ПРЕДИКТОРЫ ПРЕЭКЛАМПСИИ У БЕРЕМЕННЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Исенова С.Ш.; Бодыков Г.Ж.; Ким Н.В.; Асемов А.Б.

РАЗДЕЛ 1. КЛИНИЧЕСКИЕ ДИСЦИПЛИНЫ CHAPTER 1. CLINICAL DISCIPLINES

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ OBSTETRICS AND GYNECOLOGY

УДК 618.3-06; 616.379-008.64 DOI 10.53065/kaznmu.2021.91.55.001

С.Ш. Исенова1, Г.Ж. Бодыков1, Н.В. Ким 1 А.Б. Асемов 1

1 Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова, Толе-би 94, Алматы 050000, Казахстан [email protected], +77051727500

ПРЕДИКТОРЫ ПРЕЭКЛАМПСИИ У БЕРЕМЕННЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Резюме. В данном обзоре на основании литературных данных изучен ряд биомаркеров и определена их связь с развитием преэклампсииу женщин с прегестационным сахарным диабетом в 1 триместре беременности. В связи с тем, что в основе этих состояний лежат схожие механизмы, ранняя диагностика преэклампсии у данной категории пациенток значительно затруднена. Выполнена оценка материнских факторов риска, биофизических и биохимических маркеров, показана их роль в предикции преэклампсии. Установлено, что при наличии сахарного диабета исследование некоторых гормонов, маркеров воспалительной реакции, метаболизма липидов может иметь потенциальную ценность для прогнозирования развития преэклампсии.

Таким образом, для активного внедрения биомаркеров в практическую деятельность требуются дальнейшее, более детальное изучение этого направления и оптимизация дизайна исследований. Ключевые слова: преэклампсия, сахарный диабет, беременность

Введение

Преэклампсия (ПЭ) - мультисистемное заболевание, осложняющее 2-5% беременностей и приводящее к высокой частоте материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [1]. В связи с этим возникает необходимость раннего и эффективного прогнозирования развития данного осложнения у пациенток, относящихся к группам высокого риска по развитию ПЭ [1]. Несомненно, одной из таких групп являются женщины с сахарным диабетом (СД). В настоящее время происходит неуклонный рост заболеваемости СД среди беременных. В 2019 г. состояние гипергликемии в процессе гестации было зарегистрировано у 20 млн (16%) женщин [2]. Несмотря на значимые достижения, связанные с изучением ПЭ, в акушерской практике остается много нерешенных вопросов [3]. Достоверно известно, что развитие ПЭ обусловлено системной эндотелиальной дисфункцией у матери [4]. Недостаточная инвазия цитотрофобласта в спиральные артерии приводит к неполному ремоделированию плацентарных сосудов, ишемически-реперфузионному повреждению

плаценты. Вторично возникает оксидативный стресс, в результате которого в материнский кровоток попадает большое количество различных биомаркеров [5]. Имеются убедительные данные, что гипергликемия и патологическая

инсулинорезистентность до беременности являются значимыми факторами риска развития ПЭ [4]. ПЭ диагностируется у 25-40% беременных с СД 1 типа и у 20-24% - с СД 2 типа [4]. Системный воспалительный ответ и накопление конечных продуктов гликирования, которые наблюдаются у женщин с СД, значительно усиливают оксидативный

стресс [6]. Совокупность этих патологических реакций приводит к развитию ПЭ [4-6]. Сложность предикции ПЭ у беременных с СД заключается в том, что у данной категории женщин симптомы, похожие на ПЭ, наблюдаются и до беременности. Особенно это актуально для пациенток с СД 1 типа и диабетической нефропатией. В связи с этим основные усилия исследователей направлены на оценку валидности различных факторов и биомаркеров как предикторов развития ПЭ. Оценка материнских факторов Оценка материнских факторов риска ПЭ - наиболее простой метод скрининга, позволяющий рассчитать риск развития ПЭ у женщин [1]. Новым подходом к рассмотрению ПЭ является конкурирующая модель рисков, которая представлена распределением Гаусса [1]. В исследовании Wright D. et al. (2012) продемонстрировали, что фактор СД 1 типа смещает распределение модели Гаусса влево на 2-6 недель, тем самым обуславливая раннее начало развития ПЭ у данного контингента женщин [7]. Для беременных с прегестационным СД значимыми факторами риска развития ПЭ являются стаж заболевания, наличие микрососудистых осложнений, хроническая артериальная гипертензия и плохой гликемический контроль до и во время беременности [5]. Наличие диабетической нефропатии и микроальбуминурии, по данным Ekbom P. et al. (2001), увеличило вероятность возникновения ПЭ у беременных с СД 1 типа на 64 и 42% соответственно [8].

