CC BY
0
Метаболическое здоровье
DOI: 10.24412/2071-5315-2024-13177
Предиабет — состояние с высоким кардиометаболическим риском. Возможности диагностики и лечения
^ О.А. Кисляк1, Т.Ю. Демидова2, Т.О. Мышляева1, Ф.О. Ушанова2, С.Л. Постникова1
Институт клинической медицины ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России (Пироговский университет), Москва 1 Кафедра факультетской терапии 2 Кафедра эндокринологии
Предиабет — серьезное кардиометаболическое состояние, связанное с повышенным риском сахарного диабета (СД), микрососудистых и макрососудистых осложнений и смерти. Распространенность предиабета прогрессивно увеличивается во всем мире. Период предиабета представляет собой возможность для вмешательства в процесс трансформации предиабета в СД, предотвращения развития микрососудистых и макрососудистых осложнений. Многочисленные исследования по профилактике СД 2-го типа среди лиц с предиабетом продемонстрировали, что изменения образа жизни и фармакотерапия снижают вероятность его развития. Учитывая низкую приверженность пациентов к долгосрочной модификации образа жизни, необходимо параллельно с рекомендациями по физической активности и диете назначать препараты, эффективные в лечении ранних нарушений углеводного обмена.
Ключевые слова: нарушение толерантности к глюкозе, нарушение гликемии натощак, сердечно-сосудистый риск.
Предиабет представляет собой промежуточную стадию между нормальной регуляцией уровня глюкозы и сахарным диабетом (СД) и является состоянием, которое определяется гликемическими переменными, значения которых выше нормы, но ниже порогов, позволяющих диагностировать СД [1]. За год у 5—10% пациентов с предиабетом развивается СД и у такого же количества пациентов снова регистрируется нормогликемия [2, 3]. По данным Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA), СД развивается у 70% пациентов с предиабетом [4]. Распространенность предиабета
Контактная информация: Кисляк Оксана Андреевна, [email protected]
значительная, она возрастает во всем мире и к 2030 г. достигнет 643 млн. случаев [5]. Число пациентов с предиабетом и СД увеличивается как в Российской Федерации, так и за ее пределами. По данным Федерального регистра СД, в России на 1 января 2023 г. на диспансерном учете состояло 4 962 762 больных СД (3,42% населения), из них у 92,3% (n = 4 581 990) был диагностирован СД 2-го типа (СД2) [6]. Однако эти данные не позволяют определить реальное количество пациентов, поскольку учитывают лишь уже выявленные и зарегистрированные случаи заболевания. Так, согласно данным национального российского эпидемиологического исследования NATION, недиагностированными оказались 54%
ш
Предиабет и ожирение
случаев СД2, таким образом, реальное количество больных СД в РФ оценивается в 11—12 млн. (примерно 7% населения), а распространенность предиабета при ее оценке по уровню гликированного гемоглобина (НЬА1с) 5,7—6,4% составила 19,26% на 26 620 участников [7].
Известные патофизиологические дефекты, лежащие в основе СД2, всё чаще распознаются на этапе предиабета. Патофизиологические нарушения, способствующие переходу от нормогликемии к пре-диабетическим состояниям, развиваются задолго до того, как повышенный уровень глюкозы становится заметным, и включают в себя уменьшение объема Р-клеток, дефекты действия и секреции инсулина, эндотелиальную дисфункцию, повышение жесткости артериальной стенки, усиление липолиза, снижение уровня инкретинов, увеличение выработки глюкозы печенью, повышение уровня глюкагона, нарушение регуляции цитокинов [8]. По данным многочисленных проспективных исследований, переход нормогликемии и нормальной толерантности к углеводам к пре-диабету связан с увеличением массы тела, повышением резистентности к инсулину и снижением эндогенной секреции инсулина (дисфункция Р-клеток). Переход от предиабета к СД2 происходит вследствие этих же процессов. Кроме того, у пациентов с предиабетом выявляются повышение липолиза, снижение эндогенных уровней GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и нарушение постпрандиального подавления секреции глюкагона а-клетками поджелудочной железы. Кроме того, аберрантная экспрессия провоспалительных цитокинов усиливает токсическую среду предиабе-та. Например, было показано, что низкие уровни адипонектина являются предикторами прогрессирования состояния от нор-могликемии к предиабету и от предиабета к СД2. Сообщалось о повышенных уровнях молекулярных маркеров, таких как 1САМ-1 (молекула межклеточной адгезии-1) и фактор некроза опухоли а [9, 10].
