CC BY
20Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe (East European Scientific Journal) #10, 2016 Ш11Ж9И
ПРЕДШЕСТВЕННИКИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Хмельницкая Карина Анатольевна
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории кардиомиопатий НИИ середчно-сосудистых заболеваний, Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. академика И.П.Павлова
Гневашев Александр Станиславович Заведующий отделением сердечно-сосудистой хирургии Северо-западный федеральный медицинский исследовательский
центр имени В.А. Алмазова Гудкова Александра Яковлевна доктор медицинских наук, профессор, заведующая лаборатории кардиомиопатий НИИ середчно-сосудистых заболеваний Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. академика И.П.Павлова
Шляхто Евгений Владимирович доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, Генеральный директор, Северо-западный федеральный медицинский
исследовательский центр имени В.А. Алмазова
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), по-прежнему, является причиной высокой летальности у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, сопоставимой с некоторыми онкологическими заболеваниями. Ограниченные возможности современной медицины стимулируют ученых к изучению стволовых клеток, процессов регенерации, поиску новых биотехнологий. Зрелые эндотелиальные клетки обладают ограниченной регенеративной способностью. В связи с этим большое внимание приковано к изучению особой популяции стволовых клеток костного мозга - циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток (ПЭК), которые впервые были описаны в 1997году. ПЭК способны дифференцироваться в зрелые эндотелиальные клетки, участвуя в ангиогенезе и васкулогенезе, и являются предметом многочисленных исследований, изучающих потенциал этих клеток в процессах сердечно-сосудистого повреждения, репарации и неоваскуляризации. Цель - изучение особой популяции стволовых клеток костного мозга - ПЭК у больных с проявлениями ХСН и сопоставление с клинико-лабораторными показателями. Проводился количественный анализ суммарной популяции CD34+ клеток, включающей как гемопоэтические клетки-предшественники, так и ПЭК, экспрессирующих CD34+, CD133+, рецепторы 2 типа к сосудисто-эндотелиальному фактору роста (vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR2) в периферической крови, определялся уровень известного индикатора прогрессирования ХСН NT-probrain natriuretic peptide (NT-proBNP) в пе-рифериеской крови у 112 мужчин с проявлениями ХСН I-IV функционального класса ФК, New York Heart Association (NYHA) (106 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и 6 больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП)) и 10 здоровых добровольцев (контрольной группа). Выявлено снижение количества CD34+, CD133+, CD34+/CD133+/VEGFR2+ клеток у больных с ХСН по сравнению с группой без проявлений ХСН (P<0.05) и группой контроля здоровых (P<0.05). У больных ХСН не выявлено достоверных различий в группах с ИБС и ДКМП. У больных с более тяжелыми проявлениями ХСН (III-IV ФК) отмечалось снижение уровня CD34+, CD133+, CD34+/CD133+/VEGFR2+ клеток (P<0.05) по сравнению с I-II ФК и достоверное снижение CD133+, CD34+/CD133+/VEGFR2+ клеток (P<0.05) у больных с ХСН со сниженной фракцией левого желудочка (< 40%). В обследуемой группе были выявлены отрицательные корреляции количества CD34+/CD133+/VEGFR2+ клеток с возрастом, курением, ФК (NYHA), фракцией выброса левого желудочка, NT-proBNP. Выводы: У больных с ХСН уровень ПЭК в периферической крови снижается, особенно у больных с выраженными тяжелыми проявлениями III-IV ФК (NYHA), систолической дисфункцией левого желудочка.
Ключевые слова: стволовые клетки, предшественики эндотелиальных клеток, ангиогенез, ишемическая болезнь сердца, дилатационная кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность.
THE ENDOTHELIAL PROGENITOR CELLS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART
FAILURE
Khmelnitskaya K.A.
M.D., Ph.D., senior research scientist, Laboratory of Cardiomyopathies, Institute of Heart Diseases First Saint-Petersburg Pavlov State
Medical University Gnevashev A.S.
M.D., Head of Cardiovascular Surgery Department, Almazov Federal North-West Medical Research Centre
Gudkova A.Y.
M.D., Ph.D., professor, Head of Laboratory of Cardiomyopathies, Institute of Heart Diseases First Saint-Petersburg Pavlov State
Medical University
Shlyakhto E.V.
