CC BY
23
В.В. Ломиворотов, Л.Г. Князькова, Л.В. Ломиворотова, Т.А. Могутнова, В.А. Шмырев
Прекондиционирующий эффект севофлурана у больных ишемической болезнью сердца, оперированных в условиях искусственного кровообращения
ФГУ «ННИИПК
им. акад. Е.Н. Мешалкина»
Минздравсоцразвития
России, 630055,
Новосибирск,
ул. Речкуновская, 15,
УДК 616.127-005.4-089.166-78 ВАК 14.01.20
Поступила в редакцию 11 марта 2011 г.
© В.В. Ломиворотов,
Л.Г. Князькова,
Л.В. Ломиворотова,
Т.А. Могутнова,
В.А. Шмырев, 2011
Целью исследования явилось изучение кардиопротективных свойств севофлурана при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения. Материал и методы: обследовано 60 пациентов ишемической болезнью сердца (средняя фракция выброса левого желудочка 61,3±1,0%), оперированных в условиях искусственного кровообращения и ингаляционной анестезии севофлураном и тотальной внутривенной анестезии (ТВА). На этапах операционного периода оценивались параметры центральной гемодинамики, содержание тропонина, МВ-КФК, белка теплового шока 70 (БТШ 70) в плазме крови и БТШ 70 в миокарде. Результаты: у больных с использованием ингаляционной анестезии содержание тропонина было минимальным по сравнению с ТВА.
В постперфузионном периоде содержание БТШ 70 в миокарде правого предсердия увеличивалось в 1,6 раза по сравнению с предперфузионными значениями, тогда как у больных с использованием ТВА этот показатель не менялся. Было выявлено наличие выраженной отрицательной корреляционной зависимости между уровнем БТШ 70 в плазме крови и тропонином I в первые (г = - 0,61, р<0,05) и вторые (г = - 0,76, р<0,05) сутки после операции. Заключение: использование ингаляционной анестезии севофлураном позволяет поддерживать более стабильные показатели гемодинамики по сравнению с ТВА. Увеличение концентрации БТШ оказывает кардиопротективное действие.
Ключевые слова: севофлуран; белки теплового шока; искусственное кровообращение; защита миокарда.
Периоперационная ишемия миокарда у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения, является серьезной проблемой и может привести к развитию периоперационного инфаркта миокарда и увеличению летальности [11]. К настоящему времени было предложено много стратегий для профилактики и терапии миокардиальной ишемии. Большинство подходов связано с обеспечением баланса между доставкой и потреблением кислорода миокардом (использование бета-адреноблокаторов, альфа2-агонис-тов, блокаторов кальциевых каналов). С того момента, как в 1985 г. Freedman с коллегами обнаружил, что энфлуран улучшает постишемическое восстановление сократимости миокарда в изолированном сердце крысы, было проведено множество исследований по выявлению потенциальных кардиопротективных эффектов анестетиков в эксперименте и в клинике [2].
Экспериментальные и клинические данные указывают на то, что некоторые ингаляци-
онные анестетики оказывают защитный эффект в отношении ишемически-репер-фузионного повреждения, независимо от их гемодинамических эффектов [1, 3, 10, 13, 15]. Несмотря на большое количество работ, посвященных исследованию кардиопро-тективного действия ингаляционных анестетиков в различных клинических ситуациях, данные эти весьма противоречивы. Кроме того, остаются до конца не выясненными механизмы кардиопротектив-ного действия галогенсодержащих анестетиков. Таким образом, целью настоящей работы явилось изучение кардиопротективных свойств севофлурана при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
За период с октября 2007 г. по февраль 2009 г. после получения одобрения этического комитета и информированного согласия пациентов обследовано 60 пациентов с ишемической болезнью сердца (средняя
фракция выброса - 61,3±1,0%). Средний возраст пациентов составил 57,1±0,8 лет. Продолжительность нормотермического ИК (35,1±0,1 °С) составила 62,8±2,3 мин, время пережатия аорты - 37,4±1,8 мин. Пациенты были разделены на две группы. В первой группе (30 больных) вводная анестезия осуществлялась подачей 8 об% севофлу-рана и введением 200-300 мкг фентанила. Мышечная релаксация осуществлялась введением ардуана в дозе 0,1 мг/кг массы тела. Поддержание анестезии в предпер-фузионном и постперфузионном периоде осуществлялось севофлураном (1-3 об%) и введением фентанила. Анестезия во время перфузии проводилась пропо-фолом (2-2,5 мг/(кг • ч)) и болюсным введением фентанила (3-4 мг/(кг • ч)). Время ИК составило 63,8±3,5 мин, продолжительность окклюзии аорты - 38,3±3,0 мин.
