Преэклампсия - это. . . синдром или болезнь? Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Преэклампсия - это... синдром или болезнь?

Е.А. Девятова

1, 2

1 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва

2 ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий

"Дети из пробирки"», Москва

Преэклампсия (ПЭ), будучи относительно частым осложнением гестации (до 6%), всегда рассматривается в контексте высокого риска материнской смертности и внутриутробной гибели плода наряду с ее глубоким влиянием на перинатальную заболеваемость и риск отсроченной материнской заболеваемости, и это, естественно, позиционирует ее как заболевание. Однако фактически ПЭ является синдромом. Наличие высококвалифицированной акушерской помощи объясняет относительно низкую материнскую смертность в развитых странах, однако единственным способом лечения данного осложнения гестации остается родоразрешение, и действенные превентивные мероприятия пока не разработаны.

Открытие измененного ландшафта рибонуклеиновых кислот (РНК) при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, а также при плацентарной дисфункции привели к поиску новейших, основанных на микроРНК, методов диагностики. В изучении про- и антиангиогенных плацентарных ростовых факторов также произошли прогрессивные сдвиги. В этой связи остаются перспективными изучение биологических закономерностей развития ПЭ с позиций фундаментальных исследований и оценка пользы от определения маркеров, специфичных для плацентарной дисфункции.

Цели: 1) оценить роль кластеров плацентарных микроРНК в отношении прогнозирования развития ПЭ; 2) оценить роль определения про- и антиангиогенных факторов как прогностических маркеров развития ПЭ и неблагоприятных исходов беременности.

Результаты. Установлена роль различных кластеров микроРНК в отношении процессов пролиферации и инвазии трофобласта: 1^-675 обладает антипролиферативной активностью; 1^-378а-5р и 1^-376с усиливают пролиферацию и инвазию; 1^-155 ингибирует инвазию трофобласта, потенциально способствуя развитию ПЭ. МiR-210 и 1^-125Ь-1-3р вовлечены в подавление пролиферации и инвазии трофобласта, внося свой вклад в плацентарную дисфункцию. МикроРНК от кластера 1^-17-92 играют роль в процессе онкогенеза.

Гипоксия и ишемия плаценты стимулируют высвобождение ангиогенных факторов, что объясняет недостаточную инвазию трофобласта и развитие плацентарной недостаточности. Существенно более высокий уровень артериального давления на ранних сроках беременности и после установления диагноза ПЭ, более ранний срок гестации на момент родов (р<0,05), преждевременные роды на более ранних сроках (р<0,05) установлены у беременных с ПЭ и низким уровнем плацентарного фактора роста (PLGF).

Заключение. Оценка видов плацентарной микроРНК как биологических маркеров, так же как и определение про- и антиангиогенных факторов в периферической крови, вероятно, в перспективе принесет пользу. В настоящее время, несмотря на предпринятые усилия, биомаркеры для достоверного определения заболевания плаценты при ПЭ остаются неизвестными. ПЭ в настоящее время рассматривается как синдром и не является болезнью.

По данным фундаментальных исследований, окончательно не сформировано четкое представление о том, какое из множества патофизиологических изменений является причинным, а какое - вторичным по отношению к первичным патофизиологическим процессам при развитии ПЭ. Решение этой проблемы требует дальнейшего, еще более детального изучения.

Ключевые слова:

преэклампсия, неблагоприятные перинатальные исходы, сердечнососудистые нарушения, плацента, трофобласт, микроРНК, факторы ангиогенеза

Is preeclampsia a syndrome or a disease?

E.A. Devyatova12 1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

2 Clinic of Assisted Reproductive Technologies - "Test-tube babies", Moscow

Preeclampsia (PE) being a rather frequent gestational complication (up to 6% of pregnancies) is always reviewed in connection to high relative risk of maternal mortality and stillbirth. PE influence perinatal morbidity and the risk of postponed maternal morbidity strongly. That is why PE is positioned as the disease, but in fact PE is a syndrome. High-quality obstetric care unit helps to decrease maternal mortality in developed states, though the only way to stop PE and its severe complications is the delivery. Effective preventive strategies are not worked out for PE.

The discovery of changes in micro-RNA at cardiovascular pathology and also at placental dysfunction has led to the search of the newest micro-RNA based diagnostic approach. Learning about pro- and antiangio-genic placental growth factors has also been mooving progressively. The research of biologic patterns and useful specific biological markers for PE and placental dysfunction development stays perspective in basic science.

