CC BY
45
ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
Жерносек В.Ф.,
доктор медицинских наук, профессор,
заведующий кафедрой поликлинической педиатрии
Белорусской медицинской академии последипломного образования
Преодоление антимикробной резистентности респираторных патогенов и рациональная антибиотикотерапия острых заболеваний органов дыхания у детей в амбулаторных условиях
Около 10-15% острых респираторных заболеваний имеют бактериальную этиологию [22]. Первичную бактериальную этиологию как основное заболевание, а не осложнение острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) могут иметь тон-зиллиты/тонзиллофарингиты, назофарингиты стрептококковой, микоплазменной и хламидийной этиологии, синуситы, пневмония, отдельные случаи бронхита, редко встречающиеся эпиглоттиты.
При выборе показаний для назначения антибиотика ребенку с симптомами острого респираторного заболевания, необходимо ориентироваться на характер общих нарушений, отдельных синдромов и респираторных симптомов (табл. 1).
При неосложненном течении ОРВИ антибиотики могут быть показаны: при рецидивирующем отите в анамнезе; неблагоприятном преморбидном фоне (тяжелой гипотрофии, рахите, пороках развития) у ребенка в возрасте до 6 мес.; наличии клинических признаков иммуно-дефицитного состояния.
Антибиотикотерапия при ОРВИ обязательна при наличии явных бактериальных очагов: гноетечении из уха, гноетечении из глаз, паратонзиллярном абсцессе, флюктуации лимфоузла, отеке лица (орбиты, шеи), физикальных признаках пневмонии.
Системная антибиотикотерапия детям с острым респираторным заболеванием также показана при наличии гнойных осложнений (гнойный синусит, гнойный лимфаденит, паратонзиллярный абсцесс,
нисходящий ларинготрахеит); стрептококкового (группы А) тонзиллита; анаэробной ангины; острого среднего отита; бактериального синусита (при сохранении клинических и рентгенологических изменений в пазухах через 10-14 дней от начала ОРВИ); респираторного микоплазмоза и хламидиоза (бронхит, атипичная пневмония); бактериальной пневмонии.
Помимо явных бактериальных очагов инфекции антибактериальная терапия может быть начата при выявлении подозрительных симптомов, до уточнения диагноза (табл. 2). После уточнения
диагноза показания для дальнейшей антибактериальной терапии пересматриваются.
Этиология бактериальных заболеваний, сопутствующих ОРВИ, и бактериальных инфекций нижних и верхних дыхательных путей является определяющей в выборе стартовой антибактериальной терапии.
Основными возбудителями острых внебольничных бактериальных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей у детей являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, в раннем возрасте - Chlamydia trachomatis. При остром бактериальном синусите лидируют Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, реже регистрируют-
Таблица 1| Состояния, не являющиеся показаниями для применения системных антибиотиков при ОРВИ [17]
Общие нарушения Синдромы Респираторные симптомы
Температура ниже 38 °С Температура выше 38 °С менее 3 дней Фебрильные судороги Снижение аппетита Головная боль Миалгии Герпетические высыпания Ринит Затемнение синусов на рентгенограмме Назофарингит Вирусный тонзиллит Ларингит, круп Бронхит, трахеит Конъюнктивит Кашель Гиперемия зева Осиплость голоса Рассеянные хрипы Обструкция дыхательных путей Затрудненное дыхание
Таблица 21 Признаки вероятной бактериальной инфекции при остром респираторном заболевании [17]
Признак Возможная инфекция Подтверждение
Боль в горле, налеты Стрептококковая ангина (группа А) Микробиологическое исследование мазка из зева
Увеличение подчелюстного лимфоузла Лимфаденит Пункция
Боль в ухе Острый средний отит Отоскопия
Заложенность носа в течение 2 недель и более Синусит Рентгенография, УЗИ придаточных пазух носа
Одышка без обструкции Пневмония Рентгенография органов грудной клетки
Ассиметрия хрипов при аускультации Пневмония, микоплазменный бронхит Рентгенография органов грудной клетки
Втяжение грудной клетки при дыхании Пневмония Рентгенография органов грудной клетки
Тяжелый токсикоз Сепсис, пневмония Обследование после госпитализации
Уровень лейкоцитов в периферической крови выше 12 х 109/л, и/или палочкоядерных ней-трофилов более 5%, и/или СОЭ выше 20 мм/ч Пневмония или бактериальная инфекция другой локализации (в том числе мочевых путей) Рентгенография органов грудной клетки, анализ мочи, наблюдение
ся как причина Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus и анаэробы. В отличие от острых хронические синуситы имеют полимикробную этиологию, большую роль в их развитии играют анаэробы. Этиологическая структура острых отитов практически не отличается от спектра возбудителей острых синуситов: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. Развитие острого стрептококкового тонзиллита/ тонзиллофарингита обусловлено Streptococcus pyogenes [11, 30]. Спектр возбудителей внебольничных пневмоний у детей зависит от возраста и варианта течения болезни (табл. 3).