Во второй группе вводная анестезия, а также поддержание анестезии на протяжении всей операции осуществлялось с помощью тотальной внутривенной анестезии (пропофол, фентанил, мидазолам). Для мышечной релаксации использовался ардуан в дозе
0,1 мг/кг массы тела. Время ИК составило 61,8±3,1 мин, продолжительность окклюзии аорты - 36,6±2,0 мин.
Оценка параметров центральной гемодинамики на этапах операции проводилась с помощью метода тер-модилюции. Оценивались частота сердечных сокращений (ЧСС), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), индекс общего периферического сосудистого сопротивления (иОПСС), давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) на следующих этапах: 1 - после вводной анестезии; 2 - перед началом искусственного кровообращения; 3 - через 5 мин после остановки ИК; 4-30 мин после остановки ИК; 5 - окончание операции. Забор крови для определения уровня тропонина I, МВ фракции кре-атинкиназы и белка теплового шока 70 (БТШ 70) проводился на следующих этапах: 1 - утром перед операцией;
2 - окончание операции; 3 - 6 ч после операции; 4 - 1-е сутки после операции; 5 - 2-е сутки после операции.
Содержание тропонина I в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов фирмы Biomerica (США). Определение в крови активности миокардиальной фракции кре-атинкиназы (КК-МВ) осуществляли с помощью стандартных наборов реагентов фирмы «Biocon» (Германия) на биохимическом анализаторе «Konelab-20» (Финляндия).
Для определения содержания белков теплового шока Hsp-70 в миокарде проводилась биопсия ушка правого предсердия (1 см3) перед началом ИК и после остановки ИК. Содержание белков теплового шока Hsp-70 в миокардиальных экстрактах определяли методом иммуноферментного анализа с помощью реагентов «StressXpress Hsp-70 Elisa Kit» фирмы BCM Diagnostics (Канада). Содержание белков теплового шока Hsp-70 в сыворотке крови определяли методом иммунофер-
ментного анализа с помощью реагентов «PHsp-70-High Sensivity ELA Kit» фирмы BCM Diagnostics (Канада).
Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistica 6.0. Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным использовали тест Колмогорова - Смирнова. Сравнения двух групп из совокупностей с нормальным распределением проводили с помощью f-критерия Стьюдента для двух зависимых или двух независимых выборок. Для анализа зависимости количественных признаков применяли ранговый коэффициент корреляции Пирсона. Результаты представлены как среднее и стандартная ошибка среднего (М±т). Статистически значимыми считались различия данных и корреляция при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Отличительной особенностью операций на сердце является вопрос о том, как при остром динамизме сердечных операций и узком коридоре гемодинамических изменений обеспечить безопасность больного. Кардиохирурги-ческий пациент требует очень аккуратного ведения анестезии с целью поддержания стабильной гемодинамики, избегая как избыточной вазодилатации, так и вазоконс-трикции, угнетения сократительной функции сердца, нарушения ритма сердца и нарушения кислородного баланса миокарда, что особенно важно у пациентов с ИБС [4].
