CC BY
0DOI: 10.31550/1727-2378-2024-23-8-23-31 | fcc>
Предикторы неблагоприятного прогноза у больных ишемической болезнью сердца, перенесших коронарное шунтирование
Д.А. КолодинаО.Д. Беляева, О.А. Беркович
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России; Россия, г. Санкт-Петербург
РЕЗЮМЕ
Цель. Выявить предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца (ИБС) у больных, перенесших коронарное шунтирование (КШ).
Дизайн. Проспективное наблюдение.
Материалы и методы. В проспективное наблюдение продолжительностью 24 месяца для выявления предикторов неблагоприятного течения ИБС включены 98 больных, перенесших КШ. Медиана возраста — 63 (56; 68) года. Определяли концентрацию глюкозы плазмы крови, показатели липидного спектра, инсулина, мочевой кислоты, белка, связывающего жирные кислоты 4 (FABP4), в сыворотке крови, индекс инсулинорезистентности, уровень экспрессии микроРНК-21 в плазме крови и миокарде, относительный уровень матричной РНК (мРНК) гена FABP4 в эпикардиальной и подкожной жировой ткани. За комбинированную конечную точку (ККТ) принимали развитие стенокардии напряжения, инфаркта миокарда (ИМ), тромбоза шунта/функционально значимого рестеноза шунта, нарастание дисфункции миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, летальный исход.
Результаты. В течение 24 месяцев у 15 (15,3%) больных (11 мужчин (73,3%) и 4 (26,7%) женщин) с ИБС, перенесших КШ, наступила ККТ. Медиана времени наблюдения до возникновения ККТ составила 11,1 (10,5; 11,9) месяца. Семь пациентов умерли, у 3 зафиксирован тромбоз шунта, у 4 — гемодинамически значимый стеноз артерии, ранее не подвергшейся шунтированию/стентированию (выполнено чрескожное коронарное вмешательство), у 1 — острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу. Риск наступления ККТ у больных ИБС, перенесших КШ, определялся такими факторами, как сахарный диабет (СД) 2 типа, наличие зон нарушения локальной сократимости миокарда, а риск возникновения самой «жесткой» конечной точки — летального исхода — в дополнение к этим факторам ассоциировался с ожирением, гиперурикемией, дебютом ИБС с ИМ и увеличением уровня FABP4 в сыворотке крови. Повышение концентрации FABP4 в сыворотке крови значительно увеличивает риск летального исхода.
Заключение. У больных ИБС, перенесших КШ, наиболее значимыми факторами, определяющими наступление ККТ в течение первых 24 месяцев, являются СД 2 типа и наличие зон нарушения локальной сократимости миокарда, которые, наряду с ожирением, гиперурикемией, указанием в анамнезе на дебют ИБС с ИМ и повышением уровня FABP4 в сыворотке крови, ассоциируются с увеличением риска летального исхода.
Ключевые слова: белок, связывающий жирные кислоты 4, ген FABP4, подкожная жировая ткань, эпикардиальная жировая ткань, микро-РНК-21, ишемическая болезнь сердца, коронарное шунтирование, гиперурикемия.
Для цитирования: Колодина Д.А., Беляева О.Д., Беркович О.А. Предикторы неблагоприятного прогноза у больных ишемической болезнью сердца, перенесших коронарное шунтирование. Доктор.Ру. 2024;23(8):23-31. DOI: 10.31550/1727-2378-2024-23-8-23-31
Predictors of Unfavorable Prognosis in Patients with Coronary Heart Disease Who Have Undergone Coronary Artery Bypass Grafting
D.A. Kolodina^1, O.D. Belyaeva, O.A. Berkovich
Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Saint Petersburg, Russian Federation
ABSTRACT
Aim. To identify predictors of unfavorable course of coronary artery disease (CAD) in patients who underwent coronary artery bypass grafting (CABG).
Design. Prospective observation.
Materials and methods. A prospective observation of 24 months to identify predictors of unfavorable course of CAD included 98 patients who underwent CABG. Median age — 63 (56; 68) years. The concentration of blood plasma glucose, lipid parameters, insulin, uric acid, fatty acid binding protein 4 (FABP4) in the blood serum, the insulin resistance index, the level of expression of microRNA-21 in the blood plasma and myocardium, relative level of messenger RNA FABP4 gene in epicardial and subcutaneous adipose tissue were determined. The development of angina pectoris, myocardial infarction (MI), bypass thrombosis/functionally significant bypass restenosis, increase in myocardial dysfunction, acute ischemic cerebrovascular accident, and death were taken as the major adverse cardiac events (MACE).
Results. Over the course of 24 months, 15 (15.3%) patients (11 men (73.3%) and 4 (26.7%) women) with CAD who underwent CABG achieved the MACE. The median follow-up time before the occurrence of MACE was 11.1 (10.5; 11.9) months. Among all MACE, 7 patients had a fatal outcome, 3 had shunt thrombosis, 4 had hemodynamically significant stenosis of an artery that had not previously undergone bypass/stenting and underwent percutaneous coronary intervention, 1 had an acute ischemic cerebrovascular accident. The risk of the onset of MACE in patients with CAD who underwent CABG was determined by such factors as type 2 diabetes mellitus, the presence of zones of impaired local myocardial contractility, and the risk of the most "hard" end point — death, in addition to these factors was associated with obesity, hyperuricemia, with the onset of CAD with MI and an increase in the level of FABP4 in the blood serum. Increasing serum FABP4 levels significantly reduces the risk of death.
^ Колодина Диана Александровна / Kolodina, D.A. — E-mail: [email protected]
Conclusion. In patients with CAD who have undergone CABG, the most significant factors determining the onset of MACE during the first 24 months are type 2 diabetes mellitus and the presence of zones of impaired local myocardial contractility, which, along with such factors as obesity, hyperuricemia, and a history indicating the onset of CAD with MI and an increase in serum FABP4 levels are associated with an increased risk of death.
Keywords: fatty acid binding protein 4, FABP4 gene, subcutaneous adipose tissue, epicardial adipose tissue, microRNA-21, coronary artery disease, coronary artery bypass grafting, hyperuricemia.
