Предикторы: инфаркты и инсульты можно предотвратить, если вовремя оценить их риск Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Предикторы: инфаркты и инсульты можно предотвратить, если вовремя оценить их риск

Вельков В.В., к.б.н., ЗАО «ДИАКОН», г. Пущино, Московская область

«Болезнь легче предупредить, чем излечить»

- эта общеизвестная истина часто остается, увы, лишь благим пожеланием. И не только в России. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) занимает первое место во всех развитых странах. А что касается России, то, как сообщил президент Всероссийского научного общества кардиологов академик РАМН Рафаэль Оганов, у нас от ССЗ умирает около 1 млн 300 тыс. человек в год. Более того, в России атеросклероз возникает и развивается в более молодом возрасте, протекает более тяжело и вызывает у тех, кто моложе 50-55 лет, инфаркты миокарда и ишемические инсульты. В России среди всего комплекса ССЗ ведущие места занимают ишемическая болезнь сердца (51%) и мозговой инсульт (27%), причина которых

- атеросклеротические поражения коронарных и мозговых артерий. Однако риски этих патологий можно своевременно обнаружить и оценить количественно. А «предупрежден - значит вооружен». За этими обнадеживающими словами стоят десятки проспективных исследований.

Проспективное исследование (англ. prospective - будущий, ожидаемый) - это длительное наблюдение большой группы исходно практически здоровых лиц (тысяч или десятков тысяч человек в течение 3-5 и более лет), включающее определение лабораторных, функциональных и клинических показателей и их сопоставление с возникновением и развитием у части из наблюдаемых лиц определенных патологий.

Проспективное исследование отвечает на вопрос «Что предшествовало данному событию или заболеванию?» и устанавливает корреляцию между измерявшимся параметром и возникновением определенной патологии через определенный промежуток времени. Например, между концентрацией С-реактивного белка в плазме и вероятностью острых коронарных событий через 3-10 лет. Именно проведение таких широкомасштабных исследований и привело к разработке предикторов.

Предиктор («предсказатель», англ. to predict

- предсказывать) - соединение (чаще всего специфический белок), повышение концентрации которого связано с повышением риска возникновения определенной патологии или группы взаимосвязанных патологий. Концентрация предиктора соответствует количественному показателю относительного риска (ОР) возникновения патологии и степени ее тяжести. ОР - это

риск будущего события в зависимости от концентрации предиктора.

вероятность события при концентрации предиктора А, равной М

ОР =

вероятность события при нормальной (^ концентрации предиктора А Длительные широкомасштабные исследования связи между концентрациями определенных белков и ферментов и развитием конкретных патологий в будущем привели к пересмотру некоторых традиционных концепций, в частности к пересмотру представлений о механизмах ате-рогенеза, что в свою очередь привело к появлению новых маркеров. Эти новые маркеры могут свидетельствовать о ранних, субклинических стадиях атеросклероза.

Согласно традиционной теории причина атеросклероза - нарушения метаболизма холестерина, приводящие к повышению его уровня в крови, в особенности к повышению «атероген-ного» Х-ЛПНП и к понижению «антиатерогенно-го» Х-ЛПВП. Однако в последнее время появляются данные о том, что:

• примерно половина случаев атеросклероза имеет место при нормальных уровнях Х-ЛПВП;

• повышение базовой концентрации С-реактивного белка (в диапазоне 0,5-10,0 мг/л), происходящее даже на фоне нормальных уровней Х-ЛПНП, ведет к атеросклерозу и острым коронарным событиям.

Более того, обнаружено, что наиболее «ате-рогенными» являются не повышенные концентрации Х-ЛПНП, а:

1. уменьшение размера (диаметра) частиц Х-ЛПНП;

2. окисление Х-ЛПНП;

3. химическая модификация ключевого белка Х-ЛПВП - аполипопротеина А;

4. повышение активности миелопероксидазы - центрального фермента врожденного (неспецифического) иммунитета;

5. повышение активности фосфолипазы А2, связанной с Х-ЛПНП и расщепляющей окисленный Х-ЛПНП.

Все это привело к формулировке окислительно-воспалительной теории атерогенеза: атерогенез вызывает активация врожденного (неспецифического) иммунитета, побочным эффектом которой является химическая модификация (окисление) Х-ЛПНП и Х-ЛПВП, приводящая к воспалительному процессу в стенках сосудов.