Этим требованиям отчасти удовлетворяет ингаляционная анестезия галогенсодержащими анестетиками последнего поколения. У обследованных нами больных величина сердечного индекса в группе с применением севофлу-рана после вводной анестезии и перед началом ИК имела тенденцию к более высоким значениям. После окончания ИК на фоне снижения иОПСС в обеих группах происходило достоверное увеличение СИ по сравнению с исходными значениями (табл. 1). Причем различия между группами на данном этапе становились достоверными (2,97±0,13 л/(мин • м2) у больных с применением севоф-лурана и 2,43±0,14 л/(мин • м2) у больных с ТВА, р<0,05).
Если у больных с использованием ТВА увеличение СИ на данном этапе достигалось посредством увеличения ЧСС, что является нежелательным у больных с ИБС, то при сево-флурановой анестезии увеличение СИ в постперфузионном периоде происходило за счет увеличения ударного индекса с 27,7±1,8 до 38,7±2,0 мл/м2 (р<0,001), что указывает на отсутствие выраженного кардиодепрессив-ного действия данного вида анестезии. К моменту окончания операции ЧСС в группе с ТВА оставалась достоверно выше аналогичных значений в группе с применением севофлурана (77,6±3,6 и 88,5±3,7 уд/мин, р<0,05).
Известно, что различные виды стресса, включая ишемию миокарда, нарушают синтез белков внутри клеток, запуская каскад реакций, ведущих к их гибели [5]. В процесс восстановления нарушенного клеточ-
Патология кровообращения и кардиохирургия 2. 2011
57
ного гомеостаза вовлечены многие эндогенные системы (к одной из них относится семейство белков теплового шока [7]), которые способствуют репарации поврежденных клеточных структур. Генетические исследования подтвердили, что гиперэкспрессия белков стресса является мощным фактором, обеспечивающим цитопротекцию, даже в интактном сердце [14].
Ряд исследований описывает индукцию БТШ 70 ишемией и потенциальную роль БТШ 70 в ишемическом прекондиционировании [9, 12].
В экспериментальных работах было показано, что ингаляционная анестезия севофлураном способствует увеличению содержания БТШ 70 в миокарде кроликов в условиях 30-минутной окклюзии коронарной артерии [8], в то время как не было показано увеличения БТШ 70 в миокарде пациентов при операциях ревас-куляризации миокарда [6], что, очевидно, было связано с непродолжительным временем (10 мин) ингаляции севофлурана перед началом окклюзии аорты.
Как показали результаты проведенного нами исследования, исходное содержание БТШ 70 в биоптатах правого предсердия между группами не различалось
и составляло 1843,1±157,3 нг/см3 при использовании севофлурана и 2076,9±169,9 нг/см3 при ТВА.
В постперфузионном периоде, после остановки ИК, у больных первой группы происходило увеличение БТШ 70 в миокарде в 1,6 раза до 3016,4±435,6 нг/см3, в то время как при применении ТВА этот показатель практически не менялся, составляя 1937,6±186,9 нг/см3. Причем различия между группами на данном этапе становились достоверными (р<0,05). Очевидно, что в условиях ингаляционной анестезии галогенсодержащими анестетиками увеличение БТШ 70 в миокарде за период окклюзии и последующей реперфузии оказывает выраженный кар-диопротективный эффект, что подтверждается динамикой маркеров повреждения миокарда между группами в послеоперационном периоде (табл. 2). Уровень тропо-нина I у больных с использованием севофлурановой анестезии через 1 сутки после оперативного вмешательства был достоверно ниже аналогичных значений этого показателя в группе с применением ТВА (1,22±0,29 нг/мл и 2,71±0,48 нг/мл соответственно, р<0,05). Аналогичная картина прослеживалась и при анализе содержания фермента МВ-КК в послеоперационном периоде. Изменения плазменной концентрации БТШ 70 в группах после операции носили однонаправленную динамику, что отра-