M.D., Ph.D., professor, academician of Russian Academy of Sciences, Director general of Almazov Federal North-West Medical Research Centre, Almazov Federal North-West Medical Research Centre
Tronic heart failure (CHF) is the reason of a high lethality in patients with cardiovascular diseases, which is comparable to some oncological diseases. Modern medicine limited opportunities stimulate scientists to research the regeneration processes, stem cells, search for new biotechnologies. Mature endothelial cells possess limited regenerative capacity. There is therefore much interest in special bone marrow-derivated stem cells population - circulating endothelial progenitor cells (EPCs), which were first described in 1997. EPCs are
© Хмельницкая К. А., Гневашев А. С., Гудкова А. Я., Шляхто Е. В., 2016
73
ШДЖЭИ Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe (East European Scientific Journal) #10, 2016
capable of differentiating into mature endothelial cells to assist in angiogenesis and vasculogenesis and are the subject of numerous investigative studies exploring the potential of these cells in the process of cardiovascular damage, repair and neovascularization. There are the detailed analysis special stem cells population - EPCs mobilization during CHF and their correlation with the severity, clinic indicators. Peripheral blood CD34+ cells and EPCs, assessed both as CD133+ cells and CD133+ cells coexpressing CD34 and vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor-2 cells, known indicator level of CHF progressing NT-pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) were studied in 112 men with CHF I-IV class NYHA (106 patients with ischemic heart disease and 6 patients dilated cardiomyopathy), who were compared with 10 age-matched healthy control subjects. There was an decrease CD34+, CD133+, CD34+/ CD133+/VEGFR2+ cells in patients with CHF compared healthy controls (P<0.05). EPCs were not significantly different in patients with CHF in group with ischemic heart disease and dilated cardiomyopathy. Patients with more severe symptoms CHF (class III-IV) had lower CD34+, CD133+, CD34+/CD133+/VEGFR2+ cells (P<0.05), than class I-II, a significant decrease levels of CD133+, CD34+/ CD133+/VEGFR2+ cells (P<0.05) were detected in CHF with left ventricular ejection fraction (< 40%). CD34+/CD133+/VEGFR2+ cells negative correlated to age, smoking, New York Heart Association class, left ventricular ejection fraction, NT-proBNP. Conclusions: CD34+ cells and EPCs mobilization was decreased in patients with with CHF, especially with more severe NYHA class, left ventricular systolic dysfunction.
Key words: stem cells, endothelial progenitor cells, angiogenesis, ischemic heart disease, dilated cardiomyopathy, chronic heart failure.
Постановка проблемы.
Несмотря на очевидные успехи в терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН), ХСН, по-прежнему, является причиной высокой летальности у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями сопоставимой с некоторыми онкологическими заболеваниями [20]. Отдаленный прогноз клинически выраженной ХСН неблагоприятный, и к сожалению, до настоящего времени практически не меняется. По данным исследования «Эпоха» в России клинические признаки ХСН имеют более 8,2 млн человек, при этом ежегодно в РФ от 880 000 до 986 000 человек умирают от ХСН [18]. Эти неутешительные данные стимулируют исследователей искать новые методы и подходы в терапии.
В последнее время в патогенезе ХСН наряду с нейрогу-моральными механизмами, эндотелиальной дисфункцией, пристальное внимание приковано к изучению клеточно-мо-лекулярных процессов регенерации [15, 21]. В результате активации цитокиновой системы, оксидативного стресса при ХСН усиливается полиморфизм, проницаемость пласта, нарастает апоптоз и гибель ЭК, возрастает количество циркулирующих в крови десквамированных ЭК вследствие повреждения эндотелия, нарушение функционального состояния эндотелия связывают с неуклонным прогрессиро-ванием сердечной недостаточности вплоть до фатального исхода [5, 20]. В работах последних лет обсуждается важная роль циркулирующих стволовых клеток в процессах восстановления эндотелиального слоя - реэндотелизациии поддержании его нормальной функции, а также в образовании новых капилляров и регенерации поврежденного миокарда. Особый интерес для исследователей принадлежит популяции стволовых клеток - циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток (endothelial progenitor cells, ПЭК).
Анализ последних исследований и публикаций.
