia-reperfusion injury. Surg. Today. 1998; 28(5): 522-8.

35. Malaisse WJ, Sener A, Herchuelz A, Hutton JC. Respiratory, ionic and functional effects of succinate esters in pancreatic islets. Am J Physiology. 1993; 264(3): 429-33.

36. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. М.: Медицина; 1986.

37. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон М.С. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М.: НИИ фармакологии АМН СССР. 1989; 80-2.

38. Ивницкий Ю.Ю. Интенсивность клеточного дыхания и радиорезистентность организма: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб.; 1994.

39. Ваизов В.Х., Плотникова Т.М., Якимова Т.В., Саратиков А.С. Сукцинат аммония эффективный корректор циркулятор-ной гипоксии мозга. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994; 68(9): 276-8.

40. Васьков К.С. Влияние некоторых производных гамма-окси-масляной кислоты на выживаемость кожного лоскута в эксперименте: дис. . канд. мед. наук. Краснодар; 1989.

41. Козырева Е.В. Использование янтарной кислоты и других компонентов энергетического обмена в лечении онкологических больных. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве: сб. науч. ст. Пущи-но; 1997. 113-8.

42. Саакян И.Р., Кондрашова М.Н. Коррекция внутренней среды организма пищевой добавкой янтарной кислоты у животных и человека. Распространенные эндокринопатии. Сахарный диабет, остеопороз, эндемический зоб: материалы науч-практ. конф. Пущино; 1997. 135-8.

43. Иваницкая Е.В., Леус Н.Ф. Применение янтарнокислого натрия при проникающих ранениях роговицы. Офтальмологический журнал. 1988; 5: 311-4.

44. Щерба М.И., Петров В.Н., Рысс Е.С., Тенигина Н.Г., Лужис А.Р., Колкер Я.С. Железодефицитные состояния. Л.: Наука; 1975.

45. Никуличев В.И. Железодефицитные анемии. Уфа: Изд-во БГМИ; 1993.

46. Ивницкий Ю.Ю., Штурм Р. Защита мышей от рентгеновского излучения сукцинатом натрия. Радиобиология. 1990; 80(5): 704-6.

47. Ronai E, Tretter L, Szabados G. The inhibitory effect of succinate on radiation-enhanced mitochondrial lipid peroxidation. Intern J Radiational Biology. 1987; 51(4): 611-7.

48. Westergaard N, Sonnewald U, Schousboe A. Release of alpha-ketoglutarate, malate and succinate from cultured astrocytes: possible role in amino acid neurotransmitter homeostasis. Neuroscience Letters. 1994; 176(l): 105-9.

49. Белоус М.В., Сучков А.В. Влияние сочетанного применения убихинона и сукцината на физическую работоспособность спортсменов в условиях гипоксии. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1988. 11.

50. Галенко-Ярошевский П.А., Могильная Г.М., Карась А.Ф. Влияние натрия сукцината на гистоморфологические изменения в аутодермотрансплантате крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. 126(11): 555-60.

51. Попков В.Л. Повышение эффективности ортопедического медикаментозного лечения пародонтитов (клинико-экс-периментальное исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук. Краснодар; 1999.

52. Меладзе В.Н. Применение энергостима в комплексном лечении пародонтитов: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ставрополь; 2004.

53. Иванов П.В., Маланьин И.В., Стоматов А.В., Грибовская Ю.В. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении па-родонтита. Фундаментальные исследования. 2008; 11: 23-7.

54. Иванов В.С. Строение и функции пародонта. Заболевания пародонта. - 2-е изд. М.: Медицина; 1989. 7-22.

55. Галенко-Ярошевский П.А., Уваров А.В. Производные ГАМК как потенциальные кардиоваскулярные средства. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред. П. А. Гален-ко-Ярошевского. М.: Издательство РАМН: 1999; 239-58.

56. Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. Антипероксидантная активность сердечно-сосудистых средств. Краснодар; 2009.

57. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., пере-раб., испр. и доп. М.: Новая Волна; 2005.

58. Гукасов В.М., Гацура В.В. Влияние малата и сукцината на кинетику деоксигенации крови. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1988; 31-2.

59. Уваров А.В. Влияние некоторых производных гамма-ами-номасляной кислоты на нарушения сердечного ритма и коронарное кровообращение в условиях ишемизированного миокарда : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов н/Д; 1990.