Aim: 1) to evaluate the role of placental micro-RNA clusters for prognosis of PE; 2) to evaluate the role of pro- and antiangiogenic placental growth factors for prognosis of PE and adverse pregnancy outcomes.

Results. Micro-RNA of cluster miR-675 shows antiproliferative activity; miR-378a-5p and miR-376c enhance trophoblastic proliferation and invasion. MiR-155 inhibits trophoblastic invasion and promotes PE development potentially. MiR-210 and miR-125b-1-3p are involved into suppression of trophoblastic proliferation and invasion, such a way entering their part in placental dysfunction. Micro-RNA of cluster miR-17~92 play a role in oncogenesis.

Placental hypoxia and ischemia stimulate the release of angiogenic factors, which explains the lack of trophoblastic invasion and forming of placental insufficiency. Higher blood pressure levels at early pregnancy and also after PE set off, less gestational age at the delivery (p<0.05), prematurity at earlier gestational age (p<0.05) are shown for the pregnancies complicated with PE and low levels of placental growth factor (PLGF).

Conclusion. Evaluation of micro-RNA levels and pro- and antiangiogenic placental growth factors as biologic markers of PE in peripheral blood is supposed to be useful in future. In spite of large scientific investigation being taken at the moment, useful clinical biomarkers for significant diagnosis of PE are staying unknown. PE is considered to be a syndrome not a disease.

Fundamental science has not finally formed the strict judgment which is the primary and essential reasonable unit among the multiplicity of pathophysiologic changes and which are the secondary units in relation to the primary pathophysiologic changes. A key to PE problem requires future detailed scientific research.

Keywords:

preeclampsia, adverse pregnancy outcome, cardiovascular disease, trophoblast, placenta, biomarkers, miRNA, angiogenic factors

Преэклампсия (ПЭ) и ее тяжелые осложнения в виде плацентарной недостаточности и неблагоприятных перинатальных исходов (задержка роста, антенатальная гибель плода) - серьезная проблема современного акушерства, ее изучают уже более 2000 лет. ПЭ - ведущая причина материнской смертности в странах с низким и средним уровнем дохода - приводит более чем к 75 тыс. материнских смертей ежегодно [3, 4]. Наличие высококвалифицированной акушерской помощи объясняет относительно низкую материнскую смертность в развитых странах. При нарастании симптомов ПЭ материнскую смертность предотвращают путем скорейшего родоразрешения. Тем не менее при ПЭ растет младенческая смертность даже в странах с высоким уровнем дохода; порой из-за досрочного родоразрешения по медицинским показаниям значительно увеличивается и материнская заболеваемость.

Примечательно, что ПЭ рассматривается с точки зрения материнской и внутриутробной смертности наряду с ее глубоким влиянием на перинатальную заболеваемость, и это, естественно, концептуализирует ее как заболевание. Тем не менее не стоит забывать, что состояние ПЭ в действительности является синдромом. Синдром - это группа симптомов, которые обычно встречаются вместе, или состояние, характеризующееся набором связанных симптомов, и наличие у пациента какого-либо синдрома позволяет нам признать наличие заболевания [3].

Открытие измененного ландшафта микроРНК при различных заболеваниях [2] наряду с технологическими достижениями в области представления о микроРНК привели к поиску новейших, основанных на микроРНК методов диагностики и лечения. На сегодняшний день некоторые микроРНК идентифицированы как важные медиаторы фиброза сердца, и в настоящее время технологии проводят оценку либо усиления, либо угнетения функции микроРНК как способа влияния на течение заболевания. МiR-122, которой богата печень, считается биологическим маркером повреждения печени, а также потенциальным терапевтическим агентом при инфицировании вирусом гепатита С. Плацента человека также экспрессирует многочисленные типы фракций РНК, специфичных для тро-фобласта. Плацента - быстро развивающийся орган, который таит в себе богатый и разнообразный потенциал транскрип-том. Подсчитано, что 66% всех человеческих белков экспрес-сируются в плаценте. Эксперименты по ранней генетической инактивации в области инактивации генов кодирования критических микроРНК ферментов биосинтеза, проведенные на мышах, не смогли пролить свет на функцию микроРНК в плаценте из-за ранней летальности эмбрионов после имплантации.