Проявления диабетической ретинопатии

соответствуют 2-3-кратному увеличению риска развития ПЭ [5]. Предшествующая беременности

хроническая артериальная гипертензия также значительно увеличивает риск развития ПЭ у беременных с прегестационным СД (OR 3,8-11,7) [9]. Биофизические маркеры

Ряд исследований выявил спектр потенциально полезных биофизических маркеров для прогнозирования ПЭ: пульсационный индекс маточной артерии, среднее артериальное давление. Измеренные параметры в совокупности с априорными материнскими факторами обладают высокой предсказательной ценностью в отношении ПЭ (до 80%) [10].

Определение пульсационного индекса маточных артерий является сильным предиктором ранней ПЭ. Для более высокой частоты выявления ПЭ возможно определение другого эхографического маркера -васкуляризационного индекса плацентарного ложа [11]. Bracero M. et al. (1991), исследуя маточно-плацентарное кровообращение у беременных с СД, обнаружили патологический кровоток в маточных

артериях у 15% пациенток, что статистически значимо коррелировало с развитием ПЭ в III триместре [12]. Биохимические маркеры

Изучение новых биохимических маркеров различных патологических состояний является перспективным направлением современного акушерства [10]. Существует множество данных, посвященных оценке валидности различных биомаркеров как предикторов ПЭ. Интересно, что, несмотря на очевидность и необходимость подобных исследований для женщин с СД, таких работ немного, а их данные противоречивы. Трудность диагностики ПЭ у этой группы пациенток связана с тем, что в основе сосудистых осложнений как при ПЭ, так и при СД лежат схожие механизмы. В настоящее время выделяют несколько семейств биомаркеров, ассоциированных с ПЭ у женщин с СД (рисунок).

Рисунок 1- семейства биомаркеров, ассоциированных с ПЭ у женщин с СД

Протеины

Ассоциированный с беременностью протеин-А (PAPP-A) - белок, продуцируемый синцитиотрофобластом, который повышает концентрацию доступного инсулиноподобного фактора роста (IGF). PAPP-A способствует IGF-опосредованной инвазии трофобласта в децидуальную оболочку и транспорту глюкозы и аминокислот в ворсинках хориона [13]. Показано, что снижение уровня PAPP-A при нормальном кариотипе плода ассоциировано с развитием ПЭ и других гестационных осложнений в

дальнейшем [14]. Другой биомаркер, также продуцируемый синцитиотрофобластом, - в-хорионический гонадотропин человека (в-ХГЧ). Секреция в-ХГЧ может увеличиваться при аномальной инвазии трофобласта, отражая его реакцию на гипоксию [15].

В немногочисленных работах было изучено изменение уровней этих протеинов у беременных с прегестационным СД в I триместре беременности. Savvidou М. et а1. (2012) выявили значительное снижение уровня РАРР-А у группы с СД 2 типа по

сравнению с контрольной группой, но какие-либо значимые различия в концентрациях в-ХГЧ отсутствовали [16]. В исследовании Кар^Ип R et а1. (2020) не установили потенциальную валидность PAPP-A и в-ХГЧ у беременных с СД 1 и 2 типа как предикторов развития ПЭ [17].

Важными гормонами, продуцируемыми

трофобластом, являются ингибин А и активин А. Они принадлежат к семейству трансформирующего фактора роста-в (ТGF-в) [18]. Плацентарная гипоксия является мощным стимулом выработки активина А [19]. Sebire N. et а1. (2000) обнаружили значительное повышение в плазме уровней этих гормонов в I триместре у беременных, у которых в дальнейшем развилась ПЭ [20]. Исследование ЕкЬот P. et al. (2006) проводилось на беременных с СД 1 типа. Уровень гормонов измерялся на всем протяжении беременности. Отличий в концентрациях ингибина А и активина А у женщин с развитием ПЭ от таковых у беременных сахарного диабета выявлено не было [19].

Известным биомаркером, вырабатываемым кардиомиоцитами, является предсердный натрийуретический пептид. Последний значительно увеличивается в крови у женщин с развитием ПЭ. Это изменение ассоциировано с уменьшением объема плазмы, снижением концентрации альдостерона и активности ренина по сравнению со здоровыми беременными [21]. Ringholm L. et а1. (2011) исследовали вазоактивные маркеры у женщин с СД 1 типа в 9 недель беременности. Авторами было показано значительное повышение уровня предсердного натрийуретического пептида у беременных с развитием ПЭ. Это говорит о тесной связи патогенеза ПЭ с изменениями в сердечнососудистой системе уже в I триместре беременности [22].