ПЭК впервые были выделены из мононуклеарной фракции костного мозга для ангиогенеза в 1997 году Asahara с соавт. [1]. Эти клетки-предшественники обладают высоким потенциалом дифференцироваться в зрелые ЭК. Процесс перехода ПЭК из костного мозга к эндотелию включает три этапа: под воздействием ангиогенных факторов роста, цитокинов происходит мобилизация и высвобождение ПЭК из костного мозга, их циркуляция, далее миграция к месту повреждения сосудов и ишемии тканей, и, наконец, встраивание в область повреждения эндотелия сосудистой стенки, участие в реэндотелизации и формировании новых сосудов [4, 8]. Процессы высвобождения стволовых клеток из костного мозга, направленная миграция и встраивание
в зоны повреждения и/или ишемии объединяют в понятие «хоуминг». В неоваскуляризации ПЭК могут участвовать как опосредованно, выделяя множество ангиогенных факторов и цитокинов, которые способствуют процессам ангиогенеза, вазодилатации, уменьшению апоптоза, стимулируют мобилизацию и высвобождение ПЭК, так и прямое участие в ангиогенезе путем дифференциации ПЭК в зрелые ЭК и трансдифференциации в гладко-мышечные клетки сосудистой стенки и кардиомиоциты. Также может происходить процесс слияния (fusion) ПЭК с кардиомио-цитами, приводящий к образованию гибридных клеточных элементов с фенотипом обоих типов клеток [8, 9]. ПЭК характеризуются экспрессией ряда специфичных для предшественников и зрелого эндотелия поверхностных клеточных маркеров, считается что их характеризует триада основных маркеров CD34, CD133, VEGFR2 (рецепторы 2 типа к vascular endothelial growth factor - VEGF) и др. [6, 12, 14]. CD34 и CD133 являются антигенами незрелых стволовых клеток, хотя в незначительном количестве CD34 экспресси-руется на зрелых ЭК, VEGFR2+ характеризует зрелые ЭК, опосредует сигнал VEGF [19]. Многие авторы относят к ПЭК различные субпопуляции, коэкспрессирующие в различных сочетаниях указанные выше маркеры: CD133+/ CD34+/VEGFR2+, CD133+/CD34+, CD133+/VEFGR2+, CD34+/VEGFR2+, CD133+ и др.. Такое разнообразие фенотипов, с одной стороны, по-видимому, обусловлено тем, что точный и единственный фенотип ПЭК до сих пор не определен, с другой стороны, возможно, что указанные фенотипы отражают различные стадии дифференцировки ПЭК [8, 14]. Считается, что ПЭК должны экспрессировать, по крайней мере, один антиген незрелых стволовых клеток (например, CD 34 или CD133) а также, по крайней мере, один эндотелиальный антиген (VEGFR2+, иногда CD31). CD133 антиген экспрессируется на более ранних незрелых клетках, чем CD34, и по мере дифференцировки, созревания ПЭК их в зрелые ЭК изменяются клеточные маркеры, теряется CD133+, появляется vwF+ (фактор Виллебранда) (50). Однако, некоторые исследователи считают, что ПЭК происходят из клеток, неэкспрессирующих CD133, а другие полагают, что из анализируемой популяции должны быть исключены CD45+ лейкоциты. [19]. Так как точный поверхностный фенотип ПЭК до конца не установлен, правильнее говорить о сравнении ПЭК с различными фенотипами, экс-прессирующими три основных антигена CD133+, CD34+, VEGFR2+ или их комбинации.
74
nauki medyczne i nauki o zdrowiu
Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe (East European Scientific Journal) #10, 2016
LIB
шши
На количество и функциональные способности циркулирующих ПЭК могут оказывать различные сердечно-сосудистые факторы риска, такие как гиперлипидемия, сахарный диабет, возраст, курение, приводящие к снижению количества и миграционной активности ПЭК [8, 9], отмечались более высокие уровни ПЭК у женщин по сравнению с мужчинами [11]. При ХСН имеются неоднозначные сведения, говорящие как о повышении, так и уменьшении уровня ПЭК в крови [12]. Исходный уровень ПЭК в крови влиял на эффективность клеточной терапии, леальность от сердечно-сосудистых причин [10, 17].