60. Гриневич Л.И., Чекман И.С., Галенко-Ярошевский П.А. Ан-тиангинальные свойства нового негликозидного кардиото-ника суфана. Доклады АН Украины. 1994; 5: 125-7.

61. Галыго Д.С. Антиаритмические свойства леокаина, суфана и их сочетаний: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов н/Д; 1995.

62. Ханкоева А.И. Поиск путей снижения кардиотоксического действия антиаритмических веществ в условиях ишемизи-рованного миокарда: автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов н/Д; 1995.

63. Галенко-Ярошевский П.А., Уваров А.В., Шейх-Заде Ю.Р., Че-редник И.Л., Попов П.Б., Сиротенко Д.В. Коронаротропные свойства циклического производного ГАМК ТЗ-146. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999; 128(8): 200-3.

64. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксан-тов метаболического действия. Вестник РАМН. 1999; 3: 1825.

65. Лукьянова Л.Д. Антигипоксические средства метаболического типа действия и их защитные эффекты с участием фенотипических особенностей организма. Человек и лекарство. М. 2002; 652.

66. Верижникова Е.В., Дорошенко Л.М., Мильцин А.С., Захарова Н.Б. Полипротекторное действие мексидола у больных с мультиорганной дисфункцией. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012; Прил. 1: 109-13.

67. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукци-натсодержащего производного 3-оксипиридина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993; 113(3): 259-80.

68. Сариев А.К., Давыдова И.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П., Телешова Е.С. Взаимосвязь глюкуронконьюгации мексидо-ла и особенности его терапевтического действия у больных с органическим поражением ЦНС. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001; 64(3): 17-21.

69. Зорькина А.В., Инчина В.И., Кудашкин С.С. Профилактика полиорганной патологии при пролонгированном иммоби-лизационном стрессе. Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России: тез. докл. М., 1995; 64.

70. Зорькина А.В. Фармакологическая коррекция пролонгированного иммобилизационного стресс-синдрома: автореф. дис. д-ра мед. наук. Ст. Купавна; 1997.

71. Инчина В.И., Зорькина А.В., Костин Я.В. Адаптация к физическим нагрузкам после воздействия иммобилизационного стресса. Вестник РАМН. 1996; 3: 18-20.

72. Инчина В.И., Тюряхина Н.А., Столярова В.В. Фармакологическая коррекция повреждений миокарда при активации прогипертензивных механизмов. Рациональное использование лекарств: тезисы докладов. Пермь. 2000; 44-5.

73. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Косивцова М.А. Возможности мексикора при его использовании в составе комбинированной терапии у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа. Клиническая медицина. 2013; 5: 59-64.

74. Нечаева Г.И., Курочкина С.Д., Булахова Е.Ю., Кондрашева М.Н. Возможности улучшения качества жизни больных ишемической болезнью сердца. Фарматека. 2008; 10: 69-72.

75. Спасов А.А., Островская О.В., Ивахненко И.В., Косолапов В.А., Кузерявенко А.Ф. Влияние антиоксидантных веществ на агрегационную активность тромбоцитов крыс. Человек и лекарство. М., 1997; 295.

76. Назипова Д.А., Ибрагимов О.Б., Козлова Е.Л. и др. Влияние сукцинатов на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в условиях in vitro. Человек и лекарство. М., 1998; 594.

77. Спасов А.А., Островская О.В., Ивахненко И.В., Косолапов В.А., Анисимова В.А. Влияние соединений с антиоксидант-ными свойствами на функциональную активность тромбоцитов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999; 62(1): 38-40.

78. Брутцева Н.А. Исследование влияния препаратов метаболического типа действия и противоаритмических средств на систему гомеостаза: автореф. дис. ... канд. биол. наук. Саранск; 2000.

79. Гаврилова Л.В. Влияние некоторых антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной дислипидемии, артериальной гипертонии и сахарном диабете 2-го типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Саранск; 2001.

80. Спасов А.А., Кучерявенко А.Ф., Косолапов В.А., Анисимова В.А. Антитромбогенная активность антиоксидантных соединений. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013; 155(6): 740-2.

81. Мирнов М.В., Горянова Н.И., Миронов И.Н. Свободные радикалы и старение человека. Человек и лекарство. М., 2001; 298.

82. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии ЦНС. М., 1995; 272.

83. Базанов Г.А., Марасанов С.Б., Котина Н.Ю., Демидова М.А. Фармакологическая регуляция активности иммуннокомпе-тентных клеток. Человек и лекарство. М., 1997; 246.