№2(14) 2008 ^

www.akvarel2002.ru

ДИАГНОСТИКА

В целом, согласно современным представлениям, атеросклероз - это вялотекущее воспаление в стенках сосудов, приводящее к формированию атеросклеротических бляшек и образованию тромбов.

Новые биохимические маркеры для оценки риска сосудистых патологий

1. С-реактивный белок (СРБ)

Количественное высокочувствительное измерение концентраций С-реактивного белка указывает на начальные стадии воспалительного процесса в стенках сосудов и оценивает риск острых коронарных событий и инсультов в последующие 5-7 лет. Диапазон измеряемых концентраций - 0,05-10 мг/л; ранее такие концентрации считали фоновыми и не имеющими диагностического значения (табл.1).

Таблица 1

Базовые уровни СРБ и кардиориски

у практически здоровых лиц

Базовый уровень СРБ, мг/л Риск

1,8±1,9 Непрогрессирующий атеросклероз

4,1±3,3 Прогрессирующий атеросклероз

ОИМ, ишемический инсульт, риск

Менее 1 Минимальный

1,1-1,9 Низкий

2,0-2,9 Умеренный

Более 3 Высокий

2. Аполипопротеины В и А (АроВ и АроА)

Измерение концентраций АроВ и АроА - ключевых белков Х-ЛПНП и Х-ЛПВП - это наиболее точное и однозначное определение баланса проатерогенных и антиатерогенных холестери-нов, которое оценивает риск фатальных и нефатальных инфарктов миокарда в течение последующих пяти лет. Эти крайне важные положения основаны на результате проекта AMORIS, который проводился в Швеции в течение 8 лет и 3 месяцев. Наблюдались 98722 мужчины и 76831 женщина в возрасте от 20 до 80 лет. В течение указанного периода от ОИМ умерли 3915 мужчин и 2461 женщина, именно у них отмечались значительно повышенные уровни АроВ и значительно сниженные концентрации АроА в плазме.

Таким образом, высокие уровни АроВ строго коррелируют с повышенным риском ССЗ, а низкие уровни АроВ1 - кардиопротективный фактор, независимый от пола. Более того, АроВ - более надежный индикатор риска ССЗ, чем Х-ЛПНП, особенно когда Х-ЛПНП в норме или понижен.

Соотношение ApoВ/ApoA-1 указывает на риск ССЗ независимо от уровня липидов, связанных с холестерином, и даже в том случае, когда уровень этих липидов в норме. При этом оценка риска ССЗ может быть выражена одним числом (рис. 1). Существенно, что соотношение АроВ/АроА имеет более строгую связь с риском ССЗ, чем соотношения ОХ/Х-ЛПНП или Х-ЛПНП/Х-ЛПВП.

В целом результаты этого и других аналогичных проспективных исследований четко свидетельствуют о следующем.

• Риск атеросклероза ассоциирован не столько с концентрацией холестерина, сколько с количеством циркулирующих атерогенных частиц, которые легко связываются со стенками сосудов и быстро проникают в артериальные стенки.

• АроВ - самый точный индикатор риска ССЗ.

• АроВ - самый адекватный показатель эффективности терапии,направленной на снижение липидов.

• Необходимо заменить определение общего холестерина и Х-ЛПНП на измерение концентрации АроВ.

• Соотношение АроВ/АроА по своей точности в оценке коронарных рисков у пациентов с бессимптомными ССЗ и у лиц, страдающих диабетом, превосходит индикаторые свойства всех других соотношений холестеринов.

Разумеется, определение общего холестерина и прямое (невычисляемое) определение Х-ЛПНП и Х-ЛПВП ни в коем случае не утратило своей диагностической ценности. Но следует иметь в виду, что согласно общепризнанным исследованиям патологические уровни этих маркеров действительно свидетельствуют о наличии атеросклероза, но нормальные их уровни не обязательно свидетельствуют о том, что атеросклероза нет (рис. 1). 3. Липопротеин (а)