Выделение нерешенных ранее частей общей проблемы С учетом активно развивающихся в последнее время новых биотехнологий, в том числе с применением клеточной терапии стволовыми клетками, «терапевтического ангиоге-неза» особый интерес представляет изучение регенераци-онного ангиогенного потенциала у больных с ХСН, в том числе различного генеза - ИБС и дилатационной кардио-миопатией (ДКМП), что может быть в дальнейшем иметь значение для решения и оптимизации вопросов регенеративной трансплантологии.
Таким образом, цель настоящего исследования - изучение и количественный анализ циркулирующих СБ34+ гемо-поэтических клеток-предшественников, ПЭК СБ133+, ПЭК с экспрессией СВ34+/СВ133+/УЕОБК.2+ у больных с проявлениями ХСН различного генеза.
Материалы и методы исследования В исследование были включены 112 больных с проявле-
ниями ХСН различными функциональными классами (ФК) ХСН. Критериями включения в исследование являлись: мужчины от 45 до 70 лет, наличие ХСН 1-1У ФК (МУИА) на фоне стандартной терапии (ингибиторы ангиотензинпре-вращающего фермента или ингбиторы рецепторов к анги-огензину II, бета-адренблокаторы, диуретики, антиагреган-ты, дигоксин, кордарон, варфарин - по показаниям, статины - по показаниям), с анамнезом ИБС (стабильная стенокардия напряжения, постинфарктный кардиосклероз), ДКМП, информированное согласие пациента. Критериями исключения в исследование: острый коронарный синдром, в течение последних 6 месяцев инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, любые системные заболевания, неконтролируемый гипотиреоз или тиреотоксикоз, декомпенсированный сахарный диабет I или II типа, злоупотребление алкоголем, онкологические заболевания, психологические особенности пациента (сниженный комплаенс и т.д.). Основную группу ХСН составили 106 больных с ИБС и 6 больных с ДКМП на основании данных анамнеза, клинико-лабораторного обследования, а также коронарографии. Хирургическое лечение сердечно-сосудистой патологии (аортокоронарное, мамарокоронарное шунтирование или стентирование коронарных артерий) к моменту включения перенесли 22% обследованных пациентов ИБС. Контрольную группу составили 10 практически здоровых лиц (средний возраст 45,1±7,2, индекс массы тела 25,1±1,2 кг/м2). Характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.
Таблица 1.
Характеристика больных с ИБС и проявлениями ХСН и групп сравнения - больных с ИБС без проявлений ХСН,
здоровых.
Показатель ХСН I-IV ФК ИБС ДКМП
Число больных 112 106 6
Возраст (годы) 56,1±5,2 54,1±6,1 52,1 ±4,2
ИМТ (кг/м2) 25,6±2,2 25,8±0,4 26,01±0,4
ФК (ХСН) 2,5±0,7 2,4±0,8 2,6±0,8
Длительность ХСН (годы) 3,6±0,3 3,4±0,5 3,7±0,3
Давность ИБС / или ДКМП (годы) 8,2±0,7 9,0 ± 2,1 8,6±5,1
С сопутствующей ГБ 65%) 57% 50%
Исследуемые данные включали в себя анамнестические данные и медицинскую документацию пациентов о предыдущем амбулаторном и стационарном лечении. Оценивались основные данные общеклинического исследования, длительность ХСН, степень тяжести ХСН, показатели инструментальных методов исследования - эхокардиография, электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки, коронарография.
Определение индикатора прогрессирования сердечной недостаточности NTpro-BNP (конечного неактивного продукта синтеза мозгового предшественника натрийуретиче-ского пептида - зрелая форма BNP) - известного маркера прогрессирования сердечной недостаточности исследовали количественным методом иммуно-ферментного анализа с использованием тест-система «Elecsys proBNP». Уровень C-реактивного белка (СРБ) в плазме крови проводилось ультрачувствительным методом, определение уровня ту-мор-некротизизируещего фактора-a (ТНФ-а) в плазме крови выполнялось с использованием иммуно-фермент-
ного анализа («Biosource»). Количество ПЭК в периферической крови исследовалось методом проточной цитоме-трии на 3-х цветном проточном цитометре FACScan «Becton Dickinson» с использованием моноклональных антител к CD34, (Becton Dickinson), CD133 (Miltenyi Biotec) и VEGFR-2 (R&D Systems), а также методом иммуномагнитной сепарации (Miltenyi Biotec) с выделением CD133 (Miltenyi Biotec) с последующей проточной цитометрией CD34, VEGFR-2.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета статистических программ SPSS for Widows 12.0 RU.