Клиническое значение плацентарной микрорибонуклеиновой кислоты

В отношении беременности наши знания о плацентарных микроРНК и их биологической функции в настоящее время

слаборазвиты и требуют фундаментальных исследований. Открытие представительства плацентарных микроРНК в периферической крови беременных стимулировало попытки определить неинвазивным образом микроРНК биомаркеры дисфункции плаценты. Так, у женщин с ПЭ проявляются измененные уровни экспрессии нескольких микроРНК в плаценте и плазме, при этом 1^-210 проявляет относительно постоянную активацию. MiR-210, как правило, индуцируется Н^-1а, регулятором клеточного гипоксического ответа. Наличие плацентарных микроРНК в материнском кровотоке позволяет предположить, что они могут участвовать в фе-топлацентарно-материнской связи путем влияния на ткани-мишени. Высказано предположение, что микроРНК упакованы в плазменные везикулы, которые поддерживают связь среди клеток (см. рисунок).

Аналогично опухолевые микроРНК, упакованные в разнообразные типы везикул, как полагают, влияют на метаста-зирование, ангиогенез и окружающие клетки опухоли. Представление о том, что полученные из трофобласта экзосомы, содержащие С19МС микроРНК, могут передавать вирусную резистентность к клеткам реципиента согласуется с рядом научных наблюдений. ¿и. Мош1М, Y. Оиуапд и соавт. (2015) показали передачу 1^-517а из трофобласта к материнским натуральным киллерам и последующее ингибирование целевой микроРНК PRKG1. Однако механизмы, лежащие в основе этих наблюдений, остаются неясными, и небольшое количество молекул микроРНК, упакованных в везикулы, может позволить предположить более сложный механизм микроРНК-опосредованного межклеточного взаимодействия.

Ангиогенные факторы: маркеры функции плаценты или медиаторы повреждения сосудов?

Эндотелиальная дисфункция - кардинальный признак ПЭ - может быть оценена путем измерения эндотелина, фи-

бронектина, фактора фон Виллебранда, повышенного окислительного стресса и цитокинов или с помощью исследований функций эндотелия. Повышенная частота ПЭ, наблюдаемая у беременных с хронической артериальной гипертензией, ПЭ в анамнезе и диабетом, существовавшим до беременности, позволяет предположить, что дисфункция эндотелия может существовать у ряда женщин до наступления беременности, что делает их восприимчивыми к развитию ПЭ. В последнее время про- и антиангиогенные факторы, синтезируемые и выделяемые плацентой, выходят на первый план в качестве кандидатов в плацентарные молекулы, повреждающие эндотелий [3]. Ангиогенные факторы регулируют пролиферацию эндотелиальных клеток и проницаемость сосудистой стенки. Организованные типы секреции проангиогенных (сосудистый эндотелиальный фактор роста - VEGF, плацентарный фактор роста - PLGF) и антиангиогенных и вЕпд) факторов плацентой в течение беременности важны для развития как маточно-плацентарной, так и плодово-пла-центарной части сосудистой системы и контроля сосудистого тонуса и проницаемости. В настоящее время полагают [3], что ангиогенные факторы, выделяемые плацентой, обладают повреждающим действием в отношении эндотелия. В соответствии с синдромным характером ПЭ, не все женщины, обратившиеся с симптомами ПЭ, имеют измененные про-и антиангиогенные молекулы. Таким образом, дисбаланс про- и антиангиогенных факторов скорее всего является первичным патофизиологическим признаком ПЭ, а не мишенью, лежащей в основе нарушений, сходных с нарушением функции печени или почек, или же могут встречаться ангиогенные и неангиогенные формы ПЭ. Различия в ангиогенных факторах также были замечены при беременности, осложненной задержкой роста плода [3], что позволяет предположить: дисбаланс про- и антиангиогенных факторов является показателем роста, развития и функции плаценты.