Известно значение ренин-ангиотензиновой системы в развитии ПЭ. При данной патологии наблюдается снижение уровней ренина, ангиотензина II и ангиотензиногена по сравнению с нормальной беременностью [3]. В дополнение к этому происходит увеличение чувствительности рецепторов эндотелиальных клеток к ангиотензину II и к другим вазоконстрикторам [23]. В исследовании Ringholm L. et а1. (2011) изучались изменения в ренин-ангиотензиновой системе у беременных с СД 1 типа. Было выявлено, что повышение уровня проренина в 8 недель является значимым предиктором развития ПЭ в дальнейшем. Достоверных различий в плазменном содержании ангиотензиногена, ренина и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у женщин с СД и группой контроля не выявлено [24]. Ангиогенные/антиангиогенные факторы Дисбаланс синтеза ангиогенных факторов играет ключевую роль в патогенезе ПЭ. Во время беременности основным из них является плацентарный фактор роста (Р^). Р^ относится к семейству фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и усиливает его ангиогенную активность [25]. Fms-подобная тирозинкиназа-1 ^И>1) - один из рецепторов, который опосредует действие VEGF. При некоторых условиях Flt-1 может быть синтезирована трофобластом в виде растворимого белка ^И>1), связывающегося со всеми изоформами VEGF и являющегося их антагонистом [26]. Еще одним значимым в патогенезе ПЭ антиангиогенным фактором является растворимый эндоглин (sEng)

[25]. sEng является ко-рецептором TGF-(3 и его антагонистом [14].

При плацентарной недостаточности запускаются механизмы избыточного синтеза антиангиогенных факторов, которые являются ключевыми медиаторами развития генерализованной эндотелиальной дисфункции [25]. При ПЭ характерно увеличение плазменного содержания sFlt-1 и снижение PlGF. В настоящее время отношение sFlt-1/PlGF является рутинным методом предикции ПЭ, начиная с ранних сроков беременности [27]. В случае избыточной выработки sEng этот фактор нарушает связывание TGF-в с мембранным рецептором эндоглином и влияет на его основные эффекты [25]. Маркер sEng ухудшает рост эндотелия сосудов, усиливает антиангиогенные действия sFlt-1, провоцируя клинические проявления ПЭ [28]. Интересно, но большинство исследований, посвященных этому вопросу, не включало женщин с СД. Yu Y.et al. (2009) изучали сывороточные уровни анти- и ангиогенных факторов у беременных с СД 1 типа на всем протяжении беременности. В I триместре авторы не обнаружили значимых различий в концентрациях sFlt-1, PlGF, sEng у женщин с развитием ПЭ по сравнению с группой контроля. Однако отмечены значимые изменения уровней этих биомаркеров в III триместре у беременных с дальнейшим развитием ПЭ [29]. В более позднем исследовании установлено, что соотношение sFlt-1/PlGF у женщин с предшествующим СД в I триместре было значительно выше относительно женщин без нарушений углеводного обмена [30]. В исследовании Holmes V. et al. (2013) отметили достоверные изменения уровней этих биомаркеров у женщин с СД 1 типа с дальнейшим развитием ПЭ уже во II триместре беременности [31]. Совокупность представленных исследований демонстрирует, что определение концентраций PlGF, sFlt-1, sEng и их соотношений у женщин с СД может быть валидным методом предикции ПЭ. Маркеры воспалительной реакции Системная воспалительная реакция сопровождает любую беременность, но при декомпенсации этого процесса создаются необходимые предпосылки для развития ПЭ. СД, осложняющий беременность, - один из основных факторов, значительно усиливающих системное воспаление [6]. В результате этого дисбаланса в материнском кровотоке повышается уровень провоспалительных цитокинов