Для всех основных показателей был произведен расчет средних величин и стандартного отклонения. Для оценки достоверности различий между переменными использовались непараметрические критерии Крускалла-Уоллиса. Для сравнения достоверности дискретных переменных использовался критерий х2 .Для выявления взаимосвязи между показателями рассчитывался коэффициент корреляции Спирмана (rs). Результаты считали достоверными при зна-
NAUKI MEDYCZNE I NAUKI О ZDROWIU
75
Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe (East European Scientific Journal) #10, 2016
чимости р <0,05.
Результаты и обсуждение
Известно, что эндотелиальные клетки способны к регенерации, но пролиферативный потенциал зрелых эндотели-альных клеток низкий и способность к ангиогенезу ограничена. Поэтому для стимуляции ангиогенеза и регенерации эндотелия необходимы клетки с ангиогенным потенциалом. Исследования последних лет показали, что в периферической крови взрослых людей содержатся прогенеторные клетки костного мозга со свойствами эмбриональных анги-областов [1]. Несмотря на дискуссии о иммунофенотипиче-ских маркерах ПЭК, в настоящее время для идентификации циркулирующих ПЭК большинство исследователей используют маркеры гемопоэтических стволовых клеток СБ34+, СБ133+, а также специфические эндотелиальные маркеры, среди которых наибольшее значение имеет выявление рецепторов 2-го типа к сосудисто-эндотелиальному фактору роста УЕОБК.2+. Также потеря маркера СБ133+ ПЭК рассматривается как созревание из ПЭК зрелой эндотели-альной клетки [12]. Вместе с тем, существует другая точка зрения, что СВ34+/СВ133+/УЕОБК.2+- клетки относятся не к популяции ЭКП, а к ранним гемопоэтическим стволовым клеткам [16].
В нашем исследовании наблюдалось достоверное снижение ПЭК СБ133+, СВ34+/СВ133+/УЕОБК2+ клеток в периферической крови у больных с проявлениями ХСН, по сравнению с контрольной группой здоровых (р<0,05). Установлено достоверное снижение числа СБ34+, СБ133+, СВ34+/СВ133+/УЕОБК.2+ у больных с тяжелыми проявлениями 11-1У ФК по сравнению с 1-11 ФК ХСН (р<0,05), выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем СВ34+/СВ133+/УЕОБК.2+ клеток и ФК ХСН (г=-0,5, р=0,04). Причем отмечалось достоверное снижение СБ133+, СБ34+/ СВ133+/УЕОБК.2+ у больных ХСН как с ИБС, так и с ДКМП (р<0,05) по сравнению группой контроля. Достоверных различий между подгруппами ИБС и ДКМП в уровне ПЭК не выявлено, что требует дальнешего исследования и увеличения когорты больных ДКМП. У больных со сниженной фракцией левого желудочка менее 40 % выявлено достоверное снижение ПЭК СБ133+, СВ34+/СВ133+/УЕОБК2+ по сравнению с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (р<0,05), и устанолена отрицательная корреляционная связь между уровнем ПЭК и фракцией выброса левого желудочка (г=-0,78, р=0,004), что совпадает с данными о влиянии систолической дисфункции на уменьшение ПЭК [11]. В зависимости от наличия аневризмы левого желудочка не выявлено достоверных различий в уровне ПЭК. Вместе с тем, установлена отрицательная корреляционная связь между уровнем ПЭК и массой миокарда (г=-0,48, р=0,04).
В исследованиях было показано, что при инкубации сыворотка крови больных ХСН индуцировала апоптоз эндо-телиальных клеток и снижение выработки МО-синтетазы, что объясняет тяжелую эндотелиальную дисфункцию при ХСН [13]. При ХСН уровень ПЭК в крови снижался по мере нарастания тяжести проявлений и коррелировал с функциональным классом и фракцией выброса левого желудочка, что совпадает с данными других авторов [8]. Исследование Со§1е Я. (2014) с саовт. показало, что у больных с систолической дисфункцией левого желудочка снижение СБ34+ коррелировало со степенью фракции выброса левого желудочка, и отмечалась положительная корреляция СБ34+ и фракцией выброса левого желудочк после проведенной
клеточной терапии [2]. Причем положительный эффект клеточной терапии в виде улучшения перфузии миокарда наблюдался у больных ХСН, у которых количество СБ34+/ СБ133+ во вводимой мононуклеарной фракции было в 3,2 раза выше, чем у пациентов без эффекта или с ухудшением [17].