По результатам многочисленных исследований и метаанализов данных, предиабет помимо высокого риска развития СД ассоциирован с высоким риском сердечно-сосудистой патологии и общей смертности, что представляет реальную опасность и существенно влияет на показатели здоровья населения [11]. Макрососудистые расстройства, связанные с предиабетом, включают сердечно-сосудистые заболевания, инсульт и заболевания периферических сосудов. Эти расстройства выявляются у пациентов с СД2, но начинаются и прогрессируют они, как хорошо известно, на стадии предиабета. Связь между инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца и атеросклерозом при предиабете продемонстрирована в метаанализе данных 35 исследований [12, 13].
Анализ результатов новых исследований обусловливает необходимость изменения критериев диагноза предиабета. Первоначально предиабетом, определяемым как повышенный риск развития СД, считали нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (уровень глюкозы капиллярной крови через 2 ч после нагрузки глюкозой 7,8—11,0 ммоль/л) [14]. Впоследствии ADA и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложили наряду с НТГ в качестве состояния с повышенным риском развития СД включить в понятие предиабета и нарушение гликемии натощак (НГТ) (уровень глюкозы капиллярной крови натощак 6,1—6,9 ммоль/л) [15, 16]. Но после получения результатов исследования Diabetes Prevention Program (DPP) стало ясно, что повышенный риск СД существует у субъектов в более широком диапазоне тощаковой гликемии (5,6—6,9 ммоль/л) [17]. После изучения взаимосвязей между НГТ, НТГ и уровнем HbA1c Международным экспертным комитетом было сделано заключение о том, что повышенный риск СД, т.е. предиабет, можно установить и при значениях показателя HbA1c 6,0—6,4%, в то время как ADA в качестве критерия предлагает
-Лечебное дело 3.Z0Z4Í10
Метаболическое здоровье
использовать уровень НЬА1с 5,7—6,4% [4, 18]. Существует точка зрения, что использование уровня НЬА1с в качестве критерия диагностики предиабета не может считаться абсолютно достоверным, поскольку имеется множество хорошо описанных "подводных камней", таких как анемия, хроническая болезнь почек и другие хронические заболевания и гематологические нарушения, искажающих результат теста на НЬА1с и снижающих его надежность как интегрального показателя среднего уровня глюкозы в плазме. В российских Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД в качестве маркеров нарушений углеводного обмена, повышающих его риск, приводятся НТГ и НГТ, но не значения показателя НЬА1с [6]. По мнению авторов указанных алгоритмов, "нормальным считается уровень НЬА1с <6,0% (<42 ммоль/моль). Согласно рекомендациям ВОЗ, уровень НЬА1с >6,0 и <6,5% (>42 и <48 ммоль/моль) сам по себе не позволяет ставить какие-либо диагнозы, но предполагает наличие риска диабета и проведение дополнительных исследований для исключения/подтверждения диагноза СД" [6].
Таким образом, единые критерии пре-диабета не установлены, однако следует отметить, что это не меняет того факта, что он связан с повышенным риском СД, сердечно-сосудистых событий и смерти. Его диагностика необходима, особенно в группах высокого риска, к которым относят пациентов с наличием родственников первой линии с СД, с избыточной массой тела и ожирением, низкой физической активностью, артериальной гипертонией, гиперурикемией, низким уровнем липопро-теидов высокой плотности (ЛПВП), высоким уровнем триглицеридов, возрастом старше 45 лет, синдромом поликистозных яичников у женщин и др. В связи с этим выявление нарушений углеводного обмена с последующим диспансерным наблюдением за пациентами крайне необходимо для решения вопроса о немедикаментозной, а в ряде случаев и медикаментозной
персонализированной терапии. Консультация эндокринолога пациентам с предиа-бетом рекомендована лишь в тех в случаях, если: имеет место дальнейшее прогресси-рование нарушений углеводного обмена, в частности манифестация СД2, несмотря на проводимую терапию (в том числе медикаментозную); при неясном диагнозе с целью исключения гипергликемии вторичного генеза (при других эндокринных заболеваниях); при наличии сопутствующих эндокринопатий, требующих наблюдения эндокринолога (например, патология щитовидной железы) [19]. Основными источниками информации в части, касающейся профилактики СД2 и клинических аспектов проведения диспансерного наблюдения пациентов с предиабетом врачом-терапевтом в первичном звене здравоохранения, являются клинические рекомендации "Сахарный диабет 2 типа у взрослых", одобренные в 2022 г. Научно-практическим советом Минздрава России [20, 21].