84. Демидова М.А., Попов Д.А. Влияние 3-оксипиридинов на показатели работы сердца при экспериментальной анафилаксии. Человек и лекарство. М., 1999; 246.

85. Келейникова Т.Т. Изучение гепатопротекторной активности мексидола при острых и хронических повреждениях печени: автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск; 1998.

86. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Нейропсихо-тропные эффекты антиоксидантов и перспективы их клинического применения. Человек и лекарство. М., 1997; 251.

87. Королькова Е.Е. Исследование нефропротекторного действия димесфона, мексидола и а-токоферола ацетата при токсических и шоковых повреждениях почек: автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск; 2000.

88. Ширшикова О.В. Влияние некоторых производных 3-ок-сипиридина на функциональные показатели и структуру почек при 30-суточном иммобилизационном стрессе: авто-реф. дис. . канд. мед. наук. Ст. Купавна; 1997.

89. Багов А.Н. Исследование органопротекторного действия мексидола в условиях реперфузионного синдрома (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дис. . канд. мед. наук. Ст. Купавна; 2005.

90. Савенко А.В. Влияние мексидола на глюкокортикоидную функцию надпочечников в условиях реперфузионного син-

дрома: автореф. дис. . канд. мед. наук. Ст. Купавна; 2005.

91. Боднева С.Л., Арутюнов А.В., Ларенцова Л.И. Электрометрический метод оценки антиоксиданта мексидола и ненаркотических анальгетиков у стоматологических больных. Организация управления, экономика и бухгалтерский учет в стоматологии. М.-Краснодар, 2005; 170-4.

92. Лемецкая Т.И., Сухова Т.В. Мексидол - новый отечественный антиоксидантный и нейротропный препарат в комплексной терапии парадонтита. М., 2000; 223-6.

93. Зорькина А.В., Костин Я.В., Инчина В.И. и др. Антиокислительное и гиполипидемическое действие мексидола и эмоксипина при длительном иммобилизационном стрессе. Хим.-фарм. журн. 1998; 32(5): 3-5.

94. Багметова Е.Н. Дерматопротекторные свойства мексидола в условиях редуцированного кровообращения на фоне нор-могликемии и сочетанного воздействия экспериментального сахарного диабета и экзогенной гиперхолестеринемии: автореф. дис. . канд. мед. наук. Ст. Купавна; 2005.

95. Шахмарданова С.А., Галенко-Ярошевский П.А. Металло-комплексные производные 1-алкенилимидазола. Антиги-поксические свойства, механизмы действия, перспективы клинического применения. Краснодар: Просвещение-Юг; 2015.

96. Кузнецова С.М., Кузнецов В.В., Юрченко Ф.В. Мексидол в реабилитации больных пожилого возраста, перенесших ишемический инсульт. Фарматека. 2009; 15: 111-4.

97. Рубина С.С. Эффективность мексидола в лечении когнитивных нарушений у пациентов пожилого возраста с дис-циркуляторной энцефалопатией. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012; Прил. 1: 46-51.

98. Травкина Н.П., Парахина В.В. Опыт применения мексидола для лечения хронической ишемии мозга в поликлинической терапии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012; Прил. 1: 215-8.

99. Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И., Бабичева Н.Н., Аверьянова Л.А., Гранатов Е.В. Клинико-нейрофизиологическая оценка эффективности применения мексидола в лечении тревожных расстройств у больных с рассеянным склерозом и хронической ишемией головного мозга. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012; Прил. 1: 6-9.

100. Medvedeva LA, Gnezdilov AV, Zagorul'ko OI. Efficacy of neuroprotectors in patients with tension headaches. Neuroscience Behavior Physiology. 2007; 37(5): 523-6.

101. Кечина Е.П. Влияние комбинированного применения ак-товегина и мексидола на вариабельность ритма сердца при остром нарушении мозгового кровообращения (экспериментальное исследование): автореф. дис. . канд. мед. наук. Саранск; 2009.

102. Волчегорский И.А., Мирошниченко И.Ю., Рассохина Л.М., Файзуллин Р.М. Исследование антидепрессивной активности производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты в эксперименте на мышах. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76(7): 6-10.

103. Заплутанов А.В. Цитофлавин: сборник научых статей (2006-2007). СПб.; 2008.

104. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей. СПб.; 2005.