С одной стороны, ХСН может влиять на мобилизацию и продолжительность жизни ПЭК, в результате окислительного стресса, изменения активности МО-синтетазы. Другим объяснением может быть истощение ограниченного ресурса ПЭК в ходе продолжающегося длительного повреждения эндотелия и воздействие на костный мозг длительной цито-киновой активации при ХСН. Число циркулирующих ПЭК регулируется многочисленными ангиогенными факторами роста, цитокинами [14, 19, 21]. В нашем исследовании отмечалось достоверное повышение провоспалительных ци-токинов СРБ (р<0,05) и ТНФ- (р<0,001) по мере нарастания проявлений ХСН, что хорошо известно и подтверждает факт цитокиновой активации при ХСН [20]. ТНФ-а является не только цитокином с провоспалительными свойствами, но и может воздействовать на различные звенья ангио-генеза, число ПЭК при значительном повышении оказывая супрессивный эффект на гемопоэз в костном мозге. Повышенный уровень СРБ может влиять на активацию эндогенных протеаз в костном мозге и связывание стволовых клеток со стромальными элементам [16]. Натрийуретические пептиды, являясь естественными антагонистами ренин-ан-гиотензиновой, симпатико-адреналовой систем, альдосте-рона и вазопрессина, снижают синтез и высвобождение эндотелина, подавляют рост гладких мышечных, эндотели-альных клеток и кардиальных фибробластов [4]. Таким образом, повышенные уровни МТ-ргоВМР (Р<0,0001) в нашем исследовании у больных ХСН по мере нарастания тяжести клинических проявлений у больных 111-1У ФК по сравнению с 1-11 ФК ХСН, отрицательная корреляционная связь с ПЭК СВ34+/СВ133+/УЕОБК.2+ (г=-0,5, р=0,04), могут также говорить о возможном влиянии МТ-ргоВМР, наряду с другими факторами, на снижение ПЭК в крови у больных ХСН.
По результатам других исследований на количество и функциональные способности циркулирующих ПЭК могут оказывать различные сердечно-сосудистые факторы риска, такие как гиперлипидемия, сахарный диабет, возраст, курение, приводящие к снижению количества и миграционной активности ПЭК [7, 8, 9, 11, 21]. В нашем исследовании факторами, отрицательно влияющими на уровень СБ34+/ СВ133+/УЕОБК.2+ клеток, были возраст (г=-0,34, р=0,007), курение (г=-0,6, р=0,02). Похожие данные были получены другими авторами, обнаружившими уменьшение проли-феративной и миграционной активностициркулирующих ПЭК в старшей возрастной группе здоровых [7]. Теория старения является основной теорией, объясняющей сниже-ие репарационного потенциала у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Такие лекарственные препараты, как ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, эритропоэтин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) в ряде исследований продемонстрировали положительное действие в виде увеличения ПЭК, однако терапия статинами в высоких дозах оказывала ингибирующее действие [8]. Мы не выявли достоверных отличий в этих подгруппах, отмечалась лишь тенденция к увеличению количества СБ34+, ПЭК в подгруппе, получавших терапию статинами (р=0,1), что возможно обусловлено
76
МАиК! MЕDYCZNЕ I МАиК! О ZDRОWIU
Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe (East European Scientific Journal) #10, 2016
многокомпонентной терапией, которую получали больные ХСН.
В заключении можно сказать, что различные механизмы и факторы влияют на количество и мобилизацию в кровь
UJ
шши
ПЭК при ХСН, что во многом зависит от воздействия факторов цитокиновой активации, натрийуретических пептидов на гемопоэ костного мозга, наряду с другими факторами.
Список литературы:
1. Asahara T., Murohara T., Sullivan A. et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis // Science. -1997. - 275 - P. 964-967.
2. Cogle C.R., Wise E., Meacham A.M. et al. A Detailed Analysis of Bone Marrow from Patients with Ischemic Heart Disease and Left Ventricular Dysfunction: BM CD34, CD11b and Clonogenic Capacity as Biomarkers for Clinical Outcomes // Circulation Research. - 2014. - 115. - 867-874.