Возможность замедлять прогрессиро-вание СД2 с помощью изменения образа жизни и фармакологического вмешательства доказана в многочисленных исследованиях у пациентов с предиабетом. Согласно данным DPP, финского исследования по профилактике СД2, в группе, придерживающейся правильного образа жизни, частота его возникновения была приблизительно на 60% меньше, чем в группе плацебо. Снижение массы тела на 1 кг в группе, придерживающейся правильного образа жизни, было связано с уменьшением риска СД2 на 15—16% [17]. Изменение образа жизни, включающее снижение массы тела и физические упражнения, является терапией первой линии при предиабете. Кроме того, у пациентов, включенных в исследование DPP, которым было рекомендовано интенсивное вмешательство в образ жизни, в течение приблизительно 3 лет наблюдения отмечено снижение артериального давления, повышение уровня холестерина ЛПВП и снижение уровня триглицеридов, а также снижение уровня более атероген-
ш
Предиабет и ожирение
ных мелких плотных частиц липопротеи-дов низкой плотности. Согласно данным того же исследования, медикаментозная терапия метформином (850 мг 2 раза в день), снижающая инсулинорезистентность, и интенсивное вмешательство в образ жизни значительно уменьшали частоту развития СД2 в сравнении с плацебо — на 31 и 58% соответственно. За 10 лет наблюдения частота развития СД2 в основных группах была, соответственно, на 18 и 34% ниже, чем в группе плацебо. Был получен положительный результат от терапии метфор-мином, несмотря на имеющиеся побочные эффекты, причем особенно эффективным он был у пациентов с высокой степенью ожирения (>35 кг/м2). На основании данных этого и других исследований в настоящее время рекомендованной и показанной для пациентов считается медикаментозная терапия метформином, которую предлагается начинать с 1 таблетки метформина немедленного высвобождения 500 мг или однократного приема метформина замедленного высвобождения 500—750 мг с вечерним приемом пищи. Постепенное увеличение дозы метформина в течение 5—7 дней может улучшить переносимость препарата и уменьшить вероятность побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуемая доза составляет 2000 мг в несколько приемов для препарата с немедленным высвобождением и 2000 мг 1 раз в день для препарата с замедленным высвобождением [22].
Применение новых технологий открывает возможности разработки и внедрения новых классов антидиабетических препаратов для коррекции инсулинорезистентности, у которых есть потенциал для использования при предиабете. Одним из таких препаратов является Субетта (Научно-производственная фирма "Материа Медика Холдинг"). Субетта — комбинированный препарат, в состав которого входят технологически обработанные аффинно очищенные антитела (сверхвысокие разведения) к С-концевому фрагменту Р-субъединицы рецептора ин-
сулина и к эндотелиальной NOS (синтаза оксида азота) [23].
Масштабные исследования по оценке эффективности и безопасности этого препарата значительно подстегнули интерес к нему. В ходе этих исследований был приобретен опыт использования препарата Субетта при СД и нарушениях углеводного обмена. Так, в рандомизированном плаце-боконтролируемом клиническом исследовании по эффективности и безопасности препарата Субетта было продемонстрировано его сахароснижающее действие, развившееся к 12-й неделе применения и сохранявшееся до 36 нед [24].
В наблюдательной программе ВИТА участвовало 3665 пациентов. В окончательный анализ эффективности вошло 2826 больных СД2 старше 18 лет, получавших сахароснижающую терапию, но не достигших на ее фоне целевого уровня HbAlc. По решению лечащего врача в терапию включался препарат Субетта по 1 таблетке 4 раза в день в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Исследование проводилось в 161 медицинском центре 16 городов Российской Федерации, терапия указанным препаратом продолжалась 3 мес. Доля пациентов, у которых уровень HbA1c уменьшился на >0,5%, составила 57,32% (p < 0,05). У 71,37% пациентов уровень НЬА1с снизился через 12 нед терапии на >0,3% (p < 0,05). Включение в терапию препарата Субетта приводило к снижению уровня НЬА1с у пациентов как с макросо-судистыми осложнениями (сердечно-сосудистые заболевания, ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, цереброваскулярные заболевания), так и без макрососудистых осложнений. Через 3 мес терапии у первых показатели HbA1c уменьшились c 8,79 до 8,10% (p < 0,05), у вторых - с 8,10 до 7,47% (p < 0,05). Одновременно было продемонстрировано неф-ропротективное действие препарата, которое заключалось в снижении уровня креатинина на 1,71 мкмоль/л (p < 0,001) и микроальбуминурии на 3,18 мг/л (p < 0,001)
-Лечебное дело 3Ж| 109
Метаболическое здоровье
при высокой удовлетворенности пациентов результатами лечения и минимальном числе нежелательных явлений (78 случаев), большинство из которых (91%) были легкой и средней степени тяжести [25].