ЛП(а) [Lp(a)] или «липопротеин а малое» - это Х-ЛПНП с «довеском» Аро(а) большим гликопротеином, который с помощью дисуль-фидной связи ковалентно связан с АроВ, входящим в состав Х-ЛПНП. Синтез ЛП(а) происходит в печени, а катаболизм в отличие от других липопротеинов происходит в почках. Аро(а) имеет гомологию с плазминогеном человека и состоит из доменов, называемых «kringle», («крендель», англ.), которые сходны с аналогичными доменами плазминогена. У разных индивидов в гене, кодирующем Аро(а), может быть разное (от 12 до 51) количество фрагментов ДНК, кодирующих домены kringle. В результате по размеру белка и по размеру частиц ЛП(а) в популяции наблюдается значительный полиморфизм.

www.akvarel2002.ru

^ №2(14) 2008

Рис. 1. Риск развития ИМ в зависимости от соотношения концентраций аполипротеина В и аполипопротеина А

Риск инфаркта миокарда в зависимости от соотношения АроВ/АроА-1

8

(О

о. «

8 4

Высокий риск

Средний риск

Ё 2

а

я

■е-

Низкий риск

АроВ/АроА-1 Мужчины 0.4 Женщины 0.3

0.7 0.6

0.9 0.8

1.1 1.0

AMORIS; Walldius G et al. Lancet 2001 ;358:2026 and INTERHEART: yusuf S et al. Lancet 2004:364:937.

Как установлено, чем меньше размер Аро(а), т.е. чем меньше в нем доменов kringle, тем выше уровень ЛП(а) в плазме, и наоборот, чем длиннее молекула Аро(а), тем меньше концентрация ЛП(а). Уровень ЛП(а) в плазме более чем на 90% определяется генетически и зависит в основном от скорости биосинтеза Аро(а), обратно пропорционально зависящей от размера Аро(а). Начиная с раннего детства концентрация ЛП(а) возрастает, достигает плато к зрелости и остается потом практически неизменной. Дальнейшее повышение уровня ЛП(а) наблюдается только у женщин в постменопаузе. В отличие от большинства липидных факторов риска риск, связанный с повышенными уровнями ЛП(а), не зависит ни от возраста, ни от пола, ни от диеты и ни от условий жизни. Однако, так как катаболизм ЛП(а) происходит в почках, ренальные патологии повышают уровень ЛП(а) из-за сниженного катаболизм его частиц.

Нормальная физиологическая роль ЛП(а) не выяснена. Предполагается, что ЛП(а) или как-то участвует в метаболизме холестери-нов и триглицеридов (т.к. похож на Х-ЛПНП), или принимает какое-то участие в процессах коагуляции, т.к. Аро(а) похож на плазминоген. Повышенные уровни ЛП(а) вызывают ССЗ за счет проатерогенного характера, присущего Х-ЛПНП, и стимулируют тромбообразование за счет протромботических свойств Аро(а).

Повышенный уровень ЛП(а) - наиболее частое генетически опосредованное нарушение метаболизма липидов у лиц с ранними ССЗ.

В целом повышенные концентрации ЛП(а) увеличивают коронарный риск, в особенности у мужчин с высокими уровнями Х-ЛПНП и низкими уровнями Х-ЛПВП. Более того, измерение уровней ЛП(а) позволяет определять риск ишемических инсультов независимо от других факторов риска, а измерение уровней ЛП(а) при ренальных патологиях, а также до и после гемодиализа позволяет оценить риск последующих сосудистых событий. При СД 1 уровни ЛП(а) выше 30 мг/дл связаны с удвоенным риском сосудистых осложнений, включающих заболевания коронарных и периферических артерий, а также и цереброваскулярные заболевания. При СД 2 повышенные уровни ЛП(а) - также предиктор ССЗ.

В целом, ЛП(а) - это фактор риска и предиктор генетической предрасположенности к сердечно-сосудистым и микрососудистым заболеваниям, к генетически опосредованным ишемическим инсультам.

Контролировать уровни ЛП(а) следует у следующих категорий лиц:

1. пациенты, имеющие в анамнезе ССЗ;

2. лица с генетической предрасположенностью к ССЗ;

3. пациенты с диагнозом ССЗ при отсутствии традиционных факторов риска;

4. больные с гиперхолестеринемией, не снижающейся при терапии статинами;

5. пациенты с ренальными заболеваниями;

6. больные СД 1 и 2 типа. Референсные значения ЛП(а):

• целевой уровень: менее 14 мг/дл;

• пограничный риск: 14-30 мг/дл;

№2(14)

ДИАГНОСТИКА

Т^РАЧ

• высокий риск: 31-50 мг/дл;

• очень высокий риск: более 50 мг/дл.