3. Fadini G. P., Losordo D., Dimmeler S. Critical reevaluation of endothelial progenitor cell phenotypes for therapeutic and diagnostic use // Circulation Research. - 2012. - Vol. 110. - P. 624-637.
4. Fandini G.P. A look at the bone marrow predicts the global outcome // Circulation Research. - 2015. - Vol. 116. - P. 232234.
5. Geft D., Schwartzenberg S., Rogowsky O. et al. Circulating apoptotic progenitor cells in patients with congestive heart failure // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3. - N 9. - P. e3238.
6. King T.F., McDemott J.H. Endothelial progenitor cells and cardiovascular disease // J. Stem Cells. - 2014. - 9(2). - P. 93-106.
7. Láhteenvuo J., Rosenzweig A. Effects of Aging on Angiogenesis // Circ Res. - 2012. - 110. - P. 1252-1263
8. Lee P.S., Poh K.K.C. Endothelial progenitor cells in cardiovascular diseases // World J Stem Cells. - 2014. - Vol. 6. - N 3. - P. 355-366.
9. Liu H.B., Gong Y.F., Yu C.J. et al. Endothelial progenitor cells in cardiovascular diseases: from biomarker to therapeutic agent // Regenerative Medicine Research. - 2013. - 1:9. - P. 1- 5.
10. Patel R.S., Li Q., Ghasemzadeh N. et al. Circulating CD34+ progenitor cells and risk of mortality in a population with coronary artery disease // Circulation Research. - 2015. - Vol. 116. - P. 289-297.
11. Pelliccia F., Greco C., Franzoni F. et al. Endothelial Progenitor Cells in Coronary Artery Disease: The 5-Year Experience at a Single Center // Cardiology and Angiology: An International Journal. - 2013. - Vol. 1. - N 1. - P. 1-8.
12. Siddique A., Shantsila E, Lip G. Y.H. et al. Endothelial progenitor cells: what use for the cardiologist? // Journal of Angiogenesis Research. - 2010. - 2:6. - P. 1-13.
13. Valgimigli М., Rigolin G.M., Fucili A. et al. CD34+ and endothelial progenitor cells in patients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. - 2004. - 110. - P. 1209-1212.
14. Yoder M.C. Human Endothelial Progenitor Cells // J. CSH Perspective in Medicine. - 2012. - 2 (9). - P. 1-15.
15. Забирник А.С., Гудкова А.Я., Малашичева А.Б., Костарева А.А. Ламины и ламинопатии: роль в самообновлении и дифференцировке стволовых клеток // Трансляционная медицина. - 2013. - N 6 (23). - С. 77-82.
16. Карелкина Е.В., Морошкин В.С., Селютин А.В., Быстрова О.А., Моисеева О.М. Биологическое и клиническое значение исследования "ранних" эндотелиальных клеток-предшественников // Трансляционная медицина. - 2014. - № 2. - С. 58-66.
17. Коненков В.И., Повещенко О.В., Ким И.И. и др. Влияние G-CSF на проангиогенные свойства мобилизированных клеток периферической крови у больных с хронической сердечной недостаточностью // Клеточная трансплантология и тканевая инжененрия. - 2011. - Т. VI. - N 3. - С. 71-75.
18. Кочегура Т.Н., Ефименко А.Ю., Акопян Е.В. Клеточная терапия сердечной недостаточности: клинический опыт, проблемы и перспективы // Клеточная трансплантология и тканеввая инженерия. - 2010. - Т. 5. - № 2. - С. 11-18.
19. Повещенко О.В., Повещенко А.Ф, Коненков В.И. Физиологические и цитологические основы клеточной регуляции ангиогенеза // Успехи физиологических наук. - 2012. - Т. 43. - n 3. - С. 48-61.
20. Ситникова М.Ю., Хмельницкая К.А., Иванов С.Г. и др. Влияние терапии метопрололом-CR/XL на состояние эндотелия, некоторые показатели атеросклероза и системы гемостаза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т. 3. - N 4. - С. 169-171.
21. Хмельницкая К.А., Гудкова А.Я., Шляхто Е.В. Современные представления о клеточно-молекулярных механизмах ангиогенеза // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. - 2015. - Т. 22 - N 1. - С. 6-13.
NAUKI MEDYCZNE I NAUKI O ZDROWIU
77
