CC BY
19
Опыт клинического использования ЦД фармацевтических препаратов
Преимущества использования и клинический опыт применения валсартана (Валз) у пациентов с артериальной гипертензией
Ливенцева М.М., Павлова О.С., Черняк С.В., Барбук О.А., Якуш Н.А.
Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск, Беларусь
Liventseva M.M., Pavlova O.S., Chernyak S.V., Barbuk O.A., Yakush N.A.
Republican Scientific Practical Centre «Cardiology», Minsk, Belarus
Advantages of use and clinical experience of valsartanum (Valz) administration
in patients with arterial hypertension
Резюме. У 30 пациентов с артериальной гипертензией I- II степени изучены эффективность и безопасность применения антагониста рецепторов ангиотензина II - валсартана (Валз, «Actavis Ltd.», Мальта) в дозах 80 и 160 мг/сутки в течение 2 месяцев терапии. Доказано, что анти-гипертензивное действие валсартана (Валз) является дозозависимым, нарастает при увеличении дозы от 80 до 160 мг. Антигипертензивное действие Валза становится заметным через месяц терапии, максимальный эффект был получен через 2 месяца от начала лечения. Отмечены метаболическая нейтральность Валза и отсутствие побочных эффектов при его длительном применении. Ключевые слова: артериальная гипертензия, эффективность и безопасность антигипертензивной терапии, препарат Валз.
Медицинские новости. — 2016. — №4. — С. 43 - 46. Summary. The efficacy and safety of the administration of angiotensin-2 receptor antagonist - valsartanum (Valz, "Actavis", Malta) in doses of 80 and 160 mg/day for 2 months of a therapy were studied in 30 patients with arterial hypertension of I-II degrees. It is proved that the antihypertensive effect of valsartanum (Valz) is a dose-dependent, it increases with the increasing of the dose from 80 to 160 mg. The antihypertensive effect of Valz becomes noticeable after a month of therapy, and the maximum effect was obtained after 2 months from the beginning of the treatment. In the cases of long-term administration, a metabolic neutrality of Valz and lack of side effects were observed. Keywords: arterial hypertension, efficacy and safety of antihypertensive therapy, Valz preparation. Meditsinskie novosti. - 2016. - N4. - P. 43 — 46.
Стратегии антигипертензивного лечения в настоящее время предполагают проведение моно- или комбинированной терапии. Преимущества монотерапии очевидны и связаны с редким развитием побочных эффектов на фоне приема одного препарата. Однако выбор первого препарата не всегда бывает удачным, что подрывает доверие к антигипертензивной терапии и приводит к снижению приверженности лечению.
Если выбирать антигипертензивный препарат, руководствуясь последними Европейскими рекомендациями по артериальной гипертензии (АГ) ESH/ESC (2013), то внимание привлекает класс антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА), как обладающий минимальным количеством побочных эффектов. Выбор АРА оправдан и в многочисленных случаях сопутствующей патологии при терапии АС при инфаркте миокарда в анамнезе, сахарном диабете, метаболическом синдроме, профилактике пароксизмаль-ной формы фибрилляции предсердий, хронической сердечной недостаточности (ХСН). Предпочтение АРА будет отдано также при наличии гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), микроальбуминурии, почечной дисфункции [4].
АРА обладают выраженными плейо-тропными и органопротективными свойствами, являются метаболически ней-
тральными среди антигипертензивных препаратов и имеют уникальный профиль переносимости, действуют вне зависимости от возраста. В отличие от ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) для АРА не характерен эффект «ускользания» при длительном применении.
АРА снижают повышенное АД за счет предотвращения прямой вазокон-стрикции, опосредованной стимуляцией АТ1-рецепторов. Другой механизм гипотензивного действия - уменьшение задержки натрия и воды, стимулированной альдостероном. Отличительной чертой АРА в плане снижения АД, а также наличия дополнительных вазопротективных свойств является косвенная стимуляция АТ2-рецепторов, с которыми связаны ва-зодилатирующий, антипролиферативный и ряд других эффектов, в основном контрре-гулирующие функции АТ1-рецепторов [5].