(интерлейкинов IL 6, 8) и снижается уровень противовоспалительных цитокинов (TGF-p, IL-10), что занимает одно из центральных мест в патогенезе ПЭ [3]. В недавнем исследовании Salazar Garcia M. et al. (2018) продемонстрировали эти изменения в периферической крови у женщин на ранних сроках беременности с развитием ПЭ [32]. Однако работ, изучающих эти маркеры на ранних сроках беременности у женщин с прегестационным СД, недостаточно. В ответ на избыточную концентрацию провоспалительных цитокинов в печени вырабатывается С-реактивный белок (СРБ). На ранних сроках беременности повышение уровня СРБ ассоциировано с высоким риском гипертензивных осложнений, в том числе и c риском развития ПЭ [33]. В работе Du M. et al. (2013) оценивались маркеры воспаления у беременных с СД 1 типа и их связь с развитием ПЭ. В I триместре беременности отмечалось значительное увеличение уровня СРБ,

отсутствовали достоверные различия в значениях 8, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) по сравнению с женщинами без ПЭ [34]. Маркеры метаболизма липидов Во время нормальной беременности изменяется метаболизм липидов в сторону некоторого увеличения уровня триглицеридов (ТГ), повышения липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина [35]. Изменение липидного профиля во время беременности также связано с эндотелиальной дисфункцией и активацией процессов оксидативного стресса. Увеличение концентрации ЛПНП способствует стимуляции синтеза тромбоксана эндотелиоцитами и снижению синтеза простациклина [35]. Нарушение экспрессии данных факторов приводит к развитию генерализованной вазоконстрикции и ПЭ [36]. Состояние инсулинорезистентности снижает активность липопротеинлипазы, вследствие чего концентрации липопротеидов очень низкой плотности и ТГ у женщин повышаются [37]. Эти изменения во время беременности на фоне СД значительно повышают риск ПЭ. Basu А. et а1. (2012) оценили связь маркеров липидного профиля с развитием ПЭ у женщин с СД 1 типа в I триместре беременности. У беременных с развитием ПЭ были значимо увеличены фракции ЛПНП, аполипопротеина В и снижены показатели периферического липолиза. Однако корреляция с

СПИСОК

концентрациями ТГ и липопротеидов высокой плотности не установлена [38].

Заключение

Таким образом, на основании приведенных данных можно констатировать, что роль биомаркеров в оценке ПЭ в I триместре беременности достаточно высока. Но в группе женщин с прегестационным СД имеющиеся знания и опыт их применения требуют более глубокого и повсеместного изучения этого перспективного направления современного акушерства. На данный момент потенциальную ценность для предикции ПЭ у женщин с СД, помимо оценки биофизических показателей, представляет определение концентрации протеинов ^ГГ-1, РЮР, sEng), некоторых гормонов (предсердный натрийуретический пептид, проренин), маркеров воспалительной реакции (^-8, СРБ). Безусловно, интерес возникает и к предикции ПЭ у беременных с гестационным СД. Но методологически это требует иных подходов по причине развития данного типа СД во II триместре беременности. Бесспорно, что для оценки валидности и активного внедрения биомаркеров в практическую деятельность актуальной является задача по оптимизации дизайна исследований и сведения их в единую систему мониторинга.

1 Poon L.C., Shennan A., Hyett J.A., Kapur A., Hadar E., Divakar H. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on preeclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2019; 145(Suppl. 1): 1-33. https://dx.doi.org/10.1002/ijgo.12802.

2 International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 9th ed. Brussels; 2019. Accessed April 12, 2020.

3 Saito S., ed. Preeclampsia. Comprehensive gynecology and obstetrics. Springer Nature; 2018. https://dx.doi.org/10.1007/978-981-10-5891-2.

4 Weissgerber T.L., Mudd L.M. Preeclampsia and diabetes. Curr. Diab. Rep. 2015; 15(3): 9. https://dx.doi.org/10.1007/s11892-015-0579-4.

5 Ottanelli S., Napoli A., Clemenza S., Mecacci F., Lapolla A., Metzger B.E. Hypertension and preeclampsia in pregnancy complicated by diabetes. Gestational diabetes. A Decade after the HAPO Study. Front. Diabetes. 2020; 28: 171-82. https://dx.doi.org/10.1159/000480173.

6 Redman C.W., Sargent I.L. Preeclampsia and the systemic inflammatory response. Semin. Nephrol. 2004; 24(6): 56570. https://dx.doi.org/10.1016/s0270-9295(04)00127-5.

7 Wright D., Akolekar R., Syngelaki A., Poon L.C., Nicolaides K.H. A competing risks model in early screening for preeclampsia. Fetal Diagn. Ther. 2012; 32(3): 171-8. https://dx.doi.org/10.1159/000338470.