В основе лечения бактериальных инфекций дыхательных путей лежит антибио-тикотерапия. Задача терапии во многом облегчалась бы при наличии «идеального» антибиотика. «Идеальный» антибиотик должен обладать следующими свойствами: иметь активность в отношении ключевых возбудителей; создавать оптимальные концентрации в очаге инфекции для подавления возбудителей и профилактики развития резистентности; обладать клинической и бактериологической эффективностью, доказанной в контролируемых клинических исследованиях; характеризоваться хорошим профилем безопасности и удобством применения; отличаться оптимальным соотношением стоимости/эффективности.
Выбор антибиотика в педиатрической практике также определяется следующими особенностями [21]: общим правилом выбора антибиотика у детей
является назначение как наиболее эффективного, так и максимально безопасного препарата; предпочтение отдается препаратам для приема внутрь, а также имеющим детские лекарственные формы; при назначении антибиотиков необходимо оценивать функциональное состояние почек и печени, в зависимости от их характеристик проводить коррекцию возрастной дозы.
Кроме того, при выборе стартового антибиотика для лечения заболеваний органов дыхания следует учитывать ряд факторов. Имеет значение нозологическая форма инфекционно-воспалитель-ного процесса, степень чувствительности возбудителя к антимикробным средствам, активность лекарственного препарата в отношении конкретного возбудителя. Необходимо также принимать во внимание возможность достижения терапевтиче-
ской концентрации антибиотика в поврежденных органах и тканях.
Анализ чувствительности основным возбудителей бактериальных инфекций дыхательных путей к антибиотикам имеет важное значение для рациональной антибактериальной терапии.
Проблемой антибиотикотерапии является резистентность микроорганизмов к антибиотикам. Она может быть природной и приобретенной. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется. Формирование приобретенной резистентности во всех случаях обусловлено генетически. В ее основе лежит приобретение новой генетической информации или изменение уровня экспрессии собственных генов. Выделены следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:
Таблица з| Этиологическая структура внебольничных пневмоний у детей в зависимости от возраста [10]
Возраст ребенка Типичные пневмонии Атипичные пневмонии
1-6 мес. Escherichia coli и другая грамотри-цательная кишечная флора Стафилококки Moraxella catarrhalis Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Chlamydia trachomatis Pneumocystis carinii -у недоношенных и ВИЧ-инфицированных детей
6 мес. - 6 лет Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae
7-15 лет Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Streptococcus pyogenes Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae
Таблица ^ Наиболее распространенные ß-лактамазы [16]
Ферменты Характеристика
Плазмидные р-лактамазы класса A стафилококков Гидролизируют природные и полусинтетические пенициллины кроме метициллина и оксациллина. Чувствительны к ингибиторам
Плазмидные р-лактамазы широкого спектра класса A грамотрицательных бактерий Гидролизируют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения. Чувствительны к ингибиторам
Плазмидные р-лактамазы расширенного спектра класса A грамотрицательных бактерий Гидролизируют природные и полусинтетические пеницициллины, цефалоспорины I—IV поколений. Чувствительны к ингибиторам
Хромосомные р-лактамазы класса C грамотрицательных бактерий Гидролизируют природные и полусинтетические пеницициллины, цефалоспорины I-III поколений. Чувствительны к ингибиторам
Хромосомные р-лактамазы класса A грамотрицательных бактерий Гидролизируют природные и полусинтетические пеницициллины, цефалоспорины I-II поколений. Чувствительны к ингибиторам
Хромосомные р-лактамазы класса B грамотрицательных бактерий Эффективно гидролизируют практически все ß-лактамазы, включая карбапенемы. Не чувствительны к ингибиторам