Самые важные фармакодинамические эффекты АРА в отличие от ингибиторов АПФ связаны с более полной блокадой негативных эффектов АТ II, отсутствием нежелательных эффектов, связанных с активацией брадикининовой системы, более мягким действием на почечную гемодинамику, сохранением влияния аТ II на АТ2-рецепторы, что обеспечивает дополнительное вазодилатирующее и анти-пролиферативное действие. Отсутствие влияния на уровень брадикинина значи-
тельно снижает частоту возникновения таких нежелательных явлений, свойственных ингибиторам АПФ, как сухой кашель и ангионевротический отек. В сравнении с ингибиторами АПФ применение АРА сопровождается менее выраженным повышением уровня креатинина в группах высокого риска при ухудшении функции почек (атеросклероз почечных артерий, ХСН, гипотония и гиповолемия), что также связывают с отсутствием влияния АРА на уровень брадикинина.
АРА высокоэффективны и безопасны при реноваскулярной АГ. Они оказывают благоприятное действие на почечную гемодинамику (вазодилатирующий эффект в отношении эфферентных артериол клубочков), стимулируют натрийурез и подавляют прогрессирование нефросклероза (замедляют пролиферацию фибробластов и клеток мезангия).
Противопоказаниями к применению АРА являются беременность, индивидуальная непереносимость, тяжелые поражения печени и желчевыводящих путей, гиперкалиемия. Препараты следует применять с осторожностью при тяжелой почечной недостаточности, патологии желчевыводящих путей (в связи с тем, что АРА в основном выводятся из организма с желчью), при значительной дегидратации.
АРА различаются по химическому строению, наличию или отсутствию ак-
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |
тивных метаболитов, типу действия на АТ1-рецепторы (конкурентная или неконкурентная блокада) [3]. Выделяют бифени-ловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразолоновые производные (эпросар-тан), небифениловые производные тетра-зола (телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан).
Одним из наиболее хорошо изученных и эффективных препаратов из класса АРА является неконкурентный антагонист ангиотензина II - валсартан, с которым проведено более 150 клинических исследований, общее число пациентов, включенных в них, достигает 100 000 человек. Влияние валсартана на выживаемость пациентов изучалось в ряде крупных рандомизированных многоцентровых исследований: VALUE, Val-HeFT VALIANT KYOTO HEART STUDY NAVIGATOR.
Валсартан обладает самостоятельной фармакологической активностью, не имеет активных метаболитов. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Концентрация валсартана достигает максимума через 2 ч после приема. Период полужизни препарата в плазме крови составляет в среднем 9 ч. Основной путь элиминации валсартана из организма - выведение с желчью (70- 86%), в основном в неизмененном виде. Лишь 14-30% выводится с мочой, что делает безопасным его применение у пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Одним из главных положительных свойств валсартана является способность уменьшать половую дисфункцию и улучшать качество жизни у пациентов с АГ. Хорошо известно, что до 40% нелеченых и до 60% пациентов на фоне лечения АГ имеют нарушения сексуальной сферы. Применение валсартана способствует улучшению показателей сексуальной функции (увеличение числа сексуальных контактов, повышение эректильной функции и общего удовлетворения) у мужчин с АГ [6], а также улучшению некоторых аспектов сексуальной функции у женщин. В исследовании R. Fogar^ и соавт. в течение 16 недель наблюдали 120 женщин с АГ менопаузального возраста (51 -55 лет) [7]. В группе, получавшей валсартан 80-160 мг такие показатели, как сексуальное влечение, поведение и фантазии, увеличились на 38, 45 и 51% соответственно. Тогда как в группе, получавшей атенолол 50 мг/сутки, эти показатели снизились на 18-23%. Улучшение сексуальной функции на фоне применения валсартана может быть обусловлено следующими факторами: вазодилатирующим
эффектом, улучшением эндотелиальной функции, некоторым увеличением содержания тестостерона, общим повышением качества жизни, снижением ремодели-рования микроциркуляторных сосудов, уменьшением количества соединительной ткани в кавернозных телах, влиянием метаболитов АТ II на дофаминергическую систему, участвующую в регуляции полового поведения. Особенности влияния валсартана на сексуальную функцию мужчин и женщин могут стать решающими при выборе препарата для постоянной антигипертензивной терапии у молодых лиц и с обязательной контрацепцией у женщин.