8 Ekbom P., Damm P., Feldt-Rasmussen B., Feldt-Rasmussen U., M0lvig J., Mathiesen E.R. Pregnancy outcome in type 1 diabetic women with microalbuminuria. Diabetes Care. 2001; 24(10): 1739-44. https://dx.doi.org/10.2337/diacare.24.10.1739.

9 Vestgaard M., Sommer M.C., Ringholm L., Damm P., Mathiesen E.R. Prediction of preeclampsia in type 1 diabetes in early pregnancy by clinical predictors: a systematic review. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018; 31(14): 1933-9. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2017.1331429.

10 O'Gorman N., Nicolaides K.H., Poon L.C. The use of ultrasound and other markers for early detection of preeclampsia. Womens Health (London). 2016; 12(2): 199-207. https://dx.doi.org/10.2217/whe.15.95.

11 Холин А.М., Муминова К.Т., Нагоев Т.М., Ходжаева З.С., Гус А.И. Прогнозирование преэклампсии в первом триместре на основе клинико-анамнестических факторов, биомаркеров и 3D-энергетической допплеровской оценки васкуляризации плацентарного ложа. Акушерство и гинекология. 2018; 8: 56-65. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.8.56-65

12 Bracero L.A., Schulman H. Doppler studies of the uteroplacental circulation in pregnancies complicated by diabetes. Ultrasound Obstet. Gynecol. 1991; 1(6): 391-4. https://dx.doi.org/10.1046/j.1469-0705.1991.01060391.x.

13 Sun I.Y., Overgaard M.T., Oxvig C., Giudice L.C. Pregnancy-associated plasma protein A proteolytic activity is associated with the human placental trophoblast cell membrane. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(11): 5235-40. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2002-020561.

14 Anderson U.D., Olsson M.G., Kristensen K.H., Âkerstrom B., Hansson S.R. Review: Biochemical markers to predict preeclampsia. Placenta. 2012; 33(Suppl.): S42-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.placenta.2011.11.021.

15 Kharfi A., Giguère Y., De Grandpré P., Moutquin J.M., Forest J.C. Human chorionic gonadotropin (hCG) may be a marker of systemic oxidative stress in normotensive and preeclamptic term pregnancies. Clin. Biochem. 2005; 38(8): 717-21. https://dx.doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2005.04.011.

16 Savvidou M.D., Syngelaki A., Muhaisen M., Emelyanenko E., Nicolaides K.H. First trimester maternal serum free p-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein A in pregnancies complicated by diabetes

mellitus. BJOG. 2012; 119(4): 410-6. https://dx.doi.Org/10.1111/j.1471-0528.2011.03253.x.

17 Kapustin R.V., Kascheeva T.K., Alekseenkova E.N., Shelaeva E.V. Are the first-trimester levels of PAPP-A and fb-hCG predictors for obstetrical complications in diabetic pregnancy? J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2020; March 30: 1-7.

https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2020.1743658.

18 Muttukrishna S., Knight P.G., Groome N.P., Redman C.W., Ledger W.L. Activin A and inhibin A as possible endocrine markers for pre-eclampsia. Lancet. 1997; 349(9061): 1285-8. https://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(96)09264-1.

19 Ekbom P., Damm P., Andersson A.M., Skakkebaek N.E., Feldt-Rasmussen U., Mathiesen E.R. Serum levels of activin A and inhibin A are not related to the increased susceptibility to pre-eclampsia in type I diabetic pregnancies. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2006; 85(2): 143-7. https://dx.doi.org/10.1080/00016340500345311.

20 Sebire N.J., Roberts L., Noble P., Wallace E., Nicolaides K.H. Raised maternal serum inhibin A concentration at 10 to 14 weeks of gestation is associated with pre-eclampsia. BJOG. 2000; 107(6): 795-7. https://dx.doi.org/10.1111/j.1471-0528.2000.tb13343.x.

21 Tihtonen K.M., Kööbi T., Vuolteenaho O., Huhtala H.S., Uotila J.T. Natriuretic peptides and hemodynamics in preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 196(4): 328. e1-328. e3287. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2006.11.033.

22 Ringholm L., Pedersen-Bjergaard U., Thorsteinsson B., Boomsma F., Damm P., Mathiesen E.R. Atrial Natriuretic Peptide (ANP) in early pregnancy is associated with development of preeclampsia in type 1 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 2011; 93(3): e106-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2011.06.007.

23 Brewer J., Liu R., Lu Y., Scott J., Wallace K., Wallukat G. et al. Endothelin-1, oxidative stress, and endogenous angiotensin II: mechanisms of angiotensin II type I receptor autoantibody-enhanced renal and blood pressure response during pregnancy. Hypertension. 2013; 62(5): 886-92.

https://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01 648.