Плазмидные р-лактамазы класса D грамотрицательных бактерий (преимущественно P. aeruginosa) Гидролизируют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-II поколений. Многие способны также гидролизировать цефалоспорины III поколения. Большинство не чувствительны к ингибиторам
модификация мишени действия, инактивация антибиотика, активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс), нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки, формирование метаболического «шунта». При лечении нетяжелых бактериальных инфекций чаще всего в клинической практике используются р-лактамные антибиотики. Наиболее частой причиной устойчивости микроорганизмов к р-лак-тамным антибиотикам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей р-лактамно-го кольца ферментами р-лактамазами. Описано более 200 ферментов микроорганизмов, которые могут разрушать р-лактамное кольцо. Они различаются между собой по трем основным свойствам. Первое - субстратный профиль. Он определяет способность к преимущественному гидролизу тех или иных р-лакта-мов: пенициллинов или цефалоспоринов, тех и других в равной степени. Второе свойство - различие по локализации кодирующих генов: плазмидная или хромосомная. Этот признак определяет эпидемиологические особенности резистентности. При плазмидной локализации наблюдается быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности. При хромосомной же локализации генов наблюдается распространение резистентного клона. Этот процесс более медленный. Третье свойство - чувствительность к определенным ингибиторам р-лакта-
маз: клавулановая кислота, сульбактам, тазабактам. Выделяют р-лактамазы 4 классов. Бета-лактамазы классов А, С и й относят к ферментам «серинового» типа, в активном центре которых находится аминокислота серин. Ферменты класса й относят к металлоэнзимам, в качестве кофермента в них присутствует атом цинка. Характеристика наиболее распространенных р-лактамаз представлена в табл. 4 [16].
В «Декларации по борьбе с антимикробной резистентностью», принятой на Всемирном дне резистентности 16 сентября 2000 г., антимикробные препараты рассматриваются как невосстановимые ресурсы, и подчеркивается, что антибиотики - это социальные препараты. Резистентность к антибиотикам создается человеком, и только человек может ре-
шить эту проблему [7]. Учитывая рост резистентности патогенной микрофлоры к антибиотикам, Всемирная организация здравоохранения в 2001 г. приняла «Глобальную стратегию ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам», которая предусматривает реализацию комплекса мер по предупреждению роста антибиотикорезистент-ности [6].
Препаратами выбора в лечении вне-больничных инфекций дыхательных путей при типичной их этиологии считаются препараты из группы аминопенициллинов [30]. Каково же состояние резистентности основных патогенов, вызывающих внего-спитальные инфекции дыхательных путей к аминопенициллинам и каковы пути преодоления их резистентности к антибиотикам этой группы?
Таблица 5| Сравнительная характеристика амоксициллина и ампициллина [15]
Критерий сравнения Амоксициллин Ампициллин
Биодоступность при пероральном приеме 95% 40%
Влияние приема пищи на абсорбцию из желудочно-кишечного тракта Нет Снижение абсорбции
Спектр антибактериального действия Одинаковый с ампициллином Одинаковый с амоксицилли-ном
Антибактериальная активность В 5—7 раз активнее ампициллина Менее активен, чем амокси-циллин
Концентрация в мокроте Высокая Умеренная
Таблица б| Режимы дозирования Аугментина 2 для детей разного возраста
Возраст Масса тела, кг Режим дозирования
До 1 года 2-4 Суспензия 200 мг/5 мл - 2,5 мл 2 раза в сутки
5-9 Суспензия 200 мг/5 мл - 5 мл 2 раза в сутки
1 -5 лет 10-18 Суспензия 400 мг/5 мл - 5 мл 2 раза в сутки
6-9 лет 19-28 1 таблетка (500/125 мг) 2 раза в сутки Суспензия 400 мг/5 мл - 7,5 мл 2 раза в сутки
9-12 лет 29-39 1 таблетка (500/125 мг) 2 раза в сутки
Старше 12 лет более 40 1 таблетка (875/125 мг) 2 раза в сутки
П р и м е ч а н и е: в суспензиях указано количество амоксициллина в 5 мл, в таблетках дано соотношение амоксициллина и клавулановой кислоты.