Рекомендуемая стартовая доза валсартана для лечения АГ - 80 мг/сутки, максимальная - 320 мг/сутки. Антигипер-тензивное действие препарата является дозозависимым, нарастает при увеличении дозы от 80 до 320 мг, выходя затем на уровень плато, и становится заметным в течение 1 -2 нед. Максимальный эффект достигается на 4-6-й неделе от начала лечения. Эффект валсартана сохраняется при его длительном (более 2-3 лет) применении [1].
В лаборатории артериальной гипер-тензии Республиканского научно-практического центра «Кардиология» была проведена оценка клинической эффективности валсартана у пациентов с АГ. Исследование выполнено по протоколу предрегистрационного ограниченного простого открытого сравнительного рандомизированного клинического испытания в параллельных группах пациентов с активным контролем (прием лекарственных средств сравнения). Исследование проведено на 60 пациентах с АГ. Лицам с АГ I степени назначали Валз 80 мг или препарат сравнения 80 мг АГ II степени -Валз 160 мг или препарат сравнения 160 мг. Рандомизация пациентов проводилась врачом-исследователем по виду приема лекарственного средства с использованием генератора «псевдослучайных чисел» (метод лототрона). Рандомизационный код определялся по номеру лота: нечетное число - применение лекарственного средства «Валз»; четное - применение препарата сравнения.
Всем пациентам выполнялась ЭКГ в 12 стандартных отведениях для выявления признаков ГЛЖ (определялся критерий Соколова - Лайона). Увеличение критерия Соколова - Лайона более 38 мм расценивалось как ГЛЖ.
Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с помощью монитора BPLab МнСДП-2 и продолжалось не менее 22-24 ч. Всем обследуемым
было рекомендовано вести обычный по физической активности режим дня и фиксировать изменения своего самочувствия, психоэмоциональные нагрузки, время ночного сна и утреннего подъема в дневнике самоконтроля. Интервалы измерений составляли 15 минут днем и 30 минут ночью. Рассчитывались следующие показатели СМАД: средние значения систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) за сутки, день и ночь; показатели нагрузки давлением - индекс времени (ИВ). Среднесуточное, среднедневное, средненочное АД рассчитывались как среднее арифметическое значение АД в изучаемые периоды суток. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов 2013 г. за пороговые показатели АД были приняты: за сутки - <130/80 мм рт. ст., за день - <135/85 мм рт. ст., за ночь - <120/70 мм рт. ст. [4].
Для оценки безопасности проводимой терапии в динамике лечения исследовали общий анализ крови (количество эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов с лейкоцитарной формулой, уровень гемоглобина), общий анализ мочи и биохимический анализ крови (содержание общего и прямого билирубина, АЛТ ACT щелочной фосфатазы, мочевины, креати-нина, глюкозы, К+, Na, Ca).
Оценка качества жизни определялась при анкетировании по опроснику ВКНЦ в модификации ИГМА.
Статистическая обработка данных проводилась в программах STATSOFT STATISTICA 7.0 и Microsoft Ехсе1. Данные представлены в виде среднего значения (М) ± стандартная ошибка среднего (m) при нормальном распределении признака, медианы (Me) (1-й - 3-й квартили) при распределении признака, отличающегося от нормального. В зависимости от типа распределения выборки использовались параметрические и непараметрические методы. Сравнение независимых выборок оценивалось по критерию Стьюдента или Манна - Уитни, сравнение зависимых выборок - по парному критерию Стьюдента или критерию Вилкоксона в зависимости от распределения признака. Различия считались достоверными при р<0,05.