For citation: Kolodina D.A., Belyaeva O.D., Berkovich O.A. Predictors of unfavorable prognosis in patients with coronary heart disease who have undergone coronary artery bypass grafting. Doctor.Ru. 2024;23(8):23-31. (in Russian). DOI: 10.31550/1727-2378-2024-23-8-23-31
ВВЕДЕНИЕ
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) становятся наиболее частыми причинами смерти и инвалидности как во всем мире, так и в Российской Федерации. Ведущее место в структуре причин смертности от ССЗ занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), на долю которой в российской популяции приходится более половины всех случаев смерти [1]1. Установлено, что в структуре первичной заболеваемости и причин смерти от ИБС преобладают хронические формы [2].
Несмотря на многолетний опыт лечения ИБС, в том числе хирургическими методами, остается актуальным поиск новых предикторов развития отдаленных неблагоприятных исходов после коронарного шунтирования (КШ) (летального исхода, коронарных ишемических событий и некоторых других).
Помимо традиционных факторов риска ИБС (ожирения, сахарного диабета (СД) и др.), существуют и новые, которые могут оказывать влияние на прогноз при этом заболевании. В последние годы пристальное внимание исследователи уделяют роли белка, связывающего жирные кислоты 4 (FABP4), в крови при ИБС и его влиянию на прогноз заболевания [2-6]. S. Chow и соавт. (2013) установили, что повышение концентрации FABP4 в сыворотке крови увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности в общей популяции [2]. Однако H.Y. Tsai и соавт. (2021) не выявили подобной закономерности у пациентов с ИБС, подвергшихся плановой реваскуляризации (чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ)/КШ) [6]. Вместе с тем данные о роли FABP4 в различных образцах жировой ткани при ИБС и его влиянии на прогноз ограничены.
Среди эпигенетических факторов, воздействующих на течение и прогноз ИБС, активно изучаются микрорибонуклеиновые кислоты (микроРНК). Циркулирующие микроРНК могут служить диагностическими и прогностическими биомаркерами сердечно-сосудистых событий [7]. Известно, что микроРНК-21 может принимать участие во многих этапах патогенеза ИБС. Однако нет единого мнения исследователей о ее прогностической роли у больных ИБС [8, 9].
В связи с этим цель данного исследования — выявить предикторы неблагоприятного течения ИБС у больных, перенесших КШ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование выполнено в ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Минздрава России в период с 2016 по 2024 г. Работа одобрена локальным этическим комитетом. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
В проспективное наблюдение на протяжении 24 месяцев с целью выявления комбинированной конечной точки (ККТ) включены 98 пациентов (71 мужчина и 27 женщин) с ИБС, перенесших КШ, в возрасте 63 (56; 68) лет. За ККТ
1 Российский статистический ежегодник. М.; 2023. 701 с.
принимали развитие стенокардии напряжения, инфаркта миокарда (ИМ), тромбоза шунта/функционально значимого рестеноза шунта, нарастание дисфункции миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишеми-ческому типу, летальный исход.
В исследование не включались пациенты, имеющие вторичные артериальную гипертензию и ожирение, заболевания щитовидной железы, значимую легочную патологию, острую и хроническую сердечную недостаточность (ХСН) с низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ « 40%), значимую патологию почек и печени и другие заболевания, оказывающие влияние на развитие ККТ.
Исходно у всех больных были собраны данные анамнеза, измеряли артериальное давление (АД) и антропометрические показатели: рост, массу, индекс массы тела (ИМТ) в кг/м2, окружность талии.
У всех участников определяли концентрации глюкозы плазмы крови энзиматическим глюкозооксидативным методом, показатели липидного спектра в сыворотке крови (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопро-теинов высокой плотности, не липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности) — ферментативным методом (ARCHITECT 8000 C, ГК «Ниармедик»), содержание мочевой кислоты в сыворотке крови — колориметрическим методом, инсулина в сыворотке крови — методом твердофазного иммуноферментного анализа (DRG, США).
Для оценки степени резистентности к инсулину использовали малую модель гомеостаза с расчетом индекса инсулинорезистентности НОМА-ИР. Концентрацию FABP4 в сыворотке крови измеряли методом иммуноферментно-го анализа с использованием наборов реактивов Adipocyte FABP (FABP4) Human ELISA (BioVendor, Германия).
Во время кардиохирургического лечения выполнялась биопсия эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ) и миокарда предсердия. Проводилась аспирационная биопсия подкожной жировой ткани (ПЖТ) в параумбиликальной области. Относительный уровень матричной РНК (мРНК) гена FABP4 в ЭЖТ и ПЖТ определялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с флуоресцентными зондами TaqMan на приборе CFX96 (Bio-Rad, США).
Уровни микроРНК-21 изучали методом обратной транскрипции с применением технологии Stem-Loop с последующей ПЦР в режиме реального времени с помощью микроРНК-специфических праймеров и набора реагентов фирмы «Синтол» на амплификаторе ДТ-Lite. Вычисление количественного уровня экспрессии гена микроРНК-21 выполняли в соответствии со стандартной процедурой 2-MCt.
У всех больных проводились трансторакальное эхокар-диографическое исследование с оценкой толщины ЭЖТ (GE Vivid 7 Dimension, США) и коронарография (GE Innova 2100).
В течение периода наблюдения с пациентами регулярно связывались по телефону для выявления ККТ и оценки
приверженности к терапии. Через 24 месяца они были повторно обследованы.
Все больные с ИБС, перенесшие КШ, получали терапию, в соответствии с имеющимися клиническими рекомендациями (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента/бло-каторы рецепторов к ангиотензину II, p-блокаторы, ингибиторы ГМГ-Коа-редуктазы, а также блокаторы медленных кальциевых каналов, антикоагулянтную, диуретическую и сахаро-снижающую терапию при наличии показаний) [10, 11].
Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, нормальный ИМТ был у 16 (16,3 %) больных, избыточная масса тела — у 48 (49%), ожирение 1-й степени — у 29 (29,6%), 2-й степени — у 2 (2%), 3-й степени — у 3 (3,1%). Абдоминальное ожирение (АО) (Joint Interim Statement, 2009) верифицировано у 73 (74,5%) больных ИБС (50 (68,5%) мужчин и 23 (31,5%) женщин); 23 (23,5%) пациента с ИБС страдали СД 2 типа.
У 12 (12,2%) человек установлена ХСН с умеренно сниженной ФВ ЛЖ, у 86 (87,8%) — ХСН с сохранной ФВ ЛЖ.
Гиперурикемия зафиксирована у 38 (38,8%) пациентов (согласно Резолюции Совета экспертов 2023 г.) [12].
Гемодинамически значимых нарушений ритма у обследованных больных не было; 13 (13,3%) имели постоянную форму фибрилляции предсердий (ФП).
Статистическая обработка материала выполнялась с использованием программы IBM SPSS 21.0. Нормальность распределения числовых переменных оценивали с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. С учетом асимметричного распределения переменные выражали в виде медианы (Me) и квартилей (Q1; Q3). Для оценки межгрупповых различий применялся ранговый U-критерий Вилкоксона — Манна — Уитни. При сравнении частотных величин пользовались х2 критерием Пирсона и точным методом Фишера.
Для выявления факторов, определяющих неблагоприятный прогноз, использовали регрессионную модель пропорционального риска Кокса. Для анализа времени наступления ККТ строили кривые Каплана — Мейера и сравнивали их с помощью лог-рангового теста. Для всех видов статистического анализа получаемые результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Через 24 месяца наблюдения уровни АД, изучаемые антропометрические данные, показатели липидного спектра и метаболизма глюкозы, уровень мочевой кислоты существенно не изменились по сравнению с исходными значениями (табл. 1).
За время проспективного наблюдения у 15 (15,3%) больных (11 мужчин (73,3%) и 4 (26,7%) женщин), перенесших КШ, наступила ККТ: 7 пациентов умерли, у 3 зафиксирован тромбоз шунта, у 1 — ОНМК по ишемическому типу, у 4 выполнено ЧКВ вследствие гемодинамически значимого стеноза артерии, ранее не подвергшейся шунтированию/ стентированию. Медиана времени наблюдения до возникновения ККТ составила 11,1 (10,5; 11,9) месяца.
Больные с ККТ и без нее при включении в исследование были сопоставимы по возрасту, систолическому и диасто-лическому АД, антропометрическим показателям, показателям липидного спектра и метаболизма глюкозы, толщине ЭЖТ. Уровень мочевой кислоты был выше у пациентов с ККТ (p = 0,03) (табл. 2).
Содержание FABP4 в сыворотке крови было выше у мужчин с неблагоприятным течением ИБС (с ККТ), чем с благо-
приятным (p = 0,03) (табл. 3). Относительные уровни мРНК гена FABP4 в ЭЖТ и ПЖТ, уровень экспрессии микроРНК-21 в крови и в миокарде у больных ИБС, перенесших КШ, с возникшей ККТ и без нее при включении в исследование не различались (p > 0,05).
Больные с благоприятным и неблагоприятным течением ИБС не различались по распространенности курения,
Таблица 1. Артериальное давление, антропометрические показатели, показатели липидного спектра и метаболизма глюкозы, мочевой кислоты у больных ишемической болезнью сердца, перенесших коронарное шунтирование (n = 98)
Table 1. Blood pressure, anthropometric indicators, parameters of glucose and lipid metabolism, uric acid in patients with coronary artery disease who underwent coronary artery bypass grafting (n = 98)
Показатель Исходно Через 24 месяца р
ОТ, см: женщины мужчины 94,0 (82,5; 100,5) 98,0 (91,25; 105,75) 95,0 (86,5; 100,5) 101,0 (96,0; 105,0) 0,69 0,19
ИМТ, кг/м2 27,7 (25,6; 31,37) 28,05 (25,95; 30,65) 0,98
САД, мм рт. ст. 130,0 (120,0; 140,0) 130,0 (120,0; 140,0) 0,08
ДАД, мм рт. ст. 80,0 (80,0; 80,0) 80,0 (80,0; 85,0) 0,38
ОХС, ммоль/л 4,7 (3,89; 5,68) 4,5 (3,65; 5,05) 0,22
ХС ЛПНП, ммоль/л 2,62 (1,79; 3,33) 1,80 (1,35; 2,15) 0,18
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,25 (1,13; 1,47) 1,33 (1,18; 1,52) 0,21
ТГ, ммоль/л 1,46 (1,16; 2,19) 1,52 (1,11; 2,11) 0,76
Глюкоза, ммоль/л 5,60 (5,10; 6,30) 5,65 (5,12; 6,20) 0,55
Инсулин, мкЕД/мл 7,0 (4,4; 8,7) 7,2 (4,5; 9,2) 0,62
НОМА-ИР 1,66 (1,04; 2,24) 1,75 (1,13; 2,34) 0,57
Мочевая кислота, мкмоль/л 360,6 (300,0; 414,0) 379,4 (325,0; 426,0) 0,15
Примечание. Здесь и в таблицах 2 и 4: ДАД — диастолическое артериальное давление, ИМТ — индекс массы тела, ОТ — окружность талии, ОХС — общий холестерин, САД — систолическое артериальное давление, ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности, ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности, ТГ — триглицериды, HOMA-ИР — индекс инсулинорезистентности HOMA.