Таблица 7 | Алгоритм антибиотикотерапии острых бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей у детей [1, 10, 11, 18, 23, 27]
Заболевание, клиническая ситуация Острый тонзиллит Острая пневмония, острый синусит, острый отит, острый бронхит 1иперчувстви- тельность к пеницилли-нам Данные в пользу микоплаз-менной или хламидийной инфекции
Стартовый препарат Феноксиметил-пенициллин, или амоксициллин, или амоксициллин/ клавуланат (Аугментин) Амоксицил-лин/клавуланат (Аугментин) Макролиды Макролиды
Отсутствие эффекта Цефалоспорины II-III поколений Тетрациклины, фторхинолоны (с 12 лет)
При атипичных возбудителях - макролиды
В «Европейских рекомендациях по надзору за антимикробной резистентностью» указывается на необходимость мониторинга в амбулаторных условиях за антибиотикоустойчивостью Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и других возбудителей, способных вызывать внебольничные инфекции дыхательных путей [26].
Исследование антимикробной резистентности Streptococcus pneumonia в России в рамках проекта ПеГАС-I показало, что 9% штаммов пневмококков in vitro нечувствительны к пенициллину. От 4 до 6% штаммов пневмококка умеренно резистентны или резистентны к различным макролитам, 33% - к ко-тримак-созолу, 23% - к тетрациклину, по 2% - к цефотаксиму и цефепиму. В то же время 99,5% штаммов пневмококков в России чувствительны к амоксициллину и амок-сициллину/клавуланату [13]. В динамике
с 1999-2003 по 2004-2005 гг. в России в рамках проектов ПеГАС-I и ПеГАС-II продемонстрирована тенденция к росту резистентности Streptococcus pneumonia к основным антибактериальным препаратам [14]. В то же время чувствительность выделенных в России штаммов Streptococcus pneumonia на основании расчетных фармакокинетических/фармакоди-намических пограничных концентраций к амоксициллину и амоксициллину/клаву-ланату составила 100% [8].
Частота продукции ß-лактамаз основными респираторными патогенами колеблется в широких пределах. Она зависит от частоты применения амино-пенициллинов в клинической практике. В странах, где начинают реже назначать аминопенициллины, частота продукции ß-лактамаз респираторными патогенами имеет тенденцию к снижению. Так, по данным обзора публикаций по ан-тибиотикорезистентности [12], частота
продукции ß-лактамаз H. influenzae составляет от 1 до 59%, а M. catarrhalis -от 61 до100%. Чувствительность выделенных в России штаммов H. influenzae на основании расчетных фармакокине-тических/фармакодинамических пограничных концентраций к амоксициллину составляет 95,5%, а к амоксициллин/ клавуланату - 100% [8].
Важным условием эффективности антимикробной терапии и профилактики рецидивов болезней является полная эрадикация возбудителя. Доказано, что защищенные аминопенициллины (амок-сициллин/клавуланат) соответствуют всем условиям, необходимым для эра-дикации возбудителей респираторных инфекций [2]. Исследователи высказываются в пользу назначения высоких доз антибиотиков, что не только способствует повышению эффективности антибактериальной терапии, но и дальнейшем может предотвратить рост бактериальной резистентности на популяционном уровне [27].
Streptococcus pyogenes чувствителен к ß-лактамным антибиотикам. К комбинации амоксициллин/клавуланат высокочувствительны анаэробы (бактероиды, пептострептококки) [3, 4].