24 Ringholm L., Pedersen-Bjergaard U., Thorsteinsson B., Boomsma F., Damm P., Mathiesen E.R. A high concentration of prorenin in early pregnancy is associated with development of pre-eclampsia in women with type 1 diabetes. Diabetologia. 2011; 54(7): 1615-9. https://dx.doi.org/10.1007/s00125-011-2087-7.

25 Wang A., Rana S., Karumanchi S.A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis. Physiology (Bethesda). 2009; 24: 147-58. https://dx.doi.org/10.1152/physiol.00043.2008.

26 Ahmad S., Ahmed A. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia. Circ. Res. 2004; 95(9): 884-91. https://dx.doi.org/10.1161/01.RES.0000147365.86159.f 5.

27 Ходжаева 3.C., Холин A.M., Шувалова М.П., Иванец Т.Ю., Демура С.А., Галичкина И.В. Российская модель оценки эффективности теста на преэклампсию sFlt-1/PlGF. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 52-8.

28 Venkatesha S., Toporsian M., Lam C., Hanai J., Mammoto T., Kim Y.M. et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat. Med. 2006; 12(6): 6429. https://dx.doi.org/10.1038/nm1429.

29 Yu Y., Jenkins A.J., Nankervis A.J., Hanssen K.F., Scholz

H., Henriksen T. et al. Anti-angiogenic factors and pre-eclampsia in type 1 diabetic women. Diabetologia. 2009; 52(1): 160-8. https://dx.doi.org/10.1007/s00125-008-1182-x.

30 Cohen A.L., Wenger J.B., James-Todd T., Lamparello B.M., Halprin E., Serdy S. et al. The association of circulating angiogenic factors and HbA1c with the risk of preeclampsia in women with preexisting diabetes. Hypertens. Pregnancy. 2014; 33(1): 81-92. https://dx.doi.org/10.3109/10641955.2013.837175.

31 Holmes V.A., Young I.S., Patterson C.C., Maresh, M.J., Pearson D.W. et al. The role of angiogenic and antiangiogenic factors in the second trimester in the prediction of preeclampsia in pregnant women with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2013; 36(11): 3671-7. https://dx.doi.org/10.2337/dc13-0944.

32 Salazar Garcia M.D., Mobley Y., Henson J., Davies M., Skariah A., Dambaeva S. et al. Early pregnancy immune biomarkers in peripheral blood may predict preeclampsia. J. Reprod. Immunol. 2018; 125: 25-31. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2017.10.048.

33 De Jonge L.L., Steegers E.A.P., Ernst G.D.S., Lindeman J., Russcher H., Hofman A. et al. C-reactive protein levels, blood pressure and the risks of gestational hypertensive complications. J. Hypertens. 2011; 29(12): 2413-21. https://dx.doi.org/10.1097/hjh.0b013e32834c58e5.

34 Du M., Basu A., Fu D., Wu M., Centola M., Jenkins A.J. et al. Serum inflammatory markers and preeclampsia in type 1 diabetes: a prospective study. Diabetes Care. 2013; 36(7): 2054-61. https://dx.doi.org/10.2337/dc12-1934.

35 El Khouly N.I., Sanad Z.F., Saleh S.A., Shabana A.A., Elhalaby A.F., Badr E.E. Value of first-trimester serum lipid profile in early prediction of preeclampsia and its severity: A prospective cohort study. Hypertens. Pregnancy. 2016; 35(1): 73-81. https:/dx./doi.org/10.3109/10641955.2015.1115060.

36 Enquobahrie D.A., Williams M.A., Butler C.L., Frederick

I.O., Miller R.S., Luthy D.A. Maternal plasma lipid concentrations in early pregnancy and risk of preeclampsia. Am. J. Hypertens. 2004; 17(7): 574-81. https://dx.doi.org/10.1016/j.amjhyper.2004.03.666.

37 Toescu V., Nuttall S.L., Martin U., Kendall M.J., Dunne F. Oxidative stress and normal pregnancy. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2002; 57(5): 609-13. https://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2265.2002.01638.x.

38 Basu A., Alaupovic P., Wu M., Jenkins A.J., Yu Y., Nankervis A.J. et al. Plasma lipoproteins and preeclampsia in women with type 1 diabetes: a prospective study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(5): 1752-62. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-3255.

SPISOK LITERATURY