Важная информация. При прямом определении Х-ЛПНП и иммунотурбидиметрическом измерении АроВ в результаты измерений всегда входят концентрации ЛП(а) и Аро(а). При расчетном определении Х-ЛПНП в результат также входят и концентрации ЛП(а). Поэтому при высоких уровнях Х-ЛПНП и АроВ целесообразно определять, какой вклад в них вносит генетически опосредованное повышение концентрации высокоатерогенного и протромбо-тического ЛП(а) и Аро(а).

4. Гликозилированный гемоглобин (ГГ)

Его уровень - наиболее адекватный показатель гипергликемии и одновременно предиктор многочисленных осложнений СД. ГГ образуется в результате неферментативной реакции между гемоглобином А, содержащимся в эритроцитах, и глюкозой сыворотки крови. Измерение процентного содержания гликозилирован-ного гемоглобина - самый современный метод диагностики диабета, мониторинга эффективности его терапии и оценки рисков его многочисленных осложнений. Измерение глюкозы оценивает текущий (сиюминутный) ее уровень, который может зависеть от приема пищи, от ее состава, от физических нагрузок и их интенсивности, от эмоционального состояния пациента, от времени суток и даже от погодных условий. Ясно, что при этом велика вероятность того, что определение текущего уровня глюкозы в крови не будет отражать действительную степень компенсации СД, а это может привести либо к передозировке лечебных препаратов, либо к неоправданному уменьшению их дозы.

Ценность определения глико-зилированного гемоглобина в том, что он характеризует средний уровень глюкозы в крови на протяжении последних 1-2 месяцев и тем самым показывает действительную степень компенсации СД.

В целом, уровень гликозилиро-ванного гемоглобина показывает:

1. какой была концентрация глюкозы в предшествующие 4-8 недель;

2. действительную степень компенсации углеводного обмена на протяжении этого периода;

3. степень риска развития микро-и макрососудистых осложне- ^ 0 ний диабета.

Согласно проспективным исследованиям, в течение которых у рис

о |_

со со о

I-

т

<в с

о о

0

л

1

со

<в >

о о со

I-

о о

80-|

60-

40-

20-

0

-л-

5

лиц, страдающих диабетом, регулярно измерялись уровни гликозилированного гемоглобина и фиксировалось развитие всех осложнений диабета, установлено, что концентрации гликозилированного гемоглобина - это четкий и незаменимый предиктор практически всех типов осложнений диабета.

Измерение гликозилированного гемоглобина необходимо для:

1) адекватной терапии гипергликемии;

2) для оценки рисков: общей смертности, фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, ишемических инсультов, диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии, микроальбуминурии, осложнений беременности у женщин, страдающих диабетом, и нарушений развития плода (рис. 2).

Своевременное определение сердечнососудистых рисков и рисков, связанных с микро- и макрососудистыми осложнениями диабета, позволяет предотвратить развитие этих патологий и избежать их фатальных последствий.

5. Свободные жирные кислоты (СЖК)

СЖК - это первичный метаболический ресурс, поставляющий миокарду 2/3 необходимого АТФ, 1/3 необходимого сердцу АТФ обеспечивается метаболизмом глюкозы. СЖК образуются в результате гидролиза триглице-ридов, содержащихся в адипозных (жировых) тканях. Плазменные ЖК или этерифицированы и связаны с альбумином, или не этерифици-рованы и находятся в свободном состоянии, именно они основной энергетический ресурс для сердца.

Микрососудистые заболевания

Инфаркты миокарда

-1-1-1-1-1-1—

6 7 8 9 10 11

Концентрация НЬА1с (%) 2. Риск ИМ и микрососудистых осложнений

диабета в зависимости от уровней НЬА1с

№2(14) 2008

После еды (день) уровень СЖК падает, т.к. инсулин подавляет липолиз адипозных клеток. Ночью уровень СЖК возрастает. К этим суточным колебаниям уровней СЖК адаптируются скелетные мышцы, которые переключаются с утилизации глюкозы (днем) на потребление СЖК (ночью).