105. Скворцова В.И., Ефремова Н.В., Шамалов Н.А. Церебральная ишемия и нейропротекция. Медицина. Инсульт. 2006; 2(13): 35-42.

106. Климанцев С.А., Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю. Догоспитальная нейроцитопротекция. Материалы 5 Всероссийской конференции врачей скорой медицинской помощи (симпозиум по глиатилину). СПб., 2009; 33-36.

107. Румянцева С.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Патофизиология комплексной цитопротекции при ишемии мозга. Невропатология и психиатрия. 2009; 109(3): 64-8.

108. Федин А.И., Румянцева С.А., Кузнецов О.Р., Евсеев В.Н. Антиоксидантная и энергопротекторная терапия ишеми-ческого инсульта: метод. пособие. М.; 2004.

109. Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А., Скоромец А.А., Парфенов В.А., Клочева Е.Г. и др. Эффективность нейро-метаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга. Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2005; 1: 13-9.

110. Батоциренов Б.В., Ливанов Г. А., Глушков С.И. Возможности использования метаболического антигипоксанта ци-тофлавин в коррекции эндотоксикоза у больных с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами. Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова, 2002; 4: 115-9.

111. Надирадзе З.З., Бахарева Ю.А., Каретников И. А. Цитофлавин как дополнительный метод защиты миокарда при операциях с искусственным кровообращением. Общая реаниматология. 2006; 2: 28-32.

112. Лукьянова И.Ю. Оптимизация лечения и профилактика прогрессирования хронической сердечной недостаточности на основе применения препаратов с антиоксидант-ным и анксиолитическим действием. Психофармакология и биологическая наркология. 2007. Спец. выпуск; 7 (ч. 1, А-Л): 1-1775-1-1775 (Тез. 388).

113. Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю. Особенности применения цитофлавина в современной клинической практике. СПб., 2010; 9.

114. Силина Е.В., Румянцева С.А. Коррекция оксидантного стресса при внутримозговых кровоизлияниях метаболическим церебопротектором цитофлавином. Вестник интенсивной терапии. 2006; 2: 82-8.

115. Румянцева С.А., Болевич С.Б., Силина Е.В., Федин А.И. Антиоксидантная терапия геморрагического инсульта. М.: Медицинская книга; 2007.

116. Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А., Скоромец А.А., Густов А., Ключева Е. и др. Клиническая эффективность Цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга (многоцентровое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование). Врач. 2006; 13: 52-8.

117. Бульон В.В., Зарубина И.В., Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е., Сапронов Н.С. Церебропротективный эффект цитофлави-на при закрытой черепно-мозговой травме. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003; 6: 56-8.

118. Цивинский А.Д., Саватеева Т.Н., Коваленко А.Л. Применение сукцинатсодержащего препарата Цитофлавин в составе интенсивной терапии пострадавших с черепно-мозговой травмой. Материалы Всероссийского форума «Здоровье нации - основа процветания России». СПб., 2006; 19.

119. Ливанов Г.А. Использование метаболического антиокси-данта Цитофлавина в коррекции гипоксии и ее последствий при тяжелых формах отравлений нейротропными ядами. Вестник интенсивной терапии. 2005; 1: 60-3.

120. Скоромец А.А., Никитина В.В., Быковицкий Д.М., Поспелова М.Л., Сичкарь О.Г., Скоромец А.П. и др. Эффективность цитофлавина при спондилогенных радикуломиело-ишемиях. Журнал неврологии и психиатрии. 2004; 5: 24-7.

121. Павлова Т.К. Комплексная профилактика и лечение полиорганной недостаточности у пациентов с инфекционным эндокардитом: автореф. дис.....канд. мед. наук. Н. Новгород; 2006.

122. Марочкина Н.В. Сравнительная оценка цитомоделирую-щего эффекта препаратов метаболического типа действия при эндотоксикозе: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ст. Купавна; 2009.

123. Лазарев В.В., Михельсон В.А., Хелимская И.А. Агавелян Э. Г., Кошко О. В., Сафронова Л.А. и др. Первый опыт применения реамберина в анестезиологическом обеспечении новорожденных. Детская хирургия. 2003; 6: 31-4.

124. Луговая И.А., Жданова И.А., Татульян А.А. Роль и место реамберина в инфузионной терапии, аспекты применения в педиатрии. Успехи современного естествознания. 2005; 10, прил. 1: 138-40.

125. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина: пособие для врачей. СПб., 2005.