Microvesicle Protein-bound Oxosome Apoptotic bode

miRNA miRNA miRNA miRNA

Maternal blood

Trophoblast

Basement membrane

Villous core

Схематичное изображение внеклеточных микрорибонуклеиновых кислот, полученных из трофобласта человека (Mouillet J.F., OuyangY., Coyne C.B., Sadovsky Y. MicroRNAs in placental health and disease // Am J Obstet Gynecol. 2015. Vol. 213 (Suppl 4). S163-172

Известно, что существует сильная связь в отношении генетической предрасположенности к развитию ПЭ; предложены многочисленные, в основном материнские, гены-кандидаты на основе исследований генетической связи или ассоциаций генов-кандидатов. Полногеномный анализ транскриптома определенных ранее генов восприимчивости матери к ПЭ проводили в децидуальной ткани в попытке определить функциональные роли этих генов [3]. Установлено, что апоптотические и клеточные сигнальные пути, которые были целевыми задачами генов предрасположенности, значительно изменены при ПЭ. Становится очевидно, что на плацентарном уровне многие патологические признаки являются общими для таких акушерских синдромов, как ПЭ, задержка роста плода и недонашивание. Беременности, осложнившиеся вышеперечисленными состояниями, чаще имеют неблагоприятные перинатальные исходы, в частности мертворождение. Кроме того, имеется повышенный риск заболеваемости этих женщин в предстоящей жизни. Анализ молекулярных путей в этой совокупности неблагоприятных исходов может быть полезен в определении нюансов, которые приводят к конкретному клиническому исходу.

Несмотря на повышение уровня фундаментальных знаний, специфическая высокоэффективная превентивная терапия ПЭ до сих пор не разработана, и родоразрешение остается оптимальной тактикой ведения. Поиск клинически приемлемых предикторов для назначения превентивной терапии в отношении ПЭ продолжается.

Цели: 1) оценить роль кластеров плацентарных микроРНК в отношении прогнозирования развития ПЭ; 2) оценить роль определения про- и антиангиогенных факторов как прогностических маркеров развития ПЭ и неблагоприятных исходов беременности.

Отбор и анализ исследований

Нами проведен анализ баз данных Cochrane, EMBASE, PubMed, MedLine и отобраны зарубежные публикации за 2014-2015 гг., включавшие результаты фундаментальных исследований, для формирования аналитического обзора по проблеме ПЭ в современном акушерстве с учетом новых знаний о механизмах развития данного осложнения гестации.

Результаты

Микрорибонуклеиновые кислоты и плацента

MiR-675 экспрессируется от H19 транскрипта исключительно в плаценте, причем уровни miR-675 увеличиваются в течение второй половины беременности, что соответствует снижению темпов роста плаценты. Целенаправленное удаление miR-675 вызывает чрезмерный рост плаценты. Таким образом, miR-675 обладает антипро-лиферативной активностью, вероятно, за счет выключения генов рецептора инсулиноподобного фактора роста-1. Избыточная же экспрессия miR-675 не подразумевает функциональных изменений в плаценте. Члены кластера miR-17~92 регулируют дифференцировку

первичного трофобласта за счет действия на основные плацентарные белки, такие как CYP19A1 (ароматазы) и фактор транскрипции GCM1. Установлено также [2], что микроРНК от кластера miR-17~92 играют роль в процессе онкогенеза. Другие трофобласт-регулятор-ные микроРНК-кандидаты определены расчетным методом и подтверждены в клеточных линиях. МiR-378a-5p и miR-376c усиливают пролиферацию и инвазию трофобласта; miR-155 ингибирует инвазию трофобласта за счет нацеливания на CYR61 и циклин D1, потенциально способствуя развитию ПЭ. М1^-210 и miR-125b-1-3p вовлечены в подавление пролиферации и инвазии трофобласта, внося свой вклад в плацентарную дисфункцию.