Таблица 1
Параметры центральной гемодинамики при ингаляционной и тотальной внутривенной анестезии достоверные различия:
*р<0,05; **p<0,01;
***p<0,001 по сравнению с исходными значениями # р<0,05; ## p<0,01;
### p<0,001 между группами
Показа- тели После вводной анестезии Перед ИК 5 мин после окончания ИК 30 мин после ИК Окончание операции
ЧСС, Инг 66,4±2,2 74,1±3,3 77,8±2,6** # 76,1±3,2* # 77,6±3,6* #
уд/мин ТВА 63,1±2,8 77,1±5,4* 88,3±3,7*** 89,4±4,4*** 88,5±3,7***
СИ, Инг 1,8±0,08 2,29±0,08*** 2,97±0,13*** # 2,39±0,1*** 2,4±0,39***
л/(мин -м2) ТВА 1,67±0,06 2,0±0,13* 2,43±0,14*** 2,09±0,26** 2,33±0,15***
ИОПСС, Инг 3336,0±169,3 2567,9±164,0** ## 1941,0±111,8*** ## 2385,3±142,6*** 2387,7±151,8***
дин -с/см5 ТВА 3860,7±262,7 3552,9±244,8 2513,8±161,3*** 2657,0±334,8* 2703,0±226,4**
УИ, Инг 27,7±1,8 31,4±1,3# 38,7±2,0*** ### 31,8±1,4## 31,3±1,8#
мл/м2 ТВА 27,7±1,5 26,2±1,9 28,1±1,6 23,6±1,6 25,5±1,9
ДЗЛА, Инг 10,8±0,6 9,4±0,5 10,0±0,3 9,2±0,6 8,8±0,4*
мм рт. ст. ТВА 9,4±0,7 8,9±0,7 8,8±0,5 8,9±0,4 9,0±0,4
Таблица 2
Динамика маркеров повреждения миокарда и белков теплового шока 70 в крови при ингаляционной и тотальной внутривенной анестезии достоверные различия:
*р<0,05; **p<0,01;
***p<0,001 по сравнению с исходными значениями;
# р<0,05 между группами
Этапы Тропонин I, нг/мл МВ-КК, Ед/л БТШ 70, нг/мл
Севофлуран ТВА Севофлуран ТВА Севофлуран ТВА
Утром перед операцией 0,21±0,08 0,24±0,12 16,5±3,4 16,1±2,9 0,11±0,03 0,08±0,03
Окончание операции 0,99±0,21** 1,8±0,52* 36,7±5,7** 43,7±2,9*** 0,36±0,09* 0,42±0,07***
6 ч после операции 1,28±0,33** 2,98±0,56** 34,1±6,5* 39,2±3,1*** 0,14±0,04 0,21±0,06*
1-е сутки после операции 1,22±0,29**# 2,71±0,48** 34,7±7,9* 52,4±7,6*** 0,11±0,01 0,09±0,01
2-е сутки после операции 0,97±0,31* 1,45±0,42* 24,2±4,3# 47,9±7,0*** 0,06±0,02 0,09±0,01
жало реакцию организма на операционную агрессию (табл. 2). Источником БТШ 70 в плазме являются эндотелиальные клетки и лимфоциты. Достоверных различий между группами на этапах исследования зарегистрировано не было. Однако наличие выраженной отрицательной корреляционной зависимости между уровнем БТШ 70 в плазме крови и тропонином I в первые (г = -0,61, р<0,05) и вторые (г =-0,76, р<0,05) сутки после операции указывает на потенциальную роль белков стресса в механизмах кардиопротекции у кардиохирургических больных.
Нами не было обнаружено достоверных различий между группами в клиническом течении послеоперационного периода (частота развития осложнений, длительность пребывания в реанимации и госпитализации), хотя длительность ИВЛ в группе с использованием севофлурана составила 4,5±0,2 ч, а при применении ТВА - 5,7±0,5 ч (р<0,05). Нарушения ритма в виде мерцательной аритмии в послеоперационном периоде были зарегистрированы у 7 (23%) пациентов в группе с применением севофлурана и у 6 (20%) больных с использованием ТВА. Развитие пери-операционного инфаркта миокарда было зарегистрировано у одного больного в каждой группе (3,3%) и было связано с техническими сложностями выполнения операции в связи с выраженным поражением коронарного русла.