«Метаболическая гибкость» - способность скелетных мышц (и др. тканей) подстраиваться к доминирующему субстрату - связана с нормальной чувствительностью к инсулину. Среднее значение концентрации СЖК в сыворотке здоровых доноров натощак - 7,5 нмоль/л (не зависит от возраста и пола). После ночи (натощак) уровни СЖК достоверно повышаются на 1,5 нмоль/л. Нарушение регуляции СЖК - ключевое событие при инсулинорезистетности (ИР).

Многократно и достоверно показано: большинство лиц, страдающих метаболическим синдромом, СД 2 и/или ожирением, имеют повышенные уровни СЖК, что приводит к ИР многих тканей (мышечных, печени, адипозных, а также эндотелиальных клеток).

Более того, хронически высокие уровни СЖК оказывают токсический эффект на бета-клетки поджелудочной железы.

Как правило, повышение плазменных уровней СЖК ведет:

1) к повышению тяжести ИР;

2) к снижению секреции инсулина;

3) к дислипидемии и атерогенезу.

При избыточном уровне жира СЖК в чрезмерных количествах поступают в кровоток и затем накапливаются в тканях, не предназначенных для их хранения и метаболизма. Избыточное накопление СЖК в не адипозных клетках, в частности в клетках скелетных мышц, не предназначенных для запасания жира, ведет к патологическому накоплению интермедиатов метаболизма липидов, которые ингибируют путь передачи инсулинового сигнала, что ведет к периферической ИР (накопление СЖК в гепатоцитах нарушает синтез переносчиков холестерина и ведет к дислипидемии - об этом ниже).

Повышение уровней СЖК - предиктор развития нарушенной толерантности к глюкозе (НарТГ). Так, в одном из крупномасштабных исследований в течение 5 лет наблюдался 3671 индивид с исходно нормальной толерантностью к глюкозе (НормТГ). За указанный период у 418 лиц развилась НарТГ которой предшествовали высокие уровни СЖК. Более того, повышенные натощак уровни СЖК - это фактор риска СД 2. В течение 9 лет наблюдали 580 лиц с СД 2 и 556 лиц без СД (контрольная группа). Как оказалось, уровни СЖК были

прямо пропорционально связаны с индексом массы тела, с объемом талии, с частотой пульса, с уровнями триглицеридов в плазме и с повышенными уровнями маркеров воспаления. В целом повышенные уровни СЖК натощак

- специфический маркер ИР.

Повышение уровней СЖК в печени приводит к серьезным нарушениям в цепи реакций метаболизма холестерина, в результате чего образуются атерогенные мелкие плотные частицы Х-ЛПНП и резко снижается уровень Х-ЛПВП, что ведет к тяжелой дислипидемии и в итоге к ишемии, т.е. к кислородному голоданию миокарда.

Принципиально, что окисление 1 моля СЖК в миокарде требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. В норме эти потребности удовлетворяются, но при ишемии окисление СЖК в миокарде резко снижается, что повышает их уровень в плазме. Поэтому повышенные уровни СЖК - самый ранний предиктор ишемии. Так, при 5-летнем наблюдении 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС, у 144 болезнь развилась. Показано, что повышенные натощак уровни СЖК связаны с повышением риска ИБС в 2 раза. В другом исследовании было показано, что при ишемии уровни СЖК повышаются независимо от наличия или отсутствия некроза миокарда, тестируемого по показателям тропонина I (сТп1).

Полагается, что определение уровня СЖК

- более чувствительный показатель степени ишемии, чем электрокардиографическое измерение.

У пациентов без ишемии высокий уровень СЖК часто связан с комплексом преждевременных сокращений желудочков и в конечном счете повышает риск ССЗ. При ишемии концентрация СЖК повышается и дает проарит-мический эффект, вызывающий тахиаритмию (учащенные неритмичные сокращения желудочков).

Повышенные уровни СЖК - показатель тяжести ишемии у «тропонин-отрицательных» пациентов.

В целом благодаря широкому применению предикторов в лабораторной медицине наступил новый этап - переход от анализов, направленных на постановку диагноза, к тестам для оценки риска возникновения и развития заболевания, пока оно еще в субклинической бессимптомной стадии.

Подробную информацию о современной теории атерогенеза и о его предикторах можно найти в Интернете на сайте ЗАО «ДИАКОН» www.diakon-diagnostics.ru.

№2(14) 2008

Ф1

www.akvarel2002.ru