Таким образом, назначение ин-гибиторзащищенного пенициллина амоксициллин/клавуланата позволяет преодолеть резистентность большинства возбудителей острых внеболь-ничных инфекций дыхательных путей к аминопенициллинам и природным пенициллинам.
Комбинация амоксициллина и кла-вулановой кислоты является наиболее удачной из всех ингибиторзащищен-ных аминопенициллинов. Она сочетает положительные свойства амоксицил-лина (высокую биодоступность при пероральном приеме, отсутствие влияния приема пищи на абсорбцию из желудочно-кишечного тракта, более высокую концентрацию в мокроте по сравнению с ампициллином) и широкий спектр антибактериальной активности, обусловленный ингибированием ß-лак-тамаз (табл. 5). На основе этой комбинации создан препарат Аугментин, рекомендуемый для стартовой терапии большинства острых респираторных инфекций бактериальной этиологии у детей [24, 30].
Производятся лекарственные формы Аугментина для трехкратного и двукратного применения (Аугментин 2). Они отличаются по содержанию амоксициллина и клавулановой кислоты. Препарат для двукратного применения (Аугментин 2) назначают из расчета 45 мг/кг массы в сутки по амоксициллину. В препарате Агментина для двукратного применения уменьшена доза клавулановой кислоты. Дело в том, что клавулановая кислота, которая применяется в защищенных пенициллинах, способна у некоторых больных вызывать диарею. Уменьшение количества клавулановой кислоты не снижает эффективность препарата, повышая его переносимость [25, 27, 28].
Форма Аугментина для двукратного применения имеет ряд преимуществ. Хорошо известно, что упрощение схемы терапии, в том числе за счет уменьшения кратности приема препарата, приводит к повышению комплаентности пациентов (соблюдение режима дозирования, выраженное в % от предписанной дозы) и, как следствие, к повышению эффективности терапии [28]. Показано, что комплаентность пациентов выше при использовании аминопенициллинов для двукратного применения. Например, при назначении амоксициллина/клавуланата 2 раза в сутки комплаентность составляет 89,5%, а при использовании формы для трехкратного применения - 85,4% (р < 0,0001) [25, 27]. Двукратный прием антибиотика удобен не только для самого ребенка, но и для его родителей: чаще соблюдается правильный режим дозирования, ниже вероятность пропуска приема препарата. Применение двукратных форм позволяет значительно снизить частоту побочных эффектов [25]. Так, по данным А. ИоЬегтап и соавт. [27], при назначении амоксициллина/клавулана-та в дозе 40 мг/кг/сут в 3 приема частота диареи составила 26,7%, в то время как при использовании двукратной формы в суточной дозе 45 мг/кг диарея встречалась лишь в 9,6% случаев (р < 0,0001). Применение Аугментина в начале еды
также позволяет уменьшить частоту диареи. Вместе с тем убедительно доказано, что двукратный режим дозирования амоксициллин/клавуланата по эффективности не уступает приему препарата 3 раза в сутки [25, 27, 28].
К настоящему времени накоплен большой клинический опыт применения Аугментина при синуситах и тонзил-лофарингитах, остром среднем отите, острых пневмониях и других респираторных инфекциях бактериальной этиологии у детей [3, 5, 9, 19, 20]. При нетяжелой бактериальной инфекции предпочтительным является оральный путь введения антибиотика. При тяжелых инфекциях или ограничениях для перорального приема (рвота) антибиотик следует вводить парентерально. Оптимальный путь введения - внутривенный (через венозный катетер). Возможно применение ступенчатой антибактериальной терапии: несколько дней антибиотик вводят парентерально, а затем препарат назначают внутрь. Режимы дозирования Аугментина 2 приведены в табл. 6.
Антибиотики, рекомендуемые для стартовой и последующей терапии острых внегоспитальных респираторных инфекций бактериальной этиологии, приведены в табл. 7. Необходимо помнить, что минимальная продолжительность терапии Аугмен-тином для обеспечения полной эра-дикации патогена должна составлять не менее 7 дней.