Кластер miR-379/miR-410 отличается высокой экспрессией, производит до 77 зрелых микроРНК и имеет большой регулирующий потенциал. Однако этот кластер (также называемый C14MC) может быть удален без очевидных последствий для плаценты. На сегодняшний день функция C14MC микроРНК в плаценте остается малоизученной. Семейство трофобласт-специфичных микроРНК C19MC - одно из самых многообещающих. Этот кластер содержит 46 интронных генов микроРНК, которые разбросаны на более чем 100 кб геномной ДНК, и производит 58 видов зрелых микро-РНК, экспрессирующихся исключительно в плаценте. Геномная структура C19MC уникальна, потому что в интронных последовательностях C19MC микроРНК по обе стороны расположены многочисленные ALu-последовательности и короткие экзоны с часто повторяющимися элементами ДНК, которые представляют собой некодирующие РНК неизвестной функции. C19MC микроРНК вовлечены в регуляцию клеточной пролиферации, инвазии и дифференцировки. C19MC микроРНК обнаружены в эмбриональных стволовых клетках человека, где они способствуют контролю стволовости, и их экспрессия быстро снижается при дифференциации. Хотя до сих пор нет точного пространственного отображения экспрессии C19MC микроРНК в разных субпопуляциях трофобласта, эксперименты с лазерной захватывающей микродиссекцией позволяют предположить, что экспрессия C19MC уменьшается во вневорсинчатом трофобласте по сравнению с ворсинчатым. Усиленная экспрессия C19MC микроРНК ослабляет миграцию вневорсинчатого трофобласта человека in vitro [2]. Экспрессия C19MC микроРНК также обладает онкогенным потенциалом; реактивация локуса C19MC наблюдалась при некоторых типах злокачественных образований. Самое неожиданное открытие связано с ролью C19MC микроРНК при вирусной резистентности. Клетки первичного трофобласта, экспрессиру-ющие высокие уровни C19MC микроРНК, устойчивы к инфицированию [2]. Эта вирусная резистентность может быть передана неплацентарным клеткам при трансфек-ции с BAC-плазмидой, экспрессирующей C19MC микроРНК. Данный процесс включает аутофагию, потому что C19MC микроРНК стимулирует аутофагию в неплацентарных клетках, а геномное или фармакологическое ингибирование аутофагии ослабляет противовирусный ответ. В совокупности эти данные свидетельствуют о комплексном, контекст-зависимом действии C19MC микроРНК в плаценте

и подчеркивают необходимость дополнительных исследований механизма действия и функции и регулирования C19MC микроРНК в плаценте человека.

Повышенные уровни плацентарного miR-210 могут внести свой вклад в патогенез ПЭ путем ингибирования инвазии трофобласта, стимулируя нацеливание на ми-тохондриальное дыхание или иммунную систему за счет ингибирования пути STAT6/интерлейкин-4. Несколько потенциальных молекулярных мишеней miR-210 в контексте ПЭ включают эфрин-А3 и гомеобокс-А9 и модуляторный фактор калиевых каналов-1 (KCMF1). В дополнение к miR-210 в источниках литературы [2] представлены сообщения о разной экспрессии членов семейства C19MC микроРНК во вневор-синчатом трофобласте у женщин с ПЭ. Примечательно, что ПЭ связана со сниженной инвазией вневорсинчатого трофобласта in vitro; что согласуется с недавним обнаружением сниженной миграции клеточной линии вневорсинчатого трофобласта человека в результате чрезмерной экспрессии C19MC микроРНК. Аберрантный тип экспрессии C19MC микроРНК в плаценте наблюдался при беременности, осложненной задержкой роста плода.

Исследования in vitro и in vivo показали [3], что гипоксия и ишемия плаценты стимулируют высвобождение ангиогенных факторов, что объясняет недостаточную инвазию трофобласта и развитие плацентарной недостаточности.

L. Myatt и J.M. Roberts (2015) показали, что примерно половина беременных с ПЭ имели нормальный уровень PLGF, в то время как другая половина имела очень низкие (менее 5-го процентиля) концентрации PLGF в течение беременности. Однако клинические признаки ПЭ в группах различались: существенно более высокий уровень артериального давления на ранних сроках беременности и после установления диагноза ПЭ, более ранний гестационный срок на момент родов (p<0,05), преждевременные роды на более ранних сроках (p<0,05) установлены у беременных с ПЭ и низким уровнем PLGF в сравнении с теми, кто имел высокий уровень PLGF.

Обсуждение

Преэклампсия: синдром или болезнь?

Выявляя группу высокого риска по неблагоприятным исходам беременности, ПЭ традиционно определяют по наличию повышенного артериального давления и протеинурии. Клинические признаки ПЭ привели к тому, что исследователи [3] сосредоточились на дисфункции сосудистой (артериальное давление) системы и почек (протеинурия). Однако в патологический процесс вовлечены и другие органы и системы: печень, система регуляции агрегации и свертывания крови, центральная нервная система. Патологическая симптоматика со стороны вышеперечисленных органов и систем применяется в клинической практике для оценки тяжести ПЭ и формирования прогноза. В то время как синдром ПЭ связан с дисфункцией органов и систем, все еще не принято окончательное решение, что является первичным заболеванием и чем являет ли вовлечение органов - причиной или следствием.