126. Романцов М.Г., Коваленко А.Л. (ред.) Реамберин в клинической практике. Исследования, проведенные в 2005-2007 годах: практическое руководство для врачей ОРИТ. СПб.; 2007.

127. Аитов К.А., Прокопьева П.Л., Ходус В.И. Детоксикация тяжелого течения боррелиоза с помощью соли янтарной кислоты. Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2004; 4: 153-5.

128. Алексеев С.А., Шахрай С.В. Применение реамберина в комплексном лечении больных с интраабдоминальной инфекцией. Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2004; 2: 122-4.

129. Яковлев А.Ю. Оптимизация интенсивной терапии перитонита, осложненного полиорганной недостаточностью: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М.; 2006.

130. Яковлев А.Ю. Коррекция печеночной дисфункции у больных с абдоминальным сепсисом, осложненным полиорганной недостаточностью. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2005; 6(1): 113-4.

131. Яковлев А.Ю., Заречнова Н.В., Петрова О.С., Яковлева А.Н., Воронцов А.Ю., Емельянов Н.В. Метаболическая профилактика и лечение респираторных осложнений. Здравоохранение Башкортостана. 2005; Спец. вып. 9: 120-2.

132. Челнов И.Г., Черемисин В.Е., Гордеев В.И. Эффективность реамберина 1,5 % раствора для инфузий при гнойно-септических заболеваниях у детей. СПб, 2002; 32-41.

133. Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., Коломоец А.В., Мосенцев Н.Н. Реамберин в комплексе интенсивной терапии полиорганной дисфункции-недостаточности: метод. рекомендации. Днепропетровск; 2004.

134. Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф. Сепсис: этиология, эпидемиология, патогенез, диагностика, интенсивная терапия. М.: Медпресс-информ; 2005.

135. Коломоец А.В., Мосенцев Н.Н. Роль реамберина в модуляции метаболического ответа у больных сепсисом. Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2006; 1: 81-9.

136. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю. Современные реальности клинического применения антигипоксантов. ФАРМиндекс практик. 2002; 3: 102-12.

137. Душева М.З., Багдасарова З.З. Клиническая эффективность антиоксидантной терапии в хирургической практике. Анестезиология и реаниматология. 2004; 2: 73-6.

138. Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы фармакологической коррекции ги-поксических нарушений. Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях: материалы научной конференции. СПб., 2004; 36-9.

139. Семиголовский Н.Ю. Клиническая классификация анти-гипоксантов. Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях: материалы научной конференции. СПб., 2004; 103-6.

140. Александрова А.Е. Антигипоксическая активность и механизмы некоторых синтетических и природных соединений. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005; 5: 72-8.

141. Немцова Е.Р., Уткин М.М., Звягин А.А., Коряков И.А., Чис-сов В.И., Золотавкина Ю.Б. и др. Антигипоксанты в интенсивной терапии. Российский медицинский журнал. 2006; 4: 18-20.

142. Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Филиппов С.И., Глущенко А.В, Малюк А.И., Притыкина Т.В. и др. Эффективность и безопасность сбалансированного раствора с антиоксидантной направленностью реамберин в интенсивной терапии перитонита и острой кишечной непроходимости. Хирургия. 2012; 2: 64-9.

143. Гирш А.О., Долгих В.Т., Мороз В.В. Комбинированная де-токсикация у больных разлитым гнойным перитонитом, протекающим на фоне сахарного диабета. Эфферентная терапия. 2002; 10(1): 13-6.

144. Белявский А.Д., Исаян Л.А., Осипян А.С., Белявский В.А., Лебедева Е.А., Попов Р.В. и др. О возможностях и методах

воздействия на иммунокореактивность организма путем коррекции нарушений в течении свободнорадикальных процессов у реанимационного контингента больных. Вестник интенсивной терапии. 2006; 5: 228-9.

145. Яковлев А.Ю. Коррекция метаболизма у больных перитонитом - к вопросу о средствах и тактике применения анти-гипоксантов. Вестник интенсивной терапии. 2007; 1: 91-4.

146. Толкач А.Б., Мороз В.В., Долгих В.Т. Влияние реамберина на тяжесть эндотоксемии у пациентов с абдоминальным сепсисом. Эфферентная терапия. 2006; 12(3): 57-63.

147. Taylor DE., Piandosi CA. Oxidative metabolism in sepsis and sepsis syndrome. J Cuit Care. 1995; 10(3): 122-48.

148. Ганин Ю.А., Алексеев С.А., Шахрай С.В., Богдан В.Г. Реам-берин в комплексном лечении больных с тяжелой интра-абдоминальной инфекцией. Медицинские новости. 2005; 6: 67-73.