Таблица 2. Показатели больных ишемической болезнью сердца, перенесших коронарное шунтирование, с возникшей комбинированной конечной точкой и без нее (при включении в исследование)
Table 2. Indicators of patients with coronary artery disease who underwent coronary artery bypass grafting, with and without a major adverse cardiac event (at inclusion in the study)
Показатель Конечная точка-(n = 83, 84,7%) Конечная точка* (n = 15, 15,3%) Р
Возраст, годы 62,0 (56,5; 68,0) 65,5 (55,5; 70,25) 0,93
ОТ, см:
женщины 94,0 (82,5; 99,0) 95,0 (87,25; 104,0) 0,85
мужчины 97,0 (91,0; 104,0) 105,0 (95,5; 113,0) 0,09
ИМТ, кг/м2 27,5 (25,6; 30,9) 31,47 (27,8; 32,5) 0,07
САД, мм рт. ст. 120,0 (120,0; 135,0) 135,0 (130,0; 140,0) 0,06
ДАД, мм рт. ст. 80,0 (80,0; 80,0) 80,0 (80,0; 85,0) 0,42
ОХС, ммоль/л 4,70 (3,88; 5,66) 5,00 (4,05; 6,45) 0,50
ХС ЛПНП, 2,60 (1,75; 3,28) 2,74 (1,96; 4,53) 0,42
ммоль/л
ХС ЛПВП, 1,22 (1,12; 1,47) 1,50 (1,16; 1,68) 0,09
ммоль/л
ТГ, ммоль/л 1,43 (1,16; 2,19) 1,51 (1,30; 2,07) 0,48
Глюкоза, 5,60 (5,12; 6,17) 5,30 (5,05; 6,40) 0,90
ммоль/л
Инсулин, мкЕД/мл 7,00 (4,40; 8,85) 5,15 (3,60; 6,72) 0,50
НОМА-ИР 1,66 (1,04; 2,32) 1,20 (0,82; 1,58) 0,47
Мочевая 343,0 406,6 0,03
кислота, мкмоль/л (292,5; 398,5) (370,0; 430,0)
Толщина 4,30 (3,70; 6,00) 4,90 (4,45; 6,35) 0,50
эпикардиаль-
ной жировой
ткани, мм
Таблица 3. Концентрация белка, связывающего жирные кислоты 4 (FABP4), в сыворотке крови у больных ишемической болезнью сердца, перенесших коронарное шунтирование, с возникшей комбинированной конечной точкой и без нее (при включении в исследование) Table 3. Serum concentrations of fatty acid binding protein 4 (FABP4) in patients with coronary artery disease who underwent coronary artery bypass grafting with and without a major adverse cardiac event (at inclusion in the study)
FABP4, нг/мл Конечная точка- Конечная точка* Р
Всего 71,85 (61,72; 100,08) 94,69 (77,64; 135,57) 0,03
Женщины 100,08 (69,50; 129,39) 166,85 (119,07; 302,96) 0,30
Мужчины 69,05 (61,14; 88,67) 93,41 (80,13; 103,02) 0,03
отягощенной наследственности по ССЗ, гипертонической болезни (ГБ) и ФП (р > 0,05). У больных с ККТ и без нее разница в частоте гемодинамически значимого поражения ствола левой коронарной артерии (ЛКА), передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) ЛКА, огибающей артерии (ОА) и правой коронарной артерии (ПКА), ожирения, диагностированного по ИМТ и АО, а также различных форм дебюта ИБС (стенокардия напряжения/ИМ) отсутствовала (р > 0,05).
В группе ККТ было больше пациентов с СД 2 типа, чем в группе без нее (7 (46,7%) и 16 (19,3%) соответственно; р = 0,04), а также имевших в анамнезе ИМ (13 (86,7%) и 47 (56,6%) соответственно; р = 0,03), и чаще выявлялись зоны нарушения локальной сократимости миокарда (11 (73,3%) и 24 (28,9%) соответственно; р = 0,002).
У лиц с СД 2 типа, с зонами нарушения локальной сократимости миокарда ККТ наступала раньше, чем у больных без СД 2 типа (р = 0,021, критерий лог-ранг) или без зон нарушения локальной сократимости миокарда (р = 0,005, критерий лог-ранг) (рис. 1).
Рис. 1. Кривые Каплана — Мейера (время до возникновения комбинированной конечной точки): А — сахарный диабет 2 типа; В — зоны нарушения локальной сократимости миокарда Fig. 1. Kaplan — Meier curves (time to major adverse cardiac event): A — type 2 diabetes mellitus; B — zones of disturbance of local myocardial contractility
А
- Без сахарного диабета 2 типа
---С сахарным диабетом 2 типа
5 10 15
Период наблюдения, месяцы
20
В - Без зон нарушения локальной сократимости миокарда
---С зонами нарушения локальной сократимости миокарда
1,1-
а
1 1,0-па
0,9-
со ат 1 о; 0,8 -
х | 0,7-
¿1 0,6-ток
° ¡§ 0,5-
| I °'4-
£ £ 0,3г 5
§1 0,2-
та -о
I | § 0,0-0,1-
0 5 10 15
Период наблюдения, месяцы
20
0
Для установления факторов, определяющих риск ККТ у больных, перенесших КШ, в модель регрессии Кокса включены все ранее найденные значимые предикторы. Пошаговая процедура регрессионного анализа с исключением завершилась на 7-м шаге, модель оказалась незначимой (р = 0,06).
В ходе дальнейшего анализа нами сопоставлены основные показатели, оцененные при включении в исследование, у больных с самой «жесткой» конечной точкой — летальным исходом — и без ККТ (табл. 4).
Концентрация FABP4 в сыворотке крови была выше в группе с летальным исходом, чем у больных без ККТ (109,99 (92,13; 161,15) и 71,85 (61,72; 100,08) нг/мл соответственно; р = 0,04). Относительные уровни мРНК гена FABP4 в ЭЖТ и ПЖТ, уровень экспрессии микроРНК-21 в крови и в миокарде у больных ИБС, перенесших КШ, с летальным исходом и без ККТ не различались (р > 0,05).
Больные ИБС без ККТ и с летальным исходом не различались по частоте курения и отягощенной наследственности по ССЗ, ГБ и ФП, гемодинамически значимого поражения ствола ЛКА, ПМЖВ ЛКА, ОА и ПКА, а также ИМ в анамнезе и АО (р > 0,05).
В группе с летальным исходом было больше пациентов с СД 2 типа, чем среди больных без ККТ (4 (57,1%) и 16 (19,3%) соответственно; р = 0,04), чаще выявлялись ожирение, диагностированное по ИМТ (6 (85,7%) и 25 (30,1%) соответственно; р = 0,006), и зоны нарушения локальной сократимости миокарда (6 (85,7%) и 24 (28,9%) соответственно; р = 0,005). У больных с летальным исходом ИБС более часто дебютировала с ИМ, чем в группе с благоприятным течением ИБС (6 (85,7%) и 25 (30,1%) соответственно; р = 0,008).