Некоторые факторы подпитывают распространенную концепцию о том, что ПЭ больше, чем одно заболевание. ПЭ может возникать (согласно определению) с 20 нед беременности и далее, хотя у более чем 75% женщин ПЭ развивается на сроке 37 нед и более [4]. Ранний дебют ПЭ (в сроке менее 34 нед гестации) отмечается менее чем у 1% первородящих [3]. Он связан с дефектной инвазией трофобласта, ишемией плаценты и задержкой роста плода, кроме того, имеет худшие перинатальные и материнские исходы в сравнении с поздней ПЭ. Ранний дебют ПЭ связан также с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний в отсроченном периоде: относительный риск увеличивается в 10 раз по сравнению с менее чем двукратным увеличением риска при поздней ПЭ. Данная градация рисков в зависимости от срока гестации на момент развития ПЭ подкрепляет предположение, что существует по крайней мере 2 причинных фактора, отличающих ранний дебют ПЭ от позднего. При функциональных исследованиях и гистологическом исследовании плацент [3] имеются различия в плацентарной патологии для ранней и поздней ПЭ. При раннем дебюте ПЭ наблюдается более высокая частота аномальной формы огибающей допплеровского спектра (при оценке маточно-плацен-тарного кровотока методом цветового допплеровского кодирования) [1], косвенного показателя аномальной инвазии трофобласта, что снова поддерживает концепцию о том, что ПЭ - это заболевание плаценты. Существует тесная взаимосвязь между размером плаценты и размером плода/числом плодов, при этом размер плаценты рассматривается как отправная точка в плацентарной дисфункции. Так, раннее начало ПЭ часто ассоциируется с задержкой роста плода. Представляют определенный интерес данные о том, что поздняя ПЭ сопровождается как низким (относительный риск 4,5), так и высоким весом при рождении (относительный риск 2,6). В то же время при преждевременных родах только низкий вес при рождении связан с большим риском ПЭ (относительный риск 9,9) [3]. Однако в другом исследовании (более 317 тыс. беременностей), проанализированном L. Myatt и J.M. Roberts (2015), не выявлено существенной связи между размером плаценты и риском ПЭ, это указывает, что вес плаценты сам по себе не может являться полезным предиктором дисфункции плаценты при ПЭ. Эти данные в совокупности подтверждают концепцию, что ранний и поздний дебют ПЭ являются двумя разными заболеваниями на плацентарном уровне. В соответствии с этим лабораторные и функциональные тесты для оценки плаценты (определение ангиогенных факторов и оценка индексов васкуляризации) обладают большей полезной прогностической значимостью в отношении ранней ПЭ.

Беременность: стрессовый тест на преэклампсию?

Альтернативный взгляд на проблему ПЭ состоит в том, что беременность как таковая - стрессовый тест для систем материнского организма. Известно, что беременности у женщин с хронической артериальной гипертензи-ей, предгестационным или гестационным диабетом и ПЭ

в анамнезе чаще осложняются ПЭ [3]. Таким образом, возникает вопрос: являются ли женщины, у которых развились сосудистые осложнения (ПЭ, гестационный диабет), теми, кто действительно имел предсуществующее субклиническое сосудистое или метаболическое заболевание? Ниже ли порог стрессового теста у этой когорты пациенток? Сейчас становится все более очевидно, что женщины, у которых развилась ПЭ, имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и других заболеваний позже в течение жизни. Это может обосновать гипотезу о том, что беременность - это стрессовый тест для пациенток, имеющих предсуществующее заболевание сосудов или сердечно-сосудистой системы.

Плацента и сердечно-сосудистая система беременной с риском преэклампсии: есть ли связь?