149. Власов А.П., Трофимов В.А., Мишарин И.В., Власова В.П., Циликина О.В., Келейников А.Б. и др. О влиянии анти-оксидантов на течение экспериментального панкреатита. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007; 3: 25-8.

150. Герасименко А.В. Мембранодестабилизирующие процессы в печени панкреатогенного характера и их коррекция. Общая реаниматология. 2006; 2(4/1): 126-9.

151. Герасименко А.В. Патофизиологическое обоснование анти-оксидантной терапии и коррекции функционального состояния печени при остром панкреатите: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.; 2006.

152. Кузаев Е.П. Эффективность антиоксидантой терапии у больных после холецистэктомии: автореф. дис. . канд. мед. наук. Ульяновск; 2009.

153. Моргунов С.С. Коррекция реамберином тканевой гипоксии и состояние проантиоксидантной систем у хирургических больных с гастродуоденальным кровотечением. Вестник интенсивной терапии. 2006; 3: 58-62.

154. Гелис Л.Г., Медведева Е.А., Островский Ю.П., Севрюк Т.В., Устинова И.Б. Фармакологическая защита миокарда при коронарном шунтировании у больных постинфарктной стенокардией. Рецепт. 2007; 2(52): 75-82.

155. Сухоруков В.П., Иванов С.В., Соболев А А. Реамберин как средство потенцирования лечения диабетической периферической нейропатии. Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2003; 4: 131-2.

156. Сединкин В.А., Клигуненко Е.Н. Реамберин в интенсивной терапии диабетического кетоацидоза. Вестник интенсивной терапии. 2006; 2: 74-7.

157. Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю. Инсулинпотенцирующее действие антиоксидантов при экспериментальном сахарном диабете. Проблемы эндокринологии. 2010; 2: 27-35.

158. Сарвилина И.В. Разработка индивидуальных режимов дозирования реамберина. Профилактическая и клиническая медицина. 2006; 1: 94-101.

159. Волчегорский И.А., Москвичев И.А., Чащина Е.Н. Влияние антиоксидантов на проявления сенсомоторной полиневропатии и аффективные нарушения при сахарном диабете. Клиническая медицина. 2004; 11: 31-5.

160. Волчегорский И.А., Тишевская Н.В., Дементьева Е.В. Антианемическое действие реамберина в остром периоде аллок-санового диабета у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008; 71(6): 23-7.

161. Волчегорский И.А., Рассохина Л.М., Мирошниченко И.Ю. Церебропротективные эффекты эмоксипина, реамберина и мексидола при аллоксановом диабете. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013; 1: 63-70.

162. Чудакова Т.К., Романовская А.В. Клинико-лабораторная эффективность реамберина в качестве реокорректора при инфекционных токсикозах. Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2006; 1: 147-52.

163. Галушко С.В., Назаров Б.Ф., Власенко А.В. Применение растворов гидроксиэтилкрахмалов и реамберина в комплексном лечении тяжелого гестоза. Анестезиология и реаниматология. 2004; 6: 41-4.

164. Занько С.Н., Киселёва Н.И. Инузионно-трансузионная терапия гестозов. Медицинские новости. 2008; 2: 38-41.

165. Баласанянц Г.С., Суханов Д.С., Айзиков Д.Л. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения: учеб. пособие. СПб., 2011; 59-60.

166. Трибунская О.В. Антигипоксант в практике противотуберкулезного стационара. Профилактическая и клиническая медицина. 2006; 1: 210-1.

167. Фуфаев Е.Е., Бельский А.Н., Тулупов А.Н. Коррекция реамберином (меглумин натрия сукцинат) свободнорадикаль-ного окисления при деструкции легких. Вестник интенсивной терапии. 2007; 1: 86-90.

168. Фуфаев Е.Е., Тулупов А.Н. Детоксикационная и антиокси-дантная активность реамберина в комплексном лечении острых инфекционных деструкций легких. Хирургия. 2012; 4: 43-7.

169. Куликова О.Д., Романцов М.Г. Эффективность реамбе-рина в терапии атопического дерматита у детей. Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2005; 3: 89-91.

170. Исаков В.А., Водейко Л.П., Каболова И.В., Туркин В.В. Клиническая эффективность реамберина в терапии гриппа. Терапевтический архив. 2010; 11: 1-4.