Установлено, что у больных с гиперурикемией, ожирением, диагностированным по ИМТ, СД 2 типа, с зонами нару-
шения локальной сократимости миокарда, с дебютом ИБС с ИМ «жесткая» конечная точка (летальный исход) наступала раньше, чем у пациентов без этих факторов (рис. 2).
Для установления факторов, определяющих риск смерти у больных ИБС, перенесших КШ, в регрессионную модель Кокса с исключением добавлены все значимые предикторы, выявленные ранее. При применении этой модели наибольший предсказательный потенциал в отношении летального исхода выявлен для концентрации FABP4 в сыворотке крови. Поскольку гендерный фактор в наступлении летального исхода роли не играл, при дальнейшем анализе пол пациентов не учитывался. Результаты прогнозирования смерти у больных ИБС, перенесших КШ, с помощью регрессионной модели Кокса с исключением представлены в таблице 5.
Установлено, что повышенный уровень FABP4 в сыворотке крови независимо связан с более низкой выживаемостью. Так, риск летального исхода повышался на 8% при увеличении концентрации FABP4 в сыворотке крови на 10 нг/мл (95% доверительный интервал (ДИ): 1,002— 1,015, р = 0,01).
Уравнение прогнозирования летального исхода с помощью регрессионной модели Кокса у больных ИБС, перенесших КШ, выглядит следующим образом:
HR (h/h0) = exp (0,008 х X1),
где HR (hazard ratio) (h/h0) — относительный риск летального исхода, X1 — концентрация FABP4 в сыворотке крови (нг/мл).
Другие исследуемые показатели не вошли в число значимых предикторов летального исхода (регрессионная модель Кокса с исключением) у больных ИБС, перенесших КШ.
Показатель ККТ- Летальный исход Р
(n = 83) (n = 7)
Возраст, годы 62,0 (56,5; 68,0) 65,5 (53,5; 70,5) 0,73
ОТ, см:
женщины 94,0 (82,5; 99,0) 95,0 (92,0; 98,0) 0,73
мужчины 97,0 (91,0; 104,0) 118,0 (108,0; 118,0) 0,001
ИМТ, кг/м2 27,5 (25,6; 30,9) 32,03 (31,75; 32,97) 0,003
САД, мм рт. ст. 120,0 (120,0; 135,0) 140,0 (135,0; 155,0) 0,003
ДАД, мм рт. ст. 80,0 (80,0; 80,0) 80,0 (75,0; 82,5) 0,86
ОХС, ммоль/л 4,70 (3,88; 5,66) 5,50 (4,37; 6,32) 0,33
ХС ЛПНП, ммоль/л 2,60 (1,75; 3,28) 2,74 (1,89; 5,25) 0,21
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,22 (1,12; 1,47) 1,16 (1,14; 1,55) 0,86
ТГ, ммоль/л 1,43 (1,16; 2,19) 2,58 (1,43; 3,54) 0,11
Глюкоза, ммоль/л 5,60 (5,12; 6,17) 6,30 (5,75; 6,40) 0,23
Инсулин, мкЕД/мл 7,00 (4,40; 8,85) 2,00 (2,00; 2,00) 0,05
НОМА-ИР 1,66 (1,04; 2,32) 0,58 (0,51; 1,27) 0,11
Мочевая кислота, мкмоль/л 343,0 (292,5; 398,5) 406,0 (400,0; 430,0) 0,03
Толщина эпикардиальной жировой 4,30 (3,70; 6,00) 4,90 (4,45; 6,35) 0,30
ткани, мм
Таблица 4. Показатели больных ишемической болезнью сердца, перенесших коронарное шунтирование, с летальным исходом и без комбинированной конечной точки (ККТ)
Table 4. Indicators of patients with coronary artery disease who underwent coronary artery bypass grafting, with a fatal outcome and without major adverse cardiac event
Рис. 2. Кривые Каплана — Мейера (время до возникновения летального исхода): А — гиперурикемия; В — ожирение; С — сахарный диабет 2 типа; D — наличие зон нарушения локальной сократимости миокарда; E — тип дебюта ишемической болезни сердца (ИБС)
Fig. 2. Kaplan — Meier curves (time to fatal outcome): A — hyperuricemia; B — obesity; C — diabetes mellitus type 2; D — zones of disturbance of local myocardial contractility; E — type of onset of coronary artery disease
— Без гиперурикемии
— С гиперурикемией
— Без ожирения
— С ожирением
— Без сахарного диабета 2 типа
— С сахарным диабетом 2 типа
0 5 10 15
Период наблюдения, месяцы
20
^ .0
£ fs
«I
« ! он
ф
1,1 д 1,1
1,00,9- о 1,00,9-
I ы р о X с и
0,8- I -Hi О й ы 0,8-
0,7- у н 0,7-
0,6- I CO л а 0,6-
0,5- L_ +------n о *v 0,5-
0,4- I I ен л л 0,4-
0,30,20,1- р = 0,002 I I I I I ци а п я л и п у Ö а н 0,30,20,1-
0,0- е 0,0-
0,1 J н -0,1 J
5 10 15 Период наблюдения, месяцы
20
"И
р = 0,035
5 10 15 Период наблюдения, месяцы
20
А
В
С
0
0
О — Без зон нарушения локальной сократимости миокарда — С зонами нарушения локальной сократимости миокарда
— Без дебюта ИБС с инфаркта миокарда
— С дебютом ИБС с инфаркта миокарда
E
5 10 15 Период наблюдения, месяцы
20
X о
¿3
1,1 1,00,9 0,80,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,10,0 -0,1
......T
Hi
-H- --H-------1 l i i
i i i L+
р = 0,015
0 5 10 15
Период наблюдения, месяцы
20
0
Таблица 5. Прогнозирование летального исхода у больных ишемической болезнью сердца, перенесших коронарное шунтирование (регрессионная модель Кокса с исключением)
Table 5. Prediction of fatal outcome in patients with coronary artery disease who underwent coronary artery bypass grafting (Cox regression model with exclusion)
Предиктор наступления летального исхода Уровень предиктора Коэффициент регрессии Кокса, B Стандартная ошибка B, SE Относительный риск (95% доверительный интервал) р
Уровень белка, связывающего жирные кислоты 4, в крови, нг/мл Увеличение на 1 0,008 0,003 1,008 (1,002; 1,015) 0,01
ОБСУЖДЕНИЕ
В результате динамического наблюдения больных ИБС, перенесших КШ, нами установлено, что у 15,3% из них течение ИБС оказалось неблагоприятным, то есть у них зарегистрирована ККТ, а у 7 (7,14%) наступила самая «жесткая» конечная точка — летальный исход. По данным российских и зарубежных исследователей, частота летальных исходов после перенесенного КШ варьирует от 3,7 до 9,3% [13-15] что согласуется с результатами нашего исследования.