На основе исторического первенства артериального давления в определении ПЭ довольно сложно определить, могут ли другие синдромные признаки быть столь же важными. Например, мы знаем, что пацинтки с низким уровнем тромбоцитов и дисфункцией печени (при HELLP-синдроме) подвержены высокому риску неблагоприятных исходов (перинатальная и материнская заболеваемость и смертность) даже без предсуществующей артериальной гипертензии. Тем не менее более частая манифестация сердечно-сосудистых заболеваний на более поздних этапах жизни этих пациенток позволяет предположить, что этиологическая роль сосудистой системы в генеза ПЭ существенна. Тот факт, что ПЭ разрешается после удаления плаценты, признают в качестве доказательства центральной роли плаценты в развитии ПЭ. Это подтверждается повышенной частотой развития ПЭ при большей массе плаценты (при многоплодной беременности). Неполное ремоделирование спиральных артерий в ходе аномальной инвазии трофобласта приводит к ише-мическому реперфузионному повреждению плаценты, что является непременным условием развития ПЭ. Раннее начало ПЭ связано с более выраженной частотой аномальной инвазии трофобласта и повышенным маточно-плацен-тарным сосудистым сопротивлением [1]. Таким образом, невозможность адекватной перфузии плаценты из-за ее большой площади или неадекватного ремоделирова-ния терминальных ветвей сосудистой сети матки можно считать провоцирующим фактором в развитии ПЭ. Связь между плацентой и сосудистой системой объясняется наличием плацентарных факторов, повреждающих материнскую сосудистую сеть. Поздний дебют ПЭ отчасти связан с аномальной инвазией трофобласта, это позволяет предположить, что для возникновения ПЭ необходимы дополнительные факторы: особенности конституции, некоторые

демографические характеристики (афроамериканская раса), сниженная резистентность сердечно-сосудистой системы к уровню стресса. При этом сценарии у женщин, имеющих чрезвычайно восприимчивую сосудистую систему, ПЭ может развиться за счет сниженной адаптации к процессу гестации. Следовательно, наихудший сценарий (тяжелая ранняя ПЭ) может развиться только при дефектной (неадекватной) плацентации у пациентки с компро-ментированной и восприимчивой сосудистой системой. Модели, включающие переменное взаимодействие плаценты и материнской сосудистой системы [3], могут учитывать влияние модификаторов (ожирение, курение, индивидуальный риск развития синдрома ПЭ на основании анамнеза).

Заключение

Открытие микроРНК и их широкое влияние на экспрессию генов продвинуло наше понимание регуляторных сетей генов и принесло новый взгляд на молекулярные механизмы, контролирующие развитие и гомеостаз плаценты. В отношении плацентарной биологии и перинатальной медицины все еще нужно проделать работу по определению плацентарного ландшафта микроРНК и характеристик их функций. В настоящее время известно не менее 500 различных видов микроРНК, которые экспрессируются в плацентарном тро-фобласте, хотя биологическое значение большинства из них требует уточнения.

Лучшее понимание биологии плацентарной микроРНК in vivo скорее всего разъяснит механизм работы некоторых ключевых молекулярных цепей, контролирующих развитие и функцию плаценты в норме и при ПЭ. Оценка видов плацентарной микроРНК во внеклеточных везикулах плазмы матери как биологических маркеров уместна в перспективе и, вероятно, сможет отразить динамическую картину состояния плаценты в режиме реального времени. В настоящее время, несмотря на предпринятые усилия, микроРНК-биомаркеры для достоверного определения заболевания плаценты при ПЭ пока не известны.

Преэклампсия в настоящее время рассматривается как синдром и не является болезнью. По данным фундаментальных исследований, окончательно не сформировано четкое представление о том, какое из множества патофизиологических изменений является причинным, а какое - вторичным по отношению к первичным патофизиологическим процессам. Существование нескольких патофизиологических процессов, сходящихся в один синдром, поддерживается многими существующими на сегодняшний день данными. Решение этой проблемы требует дальнейшего, еще более детального изучения.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ

Девятова Екатерина Александровна - кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий "Дети из пробирки"», Москва E-maiL: katepiLLar@maiL.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Magee L.A., PeLs A., HeLewa M., Rey E., von DadeLszen P. Diagnosis, evaLuation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy // Pregnancy Hypertension. 2014. VoL. 4, N 2. P. 105-145. doi:10.1016/ j.preghy.2014.01.003.

2. MouiLLet J.F., Ouyang Y., Coyne C.B., Sadovsky Y. MicroRNAs in pLacentaL heaLth and disease // Am. J. Obstet. GynecoL. 2015. VoL. 213, N 4. SuppL. P. S163-S172. doi: 10.1016/j.ajog.2015.05.057.

3. Myatt L., Roberts J.M. PreecLampsia: Syndrome or Disease? // Curr. Hypertens. Rep. 2015. VoL. 17, N 11. P. 83. doi: 10.1007/s11906-015-0595-4.

4. Апресян С.В. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях / под ред. В.Е. Радзинского. 2-е изд. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 536 с.