Выбор оптимального режима антибактериальной терапии респираторных инфекций и доз препарата у детей способствует повышению ее эффективности, предотвращает развитие осложнений, обеспечивает быструю эрадикацию патогена и предотвращает формирование антибиотикоустойчи-вости микроорганизмов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Антибактериальная терапия: Практ. руководство / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - М., 2000. - 185 с.
2. Бачинская Е.Н. // Инфекции и антимикробная терапия. - 2004. - № 1. - С. 35-38.
3. Белобородова Н.В., Прошин В.А., БачинскаяЕ.Н. Алгоритмы антибиотикотерапии рецидивирующих инфекций дыхательных и мочевыводящих путей у детей: Метод. рекомендации. - Минск, 2005. - 17 с.
4. Вильямс Д. // Антибиотики и химиотерапия. -
1997. - № 10. - С. 5-9.
5. Геращенко Т.И. // Медицина для всех. - 1998. -№ 2. - С. 28-30.
6. Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам // http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s16343r/ s16343r.pdf
7. Декларации по борьбе с антимикробной резистентностью // http:// www.antibiotic.ru/index.php?doc=106
8. Джекобс М. // Клин. микробиол. антимикроб. хи-миотер. - 2004. - № 1. - С. 22-31
9. Дорохова Н.Ф., Шмакова С.Г., УспенскаяИ.А. // Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - № 3. - С. 1-4.
10. ЖерносекВ.Ф. Острые пневмонии у детей: Лекция. - Минск, 2002. - 31 с.
11. Жерносек В.Ф. // Мед. новости. - 2005. - № 11. -С. 39-44.
12. Зубков М.Н. // Пульмонология. - 2007. - № 5. -С. 5-13.
13. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. и др. // Клин. микробиолог. антимикроб. химиотер. -2002. - № 3. - С. 267-277.
14. Козлов Р.С., Сивая О.В,, Шпынев К.В. и др. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2006. -№1. - С. 36-47.
15. Коровина Н., Заплатников А., Захарова И. // Справочник педиатра. - 2005. -№ 8. - С. 11-38.
16. Механизмы резистентности к антибактериальным препаратам // http://www.antibiotic.ru/index. php?doc=97
17. Профилактика и лечение острых респираторных заболеваний у детей: Пособие для врачей) / А.А. Баранов, А.В. Горелов, Б.С. Каганов и др. - М., 2004. - 43 с.
18. Седикин А..А., Шубич М.Н. // Consilium medi-cum. - 2000. - № 8. - С. 326-332.
19. Середа Е.В., Котосова Л.К., Платонова М.М. // Медицина для всех. - 1998. - № 2. - С. 13-17.
20. Страчунский Л.С. // Медицина для всех. -
1998. - № 2. - С. 22-27.
21. Страчунский Л.С. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2000. - № 1. - С. 77-87.
22. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день - 2005: Краткий справочник по лекарственному лечению. -М., 2005. - 272 с.
23. Туровский А.Б., Крюков А.И. // Consilium medi-cum. - 2000. - № 8. - С. 323-326.
24. Фомина И.П. // Антибиотики и химиотерапия. -1997. - № 9. - С. 36-41.
25. Behre U., BurowH.M., Quinn P., Harrison H.E. // Infections. - 1997. - Vol. 25, N 3. - P. 163-166.
26. Cornaglia G., Hryniewitcz W., Jarlier V. et al. // Clin. Microbiol. Infect. - 2004. - Vol. 10, N 4. - P. 349-383.
27. Hoberman A., Paradise J.L., Burch D.J. et al. // Pediatr. Inf. Dis. J. - 1997. - Vol. 16, N 5. -P. 463-470.
28. Seggev J.S., Enrique R.R., Brandon M.L. et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 1998. - Vol. 124, N 8. - P. 921-925.
29. Sox C.M., Finkelstein J.A., Yin R. et al. // Pediatrics. - 2008. - Vol. 121. - P. 674-679.
30. Systemic antibiotic treatment in upper and lower respiratory tract infections: official French guidelines// Clin. Microbial. Infect. - 2003. - Vol. 9, N 12. -P. 1162-1178.
Поступила 16.02.2011 г.