171. Горячева Л.Г., Сологуб Т.В., Романцов М.Г. Терапия вирусных гепатитов с использованием препаратов различного механизма действия. Профилактическая и клиническая медицина. 2005; 4: 180-1.

172. Сологуб Т.В., Григорьева Т.Г., Мельникова Г.Ю. Коваленко В.Л., Волчек И.В., Фан Гонг Лан. Принципы лечения больных хроническими вирусными гепатитами (этапность, индивидуальность, комплексность). Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2003; 12: 177-80.

173. Козлов В.К., Стельмах В.В. Применение корректоров клеточного метаболизма и регуляторов энергетического обмена клеток в комплексной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С. Медицинские новости. 2004; 4: 203.

174. Сологуб Т.В., Романцов М.Г., Шульдяков А.А., Радченко В.Г., Стельмах В.В., Коваленко А.Л. и др. Сукцинатсодержа-щий препарат Реамберин - средство патогенетической терапии острых и хронических вирусных поражений печени. Клиническая медицина. 2010; 88(4): 68-71.

175. Румянцева С.А., Федин А.И., Гридчик И.Е., Елисеев В.Н. Комплексная антиоксидантная терапия реамберином больных с критическими состояниями различного генеза. Реамберин: реальность и перспективы: сб. науч. ст. СПб., 2002; 54-73.

176. Привалов А.А., Холманских Н.В., Обухов Н.Г., Свиридова Л.К. Применение реамберина в лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемиче-скому типу. Консилиум. 2005; 4: 28-9.

177. Привалов А.А., Холоманских Н.В., Обухов Н.Г. Применение реамберина в лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу. Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2006; 1: 102-5.

178. Яковлева А.Н. Обоснование раннего назначения энтераль-ного питания у больных ишемическим инсультом: дис. ... канд. мед. наук. Иваново; 2007.

179. Ливанов Г.А., Мороз В.В., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Адрианов А.Ю., Базарова В.Г. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями. Анестезиология и реаниматология. 2003; 2: 51-4.

180. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Калмансон М.Л., Лодягин А.Н., Васильев С.А. Коррекция критических состояний при острых отравлениях ядами нейротропного действия на раннем госпитальном этапе. Скорая медицинская помощь. 2005; 1: 47-52.

N° з 2016

29

181. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н., Батоцыре-нова Х.В., Шестова Г.В. Коррекция гипоксии тканей реам-берином в лечении тяжелых форм острых отравлений ней-ротропными ядами. Клиническая медицина. 2010; 5: 1-4.

182. Ныркова О.И. Шигеллезы у детей. Клинико-лаборатор-ные аспекты интоксикационного синдрома и рациональные подходы к дезинтоксикационной терапии. Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. 2006; 1: 147-52.

183. Михайлова Е.В., Чудакова Т.К. Патогенетическая инфузи-онная терапия острых кишечных инфекций у детей. Профилактическая и клиническая медицина. 2006; 4: 29-32.

184. Тихомирова О.В., Михайлова Е.В., Романцов М.Г., Говорова Л.В. Коррекция нарушений антиоксидантной системы у детей с острыми кишечными инфекциями. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010; 9: 28-33.

185. Рогаткин С.О., Людковская Е.В., Володин Н.Н. Лечение детей, перенесших перинатальную гипоксию в периоде ранней неонатальной адаптации. Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. 2005; 1: 20-5.

186. Лебедева О.В., Черкасов Н.С., О-Жи-Хо Е.А. Клиническое значение использования реамберина в профилактике церебральных и сердечно-сосудистых осложнений у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2010; 2: 19-29.

187. Лазарев В.В., Михельсон В.А., Хелимская И.А., Агавелян Э.Г., Кошко О.В., Сафронова Л.А. и др. Первый опыт применения реамберина в анестезиологическом обеспечении новорожденных. Детская хирургия. 2003; 6: 31-4.

188. Лазарев В.В., Хелимская И.А., Клебанов Г.И., Линькова Т.В., Фридлянд М.И., Попова Т.Г. Влияние раствора «Реамберин 1,5% для инфузии» на антиоксидантную активность плазмы крови в постнаркозном периоде у детей. Вестник интенсивной терапии. 2004; 4: 28-31.

189. Лазарев В.В., Лекманов А.У, Михельсон В.А. Применение реамберина-1,5 % раствора для инфузий при интенсивной терапии и анестезии у детей. М.; 2003.