ККТ, в том числе смерть, наступали раньше у пациентов с СД 2 типа и у имевших зоны нарушения локальной сокра-
тимости миокарда, чем у лиц без данных нарушений. Более того, летальный исход наступал раньше у больных с ожирением и с указанием в анамнезе на дебют ИБС с ИМ. При этом большинство конечных точек, включая летальный исход, развивались в течение первого года наблюдения.
Летальность за 24 месяца наблюдения в нашем исследовании выше, чем в других исследованиях (Иран — 5,1%, Дания — 3,9%, Сингапур — 2,9%) [15-17]. Возможно, эти различия обусловлены включением в группу больных пожилого и старческого возраста, пациентов с тяжелой сопутствующей патологией.
F. Pakrad и соавт. установили, что повышают риск смерти такие факторы, как пожилой возраст, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, снижение ФВ ЛЖ менее 50%, указание на ОНМК в анамнезе [15]. По нашим данным, ожирение также является фактором риска летального исхода, более того, он наступал раньше у пациентов с ожирением, чем без него.
Однако другие исследователи получили иные результаты. Так, X. Liu и соавт. (2020) выявили, что незначительное увеличение ИМТ не влияло на смертность после кардиохирурги-ческого лечения, при этом больные с недостаточной массой тела и морбидным ожирением имели худший прогноз [18].
В исследовании H. Takagi и T. Umemoto (2016) показано, что у лиц с избыточной массой тела, но не с ожирением, краткосрочная и долгосрочная смертность после КШ ниже, чем у пациентов с нормальным ИМТ [19]. Согласно исследованию M. Ardeshiri и соавт. (2014), ожирение не влияло на риск наступления летального исхода в течение 3 месяцев после перенесенного КШ [20]. Полученные различия, вероятно, обусловлены разными сроками наблюдения за больными и/или включением в группу наблюдения пациентов с морбидным ожирением.
Известно, что СД способствует прогрессированию атеросклероза и развитию обширного многососудистого поражения. В длительном проспективном наблюдении за больными ИБС, перенесшими КШ, показано, что риск смерти повышали возраст, курение, злоупотребление алкоголем, ОНМК в анамнезе, сердечная недостаточность, а также СД 2 типа, при этом мужской пол и ИМТ не влияли на риск летального исхода [21]. В других исследованиях одним из значимых факторов, повышающих риск смерти через 1 год после КШ, был СД 2 типа [16, 17]. Это согласуется с нашими данными: наличие СД 2 типа ассоциировалось с летальным исходом в течение первого года наблюдения у больных, перенесших КШ.
Нами обнаружено, что у людей с гиперурикемией летальный исход наступал раньше, чем без нее, что, возможно, обусловлено многочисленными биологическими эффектами, связанными с повышенным уровнем мочевой кислоты: окислительным стрессом, образованием свободных радикалов, нарушением эндотелиальной функции, повышенной адгезией тромбоцитов и более высокими уровнями воспалительных маркеров. Все это может способствовать развитию и прогрессированию атеросклероза. Так, G.S. HiLLis и соавт. (2009) в проспективном 4,5-летнем исследовании в Шотландии установили, что наличие гиперурикемии у пациентов с ИБС, перенесших плановое КШ, повышало риск смерти [22]. Вместе с тем у пациентов с ИБС, перенесших ЧКВ, в исследовании N. Akashi и соавт. (2023) гиперурикемия ассоциировалась с увеличением риска ККТ, но не летального исхода [23].
В ряде исследований повышенный уровень FABP4 в крови рассматривается как фактор развития ИБС и ее неблагоприятного прогноза. Это может быть обусловлено тем, что FABP4 приводит к формированию атеросклероза посредством индуцирования эндотелиальной дисфункции, инвазии глад-комышечных клеток сосудов, образования пенистых клеток и воспалительной реакции.
В нескольких общепопуляционных исследованиях показана связь между повышением уровня FABP4 в крови и увеличением риска сердечно-сосудистой смертности. В 12-летнем общепопуляционном исследовании, выполненном в Японии, установлено, что в общей популяции возрас-
тание концентрации FABP4 в сыворотке крови повышает риск сердечно-сосудистой смертности в 1,5 раза (отношение шансов (ОШ) — 1,57; 95% ДИ: 1,14-2,16, p = 0,006) [2]. В проспективном популяционном исследовании в США на протяжении 30 лет тоже наблюдалось усиление риска сердечно-сосудистой смертности при увеличении концентрации FABP4 в крови у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше [3].
В проведенном нами исследовании также выявлено, что на риск смерти у больных ИБС, перенесших КШ, влияет повышение уровня FABP4 в сыворотке крови. Так, увеличение его концентрации на 10 нг/мл ассоциируется с возрастанием риска летального исхода на 8% в этой группе больных. Подобные данные получены в проспективном четырехлетнем исследовании больных ИБС в Тайване, в котором повышение уровня FABP4 в сыворотке крови (медианная концентрация FABP4 > 17,63 нг/мл) ассоциировалось с риском наступления ККТ [4].