Исходные показатели офисного АД были сопоставимыми в обеих группах назначаемой терапии - Валза и препарата сравнения в дозе 80 мг. Исходные средние уровни суточного, дневного, ночного САД и ДАД, по данным суточного мониторирова-ния, в обеих группах также не отличались.
В результате лечения как на фоне Валза в дозе 80 мг так и препарата сравнения
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№ 4 • 2016
44
Опыт клинического использования | фармацевтических препаратов
Примечание: Здесь и в табл. 2-4 * - достоверность различий показателей в обеих группах после лечения по сравнению с исходными показателями, р<0,05.
ВЯЭЯЯВ^Д Динамика клинического САД, ДАД и ЧСС у пациентов под влиянием Валза и препарата сравнения в дозе 80 мг/сутки в течение 2 месяцев терапии
Показатель Валз, M±m Препарат сравнения, M±m
Исходно 15 дней 1 мес. 2 мес. Исходно 15 дней 1 мес. 2 мес.
ЧСС/мин 70,4±2,1 70,4±1,7 66,7±1,3 67,7±2,0 71,8±1,7 69,1±1,4 68,5±1,2 66,9±2,2
САД, мм рт. ст. 147,2±1,8 136,9±1,6* 133,1±1,2* 128,9±2* 148,8±1,7* 135,1±1,5* 130,3±1,8* 124,5±2,3*
ДАД, мм рт. ст. 90,9±1,3 83,0±1,5* 80,6±1* 81,4±1,8* 93,5±1* 88,1±1,6* 84,9±1,5* 79,4±1,2*
Динамика клинического САД, ДАД и ЧСС у пациентов под влиянием Валза и препарата сравнения в дозе 160 мг/сутки в течение 2 месяцев терапии
Показатель Валз, M±m Препарат сравнения, M±m
Исходно 15 дней 1 мес. 2 мес. Исходно 15 дней 1 мес. 2 мес.
ЧСС/мин 74,6±2,5 73,3±2,0 71,3±1,9 70,4±2,4 69,5±1,5 67,2±1,2 67,8±1,5 69,8±1,4
САД, мм рт. ст. 161,9±2,2 147,1±2,5* 145,7±2,6* 137,4±2,1* 160,1±2 142,7±2,4* 137,8±2,4* 132,4±1,4*
ДАД, мм рт. ст. 100,3±1,6 92,7±1,5* 92,6±2,1* 87,6±1,6* 97,4±1,1 91,9±1,6 87,1±1,2 86,4±1,0*
МВ^И Динамика показателей СМАД у пациентов под влиянием Валза и препарата сравнения в дозе 80 мг/сутки в течение 2 месяцев терапии
Показатель Валз, M±m Препарат сравнения, M±m
Исходно 1 мес. 2 мес. Исходно 1 мес. 2 мес.
Среднее АД, мм рт. ст. 104,2±1,5 97±2,0* 96,3±1,3* 99,6±1,7 94,9±1,5* 93,4±1,4*
САД, мм рт. ст. 135,9±2,1 126,9±2,2* 124,4±3,7* 134,1±1,9 127,8±2,2* 125,9±2,1*
ДАД, мм рт. ст. 83,5±3,9 79,8±1,8* 78,9±1,9* 82,4±1,6 78,2±1,4* 76,6±1,6*
ИВ САД, % 44,3±9,5 29,0±10,2* 24,9±10,0* 41,2±8,3 28,0±7,0* 22,6±6,0*
ИВ ДАД, % 53,1±7,2 38,5±10,8* 30,9±9,1* 37,3±7,2 22,0±4,8* 15,9±4,5*
Динамика показателей СМАД у пациентов под влиянием Валза и препарата сравнения в дозе 160 мг/сутки
Показатель Валз, M±m Препарат сравнения, M±m
Исходно 1 мес. 2 мес. Исходно 1 мес. 2 мес.