Таким образом, результаты рандомизированного клинического исследования и наблюдательного исследования в условиях реальной клинической практики убедительно и достоверно доказали пользу от применения нового гипогликемического препарата Субетта в комплексной терапии пациентов с СД2. Однако оставался вопрос о том, насколько эффективным и безопасным препарат Субетта является при предиабете. Этот вопрос привлек внимание исследователей еще и потому, что, как отмечалось выше, единственным медикаментозным гипогликемическим препаратом, имеющим показания к назначению при предиабете, был метформин, хотя во всех рекомендациях указывалось, что при его непереносимости, побочных эффектах или противопоказаниях за врачом остается право принять решение о целесообразности использования другого гипогликемического препарата.
Ответом на этот вопрос стали результаты многоцентрового двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования по эффективности и безопасности препарата Субетта у пациентов с НТГ [26]. В исследование были включены пациенты в возрасте 18—70 лет с пре-диабетом, ожирением (преимущественно абдоминальным), дислипидемией в виде высокого уровня триглицеридов и/или снижения уровня ЛПВП, артериальной гипертонией или наличием СД у родственников первой линии. Процедуры скрининга включали сбор анамнеза, оценку наличия сопутствующих заболеваний, физикальное обследование, пероральный глюкозотоле-рантный тест с определением гликемии натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой, определение уровня HbA1c и биохимический анализ крови. Критериями включения были НТГ (7,8—11,0 ммоль/л) при уровне глюкозы натощак <7,0 ммоль/л,
HbA1c 5,7—6,4%, индекс массы тела 25,0—39,9 кг/м2. Пациенты были рандоми-зированы в 2 группы, принимавшие препарат Субетта или плацебо. Полученные в исследовании результаты продемонстрировали эффективность препарата Субетта у пациентов с НТГ. После 12 нед лечения препаратом Субетта у большинства пациентов с НТГ удалось снизить уровень глюкозы (примерно на 2,0 ммоль/л) через 2 ч после проведения глюкозотолерантного теста при отсутствии влияния на показатели глюкозы натощак, что подтверждает установленное ранее влияние препарата на улучшение чувствительности тканей к инсулину за счет стимуляции транспорта глюкозы в миоциты, регулируемое транспортером глюкозы-4. У пациентов с НТГ Субетта может использоваться для повышения чувствительности клеток к эндогенному инсулину в ситуации инсулинорезистент-ности, что фактически означает появление нового гипогликемического препарата, который при наличии показаний можно применять у пациентов с предиабетом.
Учитывая тот факт, что предиабет протекает бессимптомно на протяжении длительного времени, но запускает каскад метаболических и сосудистых осложнений, у врачей первичного звена должна иметься настороженность в отношении ранних нарушений углеводного обмена.
В мае 2024 г. состоялся междисциплинарный совет экспертов, посвященный изучению проблемы предиабета, на основании работы которого были сформированы рекомендации по вопросам ранней диагностики и лечения этого состояния. Совет экспертов призывает врачебное сообщество к рассмотрению возможности применения лекарственных препаратов для лечения ранних нарушений углеводного обмена (метформин, Субетта), принимая во внимание низкую приверженность пациентов к изменению образа жизни [27].
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Prediabetes — a Condition with High Cardiometabolic Risk. Diagnostic and Treatment Options O.A. Kislyak, T.Yu. Demidova, T.O. Myshlyaeva, F.O. Ushanova, and S.L. Postnikova
Prediabetes is a serious cardiometabolic condition associated with an increased risk of diabetes mellitus (DM), microvascular and macrovascular complications, and mortality. The prevalence of prediabetes is progressively increasing worldwide. The prediabetes period represents an opportunity to intervene in the process of transformation of prediabetes into DM, preventing the development of micro- and macrovascular complications. Numerous studies on the prevention of type 2 DM (T2DM) in individuals with prediabetes have demonstrated that lifestyle and pharmacological interventions reduce the probability of progression to T2DM. Given the low adherence of patients to long-term lifestyle modification, it is necessary to prescribe drugs effective in the treatment of early carbohydrate metabolism disorders in parallel with recommendations for physical activity and diet. Key words: impaired glucose tolerance, impaired fasting glycemia, cardiovascular risk.