190. Volhard J. Darstellung von Maleinsaureahybrid. Justus Liebig's Annalen der Chemie. 1892; 268: 255-6.

191. Milas NA. Fumaric Acid. Organic Synthesis. 1943; 2: 302.

192. British Patent № 775912, publicated on the May 29, 1957, by Monsanto Chemical Company.

193. Молдавский Б.Л., Кернос Ю.Д. Малеиновый ангидрид и масляная кислота. Л.; 1976.

194. Тюкавкина Н.А., Лузин А.П., Зурабян С.Э. Органическая химия. М.: Медицина; 2002.

195. Каретович В.Л. Биохимия растений: Учебник. М.: Высшая школа; 1980.

196. Penney D, Cascarano J. Anaerobic rat heart effects of glucose and tricarboxilic acid cycle metabolites on metabolism and physiological performance. Biochem J. 1970; 118(2): 221-7.

197. Chick W, Weiner R, Cascarano J, Zweifach B. Influence of Krebs-cycle intermediates on survival in hemorrhagic shock. Amer J Physiol. 1968; 215(5): 1107-10.

198. Frohlich ED. Vascular effects of the Krebs intermediate metabolites. Amer J Physiol. 1965; 208(1): 149-53.

199. Kuroda K, Kanisawa M, Akao M. Inhibitory effect of fumaric acid on forestomach and lung carcinogenesis by a 5-nitrofuran naphthyridine derivatives in mice. JNCI. 1982; 69(6): 1317-20.

200. Сухомлин А.К., Иванов А.Ю., Слепнев Л.В. Прошлое, настоящее и будущее инфузионных фумаратсодержащих антигипоксантов в терапии неотложных и критических состояний. Журнал международной медицины. 2016; 1(18): 60-9.

201. Gershon H, Shanks L. Antifungal properties of halofumarat esters. J Pharm Sci. 1978; 67: 578-80.

202. Suter H. Dijodfumarsaurederivate als Kontrastmittel. Pharm Acta Helv. 1979; 50: 151-2.

203. Raab W. Psoriasis - Behandlung mit Fumarsaure and Fumarsaureestern. Z Hautkr. 1984; 59(10): 671-9.

204. Bayard W. Perorale Langzeitbehandlung der Psoriasis mit Fumarsaurederivaten. Hautartz. 1987; 38(5): 279-85.

205. Слепнева Л.В, Хмылова Г.А., Алексеева Н.Н., Селиванова Е.А. Лекарственное средство антигипоксического действия: пат. РФ 2189813 опубл. 27.09.02.

206. Селиванов Е.А., Смолянинов А.Б., Зайцев Ю.Е., Печенгская А.В. Современная терапия острого коронарного синдрома антиишемическим фумаратсодержащим препаратом ма-фусол. Материалы Российского научного форума КАРДИОЛОГИЯ. 2005. М., 2005; 133-4.

207. Слепнева Л.В., Алексеева Н.Н., Ханевич М.Д. Использование препарата мафусол для повышения эффективности инфузионно-детоксикационной терапии разлитого перитонита и кишечной непроходимости. Тезисы докладов III съезда гематологов и трансфузиологов Узбекистана. Ташкент, 1990; Ч. 1: 82-3.

208. Мусинов И.М. Острые язвенные желудочно-кишечные кровотечения. Причины рецидивов, состояние системы гемостаза, лечение: автореф. дис. докт. мед. наук. СПб; 2007.

209. Брюсов П.Г., Бутко Г.В. Энтеральная коррекция гемодинамики при массивной кровопотере. Вестник хирургии им. Грекова. 1998; 1: 39-43.

210. Ералина С.Н. Диагностика и интенсивная терапия острого панкреатита (обзорная лекция). Медицинский научно-практический и обозревательный журнал «Вестник Алма-атинского государственного института усовершенствования врачей». Алма-Аты. 2007; 1(2): 38-44.

211. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Серов В.Н., Стрижаков А.Н. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза. Методические указания. № 99/80. МЗ РФ. М.; 1999.

212. Одинак М.И., Вознюк И.А. Новое в терапии при острой и хронической патологии нервной системы (нейрометабо-лическая терапия при патологии нервной системы). СПб.: Медицина; 2001.

213. Кулигин А.В., Кулаков А.А., Жданов И.Г. Изменения процессов перекисного окисления липидов у больных в коматозных состояниях. Вестник ВолГМУ 2005; 2(14): 59-63.