В Германии, по данным проспективного исследования M. von Eynatten и соавт. (2012), смертность пациентов с ИБС за 10 лет составила 8,5%, а более высокий уровень FABP4 в сыворотке крови повышал риск вторичных сердечно-сосудистых событий (ОШ = 1,75; 95% ДИ: 1,17-2,62, p = 0,007) [5].
В нескольких работах изучался уровень FABP4 в крови у больных ИБС, перенесших реваскуляризацию, и в единичных работах оценивалось влияние на прогноз у пациентов, перенесших КШ. В Японии в проспективном наблюдении на протяжении 50 месяцев за больными стабильной ИБС, перенесшими ЧКВ, риск наступления ККТ был выше у пациентов с большим содержанием FABP4 в сыворотке крови [19]. Вместе с тем в 30-месячном многоцентровом проспективном когортном исследовании в Тайване с участием больных со стабильной ИБС, подвергшихся плановой реваскуляризации (ЧКВ, КШ), установлено, что при увеличении исходного уровня FABP4 в сыворотке крови усиливался риск наступления ККТ (ОШ = 1,596; 95% ДИ: 1,088-2,342, p = 0,0168), при этом не выявлено повышение риска смерти (ОШ = 1,594; 95% ДИ: 0,651-3,904, p = 0,3073) [6].
Другие исследуемые показатели, такие как относительный уровень мРНК гена FABP4 в ЭЖТ и ПЖТ, уровень экспрессии микроРНК-21 в крови и миокарде, не вошли в число значимых предикторов летального исхода у больных ИБС, перенесших КШ. Однако в 20-летнем популяцион-ном когортном исследовании в Японии показано, что более высокий уровень микроРНК-21 в крови увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности [9]. В 6-летнем проспективном исследовании пациентов со стабильной ИБС уровень экспрессии микроРНК-21 в плазме крови не влиял на риск наступления ККТ [24].
Вероятно, отсутствие связи между уровнем экспрессии микроРНК-21 в сыворотке крови и миокарде и риском наступления ККТ и летального исхода в нашем исследовании связано с небольшим периодом наблюдения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты проведенного проспективного исследования свидетельствуют о том, что к предикторам, определяющим возникновение ККТ, то есть неблагоприятного течения ИБС в течение первых 24 месяцев после перенесенного КШ, относятся СД 2 типа и наличие зон нарушения локальной сократимости миокарда. Предикторы,
определяющие наступление летального исхода в течение первых 24 месяцев после перенесенного КШ, у больных ИБС — гиперурикемия, ожирение, СД 2 типа, наличие зон нарушения локальной сократимости миокарда, дебют ИБС с ИМ, а также возрастание уровня FABP4 в сыворотке крови.
Полученные данные позволяют рекомендовать их для использования при обследовании больных ИБС, перенесших КШ, что поможет выделить группу высокого риска неблагоприятного течения заболевания в течение первых двух лет после КШ.
Вклад авторов / Contributions
Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого из авторов: Колодина Д.А. — разработка дизайна исследования, отбор, обследование и лечение пациентов, статистическая обработка, анализ и интерпретация данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи; Беляева О.Д. — разработка дизайна исследования, написание текста рукописи, утверждение рукописи для публикации; Беркович О.А. — проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации.
AH authors made a significant contribution to the preparation of the article, read and approved the final version before publication. Special contribution: Kolodina, D.A. — development of study design, selection, examination and treatment of patients, statistical processing, analysis and interpretation of data, review of publications on the topic of the article, writing the text of the manuscript; Belyaeva, O.D. — development of the study design, writing the text of the manuscript, approval of the manuscript for publication; Berkovich, O.A. — checking critical content, approving the manuscript for publication.
Конфликт интересов / Disclosure
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование / Founding source
Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при написании статьи. This article was not supported by any external sources of funding.
Этический комитет и информированное согласие / Ethics approval and consent for publication
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
The study was approved by the local ethics committee at the Pavlov First Saint Petersburg State Medical University. All patients signed an informed consent to participate in the study.
Об авторах / About the authors
Колодина Диана Александровна / Kolodina, D.A. — ассистент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой имени академика Г.Ф. Ланга ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. eL^RARY.RU SPIN: 8068-0873. https:// orcid.org/0000-0003-2889-0706. E-mail: [email protected]
Беляева Ольга Дмитриевна / Belyaeva, O.D. — д. м. н., доцент, профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой имени академика Г.Ф. Ланга ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. eLIBRARY.RU SPIN: 8836-4768. https://orcid.org/0000-0002-5349-2227. E-mail: [email protected]
Беркович Ольга Александровна / Berkovich, O.A. — профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой имени академика Г.Ф. Ланга ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, д. м. н., профессор. eLIBRARY.RU SPIN: 3219-7167. https://orcid.org/0000-0002-5358-5968. E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Бойцов С.А., Проваторов С.И. Возможности диспансерного наблюдения в снижении смертности от ишемической болезни сердца. Терапевтический архив. 2023;95(1):5-10. Boytsov S.A., Provatorov S.I. Possibilities of dispensary observation in reducing mortality from coronary heart disease. Therapeutic Archive. 2023;95(1):5-10. (in Russian). DOI: 10.26442/00403660.2023.0 1.202038
2. Chow W.S., Tso A.W., Xu A., Yuen M.M. et al. Elevated circulating adipocyte-fatty acid binding protein levels predict incident cardiovascular events in a community-based cohort: a 12-year prospective study. J. Am. Heart Assoc. 2013;2(1):e004176. DOI: 10.1161/JAHA.112.004176