Среднее АД, мм рт. ст. 112,1±3,1 106,9±3,5* 98,1±2* 110,8±2,5 104,5±2,7* 98±1,8*
САД, мм рт. ст. 147,4±3,3 141,8±4* 132,3±2,6* 139,8±2,9 132,4±4,3* 127,6±1,6*
ДАД, мм рт. ст. 93,8±2,7 90,6±3,8 81,7±1,7* 87,8±2,3 86,5±2,3 81,5±1,5*
ИВ САД, % 65,6±7,2 51,2±5,8* 29,3±8,6* 45,4±6,5 32,7±8,8* 30±5,5*
ИВ ДАД, % 63,5±9 47,2±9,9* 25,9±6,8* 47,7±6,8 33,2±5,3 29,3±5,1*
80 мг наблюдалось высоко достоверное снижение уровня клинического САД и ДАД (табл. 1).
Аналогичные результаты были получены при терапии Валзом 160 мг и препаратом сравнения 160 мг (табл. 2).
Изменения суточного ритма АД оценивались при проведении суточного мониторирования. При СМАД в группах, получавших Валз и препарат сравнения в дозе 80 мг/сутки, наблюдалось достоверное снижение САД и ДАД за сутки, день и ночь через 1 и 2 месяца терапии соответственно (табл. 3). Также отмечалась положительная динамика показателя, харак-
теризующего нагрузку давлением, - ИВ снижался достоверно через 1 и 2 месяца терапии соответственно.
Анализ показателей СМАД у пациентов, получавших валз и препарат сравнения в дозе 160 мг/сутки, продемонстрировал хороший гипотензивный эффект в отношении уровня САД уже через месяц терапии в обеих группах наблюдения, а достоверное снижение уровня ДАД было получено через 2 месяца терапии в обеих группах (табл. 4). Динамика Ив была аналогичной, как и при лечении в группах пациентов, принимавших Валз и препарат сравнения в дозе 80 мг.
Гипертонические кризы в процессе проводимой терапии не отмечались ни в одном случае наблюдения. У большинства пациентов с АГ в процессе лечения Валзом в дозах 80 и 160 мг было достигнуто целевое АД: в группах пациентов, получавших Валз в дозе 80 мг целевой уровень АД - у 13 обследованных из 14, в дозе 160 мг - у 6 из 16.
Не было отмечено достоверных изменений ЧСС, других показателей ЭКГ, параметров общего и биохимического анализов крови, анализов мочи в процессе терапии Валзом в течение 2 месяцев, что свидетельствует о безопасности
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |
^Таблица 5^ Динамика оценки качества жизни пациента (анкетирование по опроснику ВКНЦ в модификации ИГМА) под влиянием Валза и препарата сравнения в дозе 80 и 160 мг/сутки
Показатель Валз 80 мг/сутки Препарат сравнения 80 мг/сутки Валз 160 мг/сутки Препарат сравнения 160 мг/сутки
исходно после лечения исходно после лечения исходно после лечения исходно после лечения
Баллы, Me (1-й-3-й квартиль) 16,5 (7-30) 4,5 (1-13) 15, (6,5-23,5) 4,0 (0,5-9,5) 14,0 (5,5-30) 2,5 (1-18) 12 (10-21,5) 4,5 (2,5-17,5)
применения Валза и его метаболической нейтральности.
Переносимость Валза была хорошей, побочных эффектов не наблюдалось. Оценка качества жизни в процессе проведения антигипертензивной терапии представлена в табл. 5.
Заключение
Валсартан уже 20 лет применяется в качестве антигипертензивного препарата. За последние 10 лет получены доказательства органопротективных свойств препарата, что существенно расширило спектр показаний для его использования. Валсартан характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью как среди других антигипертензивных, так и среди препаратов своего класса. В нашем исследовании доказано, что антигипертензивное действие валсартана
(Валз) сопровождается положительным влиянием на основные показатели суточного ритма АД. Антигипертензивное действие Валза становится заметным через 1 месяц терапии, а максимальный эффект был получен через 2 месяца от начала лечения. Валз и препарат сравнения (оригинальный валсартан) обладают значимым и сопоставимым антигипертензивным эффектом. При многократном использовании показана сравнительная безопасность Валза и его высокая переносимость Стабильность гипотензивного действия, отсутствие побочных эффектов и метаболическая нейтральность препарата делает его применение оптимальным при длительном применении, что может значительно повысить приверженность антигипертен-зивной терапии пациентов с АГ.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Моисеев С.В. // Клин. фармакол. и фармако-тер. - 2009. - №3. - С.32-43.
2. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии / А.Н. Рогоза, М.В. Агальцов, М.В. Сергеева. - Н. Новгород, 2005. - 64 с.
3. Burnier M., Maillard M. // Blood Press. - 2001. -Vol.10 (Suppl.1). - P.6-11.
4. ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. - 2013. - Vol.31. -P.13-21.
5. De Gasparo M, Rogg H., Brink M. et al. // Eur. Heart. J. - 1994. - Vol.15 (Suppl.D). - P.98-103.
6. Fogari R, Zoppi A, Poletti L. et al. // Am. J. Hypertens. - 2001. - Vol.14. - P.27-31.
7. Fogari R, Preti P., Zoppi A. et al. // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol.17. - P.77-81.
Поступила 14.01.2016 г. Электронная версия статьи доступна на сайте www.mednovosti.by в журнале «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» №3, 2016 г.
Щ ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В итоге установлено, что эти клетки, пересаженные в участок В НЕВРОЛОГИИ ОБЕЩАЮТ ФАНТАСТИЧЕСКОЕ БУДУЩЕЕ мозга, где находятся пораженные клетки, начинают выполнять те Инновационные технологии, апробация которых сейчас функции, которые собственные клетки уже не могут выполнять. проходит на лабораторных животных, способны полностью изме- Данная технология пока находится в стации экспериментов на нить терапию и восстановление после неврологических заболе- животных, но не исключено, что применение в клинической практи-ваний, - сообщил директор Научного центра неврологии, член- ке - дело не такого уж отдаленного будущего, - подчеркнул ученый. корреспондент РАН Михаил Пирадов на пресс-конференции. Академик также рассказал, что специалисты центра рабо- - Одна из самых прорывных технологий во всей медицин- тают над методиками, не нацеленными на лечение конкретных ской науке сейчас - это так называемая технология мозг- заболеваний. Так, например, исследовательским коллективом компьютер-интерфейс. Пока она применяется в основном центра активно изучается тема возможностей расширения объ-военными, но эта технология также может быть использована ема памяти здорового человека. для помощи парализованным людям. В нашем центре это одно - Речь прежде всего идет об образовании. Расширение из самых интересных направлений, которым мы сейчас начинаем памяти позволило бы лучше усваивать информацию, учить заниматься, - рассказал Михаил Пирадов. иностранные языки. Это чрезвычайно перспективное направ-Еще одно направление из области инновационных методов, над ление, разные подходы к которому мы сейчас апробируем не которым работают в Научном центре неврологии, - клеточное перепро- на больных, а на здоровых людях, - уточнил он. граммирование. По словам специалиста, применение данного метода Есть и вполне конкретные достижения, которых уже пока находится в области экспериментов наживотных, сднакодаже на удалось добиться с помощью активно применяемых в кли-этой стадии можно предположить, что он откроет перед медициной нической практике технологий. Так, в частности, по словам новые возможности в лечении больных с болезнью Паркинсона. Михаила Пирадова, за последние годы с 54 до 28% снижена - Метод основан на выращивании клеток, которые на неко- летальность от тяжелых инсультов, с 30 до 5% снижена леталь-торой стадии своего развития под воздействием определенных ность от синдрома Гийена-Барре, улучшены показатели ле-факторов могут превращаться в любую клетку человеческого чения по целому ряду других неврологических заболеваний. организма. Эти клетки мы сейчас начали пересаживать мышам, у которых экспериментально вызывается болезнь Паркинсона. http://www.medvestnik.ru/