Таким образом, как показали результаты проведенного нами исследования, использование ингаляционной анестезии галогенсодержащими препаратами у кардиохирургических больных, оперированных в условиях ИК, позволяет не только поддерживать стабильные показатели гемодинамики на наиболее ответственных этапах операции, но и обеспечивать эффективную защиту миокарда от ишемически реперфузионного повреждения. Очевидно, что для выяснения отчетливых клинических преимуществ ингаляционной анестезии галогенсодержащими препаратами необходимо проведение дополнительных исследований, особенно у пациентов с низкой сократительной способностью миокарда, где выбор метода анестезии с минимальными кардиодепрессив-ными свойствами является первоочередной задачей.
ВЫВОДЫ
1. Использование ингаляционной анестезии сево-флураном позволяет поддерживать стабильные показатели гемодинамики на этапах операционного периода у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.
2. Увеличение экспрессии БТШ 70 в миокарде под влиянием севофлурановой анестезии сопровождается снижением уровня маркеров повреждения миокарда в послеоперационном периоде.
3. Наличие выраженной отрицательной корреляционной зависимости между уровнем плазменной концентрации тропонина I и БТШ70 в послеоперационном периоде указывает на роль последних в механизмах кардиопротекции у кардиохирургических больных.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Задорожный М.В., Яворовский А.Г., Зюляева Т.П. и др. // Анесте-зиол. и реаниматол. 2008. Т. 5. P. 4-8.
2. Freedman B.M., Hamm D.P., Everson C.T. et al. // Anesthesiology. 1985. V. 62. P. 29-33.
3. Fujimoto K., Bosnjak Z.L., Kwok W.M. // Anesthesiology. 2002. V. 97. P. 57-65.
4. Ganz P., Braunwald E. Coronary blood flow and myocardial ischemia. In: text book of Cardiology, 5th ed., V. 1. Braunwald E (ed.). Philadelphia: Saunders, 1997.
5. Gao W., Atar D., Liu Y. et al. // Circ. Res. 1997. V. 80. P. 393-399.
6. Garcia C., Julier K., Bestmann L. et al. // British. J. Anaesthesia. 2005. V. 92 (2). P. 159-165.
7. Gething M.J., Sambrook J. // Nature. 1992. V. 355. P. 33-45.
8. Kitahata H., Nozaki J., Kawahito S. et al. // Anesth. Analg. 2008.
V. 107 (3). P. 755-761.
9. Knowlton A., Brecher P., Apstein C. Rapid expression of heat shock protein in the rabbit after brief cardiac ischemia. // J. Clin. Invest. 1991. V. 87. P. 139-147.
10. Kowalski C., Zahler S., Becker B. // Anesthesiology. 1997. V. 86.
P. 188-195.
11. Mangano D.T. Perioperative cardiac morbidity // Anesthesiology. 1990. V. 72. P. 153-184.
12. Mehta H.B., Popovich B.K., Dillmann W.H. // Circ. Res. 1988. V. 63.
P. 512-517.
13. Nakae Y., Kohro S., Hogan Q., Bosnjak Z. // Anesth. Analg. 2003.
V. 97. P. 1025-1032.
14. Radford N., Fina M., Benjamin I. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1996. V. 93. P. 2339-2342.
15. De Ruijter W., Musters R., Boer C. et al. // Anesth. Analg. 2003. V. 97. P. 1370-1376.
Ломиворотов Владимир Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией анестезиологии-реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад.
Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
Князькова Любовь Георгиевна - кандидат биологических наук, заведующая лабораторией клинико-биохимических исследований ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
Ломиворотова Людмила Васильевна - врач-анестезиолог-реаниматолог ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
Могутнова Татьяна Александровна - научный сотрудник биохимической группы лаборатории клинико-биохимических исследований ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
Шмырев Владимир Анатольевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела анестезиологии-реаниматологии ФГУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздравсоцразвития России (Новосибирск).