3. Egbuche O., Biggs M.L., Ix J.H., Kizer J.R. et al. Fatty acid binding protein-4 and risk of cardiovascular disease: the cardiovascular health study. J. Am. Heart Assoc. 2020;9(7):e014070. DOI: 10.1161/JAHA.119.014070
4. Huang I.C., Hsu B.G., Chang C.C., Lee C.J. et al. High levels of serum adipocyte fatty acid-binding protein predict cardiovascular events in coronary artery disease patients. Int. J. Med. Sci. 2018;15(12):1268-74. DOI: 10.7150/ijms.25588
5. von Eynatten M., Breitling L.P., Roos M., Baumann M. et al. Circulating adipocyte fatty acid-binding protein levels and cardiovascular morbidity and mortality in patients with coronary
heart disease: a 10-year prospective study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012;32(9):2327-35. DOI: 10.1161/ATVBAHA.112. 248609
6. Tsai H.Y., Wu Y.W., Tseng W.K., Leu H.B. et al. Circulating fatty-acid binding-protein 4 levels predict CV events in patients after coronary interventions. J. Formos. Med. Assoc. 2021;120(1 Pt3):728-36. DOI: 10.1016/j.jfma.2020.08.007
7. Vavassori C., Cipriani E., Colombo G.I. Circulating microRNAs as novel biomarkers in risk assessment and prognosis of coronary artery disease. Eur. Cardiol. 2022;17:e06. DOI: 10.15420/ecr. 2021.47
8. Btazejowska E., Urbanowicz T., Gqsecka A., Olasinska-Wisniewska A. et al. Diagnostic and prognostic value of miRNAs after coronary artery bypass grafting: a review. Biology (Basel). 2021;10(12):1350. DOI: 10.3390/biology10121350
9. Yamada H., Suzuki K., Fujii R., Kawado M. et al. Circulating miR-21, miR-29a, and miR-126 are associated with premature death risk due to cancer and cardiovascular disease: the JACC Study. Sci. Rep. 2021;11(1):5298. DOI: 10.1038/s41598-021-84707-7
10. Российское кардиологическое общество (РКО). Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4076. Russian Society of Cardiology (RSC). 2020 Clinical practice guidelines for stable coronary artery disease. Russian Journal of
Cardiology. 2020;25(11):4076. (in Russian). DOI: 10.15829/15604071-2020-4076
11. Российское кардиологическое общество (РКО). Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. Russian Society of Cardiology (RSC). Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3786. (in Russian). DOI: 10.15829/1560-4071-2020-3-3786
12. Драпкина О.М., Мазуров В.И., Мартынов А.И., Гайдукова И.З. и др. «В фокусе гиперурикемия». Резолюция ^вета экспертов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(4):3564. Drapkina O.M., Mazurov V.I., Martynov A.I., Gaidukova I.Z. et al. "Focus on hyperuricemia". The resolution of the Expert Council. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2023;22(4):3564. (in Russian). DOI: 10.15829/1728-8800-2023-3564
13. Курбанов С.К., Власова Э.Е., Васильев В.П., Галяутдинов Д.М. и др. Прогнозирование течения ишемической болезни сердца у больных с диффузным поражением коронарных артерий после коронарного шунтирования. Российский кардиологический журнал. 2022;27(1):4727. Kurbanov S.K., Vlasova E.E., Vasiliev V.P., Galyautdinov D.M. et al. Prediction of clinical course in patients with diffuse coronary artery disease after coronary bypass surgery. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(1):4727. (in Russian). DOI: 10.15829/1560-4071-2022-4727
14. Soltani M.H., Rasti M., Namayandeh S.M., Sarebanhassanabadi M. Short and long-term outcomes of patients with coronary artery bypass surgery. ARYA Atheroscler. 2021;17(5):1-6. DOI: 10.22122/ arya.v17i0.2010
15. Pakrad F., Shiri R., Mozayani Monfared A., Mohammadi Saleh R. Predictors of premature mortality following coronary artery bypass grafting: an Iranian single-centre study. Healthcare (Switzerland). 2023;12(1):36. DOI: 10.3390/healthcare12010036
16. Butt J.H., S0rensen R., Back C., Olsen P.S. et al. Short- and long-term cause of death in patients undergoing isolated coronary artery bypass grafting: a nationwide cohort study. J. Thorac.
Поступила / Received: 07.10.2024
Принята к публикации / Accepted: 20.11.2024
Cardiovasc. Surg. 2018;156(1):54-60.e4. DOI: 10.1016/j. jtcvs.2018.01.106
17. Chua T.K.T., Gao F., Chia S.Y., Sin K.Y.K. et al. Long-term mortality after isolated coronary artery bypass grafting and risk factors for mortality. J. Cardiothorac. Surg. 2024;19(1):429. DOI: 10.1186/ s13019-024-02943-0
18. Liu X., Xie L., Zhu W., Zhou Y. Association of body mass index and all-cause mortality in patients after cardiac surgery: a dose-response meta-analysis. Nutrition. 2020;72:110696. DOI: 10.1016/j. nut.2019.110696
19. Takagi H., Umemoto T. Overweight, but not obesity, paradox on mortality following coronary artery bypass grafting. J. Cardiol. 2016;68(3):215-21. DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.09.015
20. Ardeshiri M., Faritous Z., Haghighi Z.O., Hosseini S. et al. Effect of obesity on mortality and morbidity after coronary artery bypass grafting surgery in Iranian patients. Anesth. Pain Med. 2014;4(2):e18884. DOI: 10.5812/aapm.18884
21. Aittokallio J., Kauko A., Palmu J., Niiranen T. Predictors and outcomes of coronary artery bypass grafting: a systematic and untargeted analysis of more than 120,000 individuals and 1,300 disease traits. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2021;35(11):3232-40. DOI: 10.1053/j.jvca.2021.03.039
22. Hillis G.S., Cuthbertson B.H., Gibson P.H., McNeilly J.D. et al. Uric acid levels and outcome from coronary artery bypass grafting. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009;138(1):200-5. DOI: 10.1016/j. jtcvs.2008.12.052
23. Akashi N., Kuwabara M., Matoba T., Kohro T. et al. Hyperuricemia predicts increased cardiovascular events in patients with chronic coronary syndrome after percutaneous coronary intervention: a nationwide cohort study from Japan. Front. Cardiovasc. Med. 2023;9:1062894. DOI: 10.3389/fcvm.2022.1062894
24. Jansen F., Yang X., Proebsting S., Hoelscher M. et al. MicroRNA expression in circulating microvesicles predicts cardiovascular events in patients with coronary artery disease. J. Am. Heart Assoc. 2014;3(6):e001249. DOI: 10.1161/JAHA.114.001249 g]
