CC BY
257
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Прандиальные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 в клинической практике
И.В. Полубояринова, В. В. Фадеев
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Метаболические эффекты агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) являются результатом усиления стимулируемой глюкозой секреции инсулина, ингибирования высвобождения глюкагона, замедления опорожнения желудка и усиления чувства насыщения. Эти свойства делают агонисты рецепторов ГПП-1 вариантом лечения при сахарном диабете типа 2 (СД2). Несмотря на то что различные препараты АР ГПП-1 обладают одинаковыми базовыми механизмами действия, различия их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик приводят к различным эффектам в отношении параметров гликемии. Поэтому для оптимизации выбора препарата необходимо детальное понимание эффектов АР ГПП-1 в отношении гомеостаза глюкозы у людей с СД2. Прямые сравнения между длительно действующими, непрандиальными и короткодействующими прандиальными АР ГПП-1 подтверждают различие их эффектов в отношении уровня глюкозы натощак и постпрандиаль-ной гликемии. Доказательства свидетельствуют, что АР ГПП-1, которые нацелены преимущественно на прандиальные колебания уровня глюкозы, такие как эксенатид 2 раза в день и ликсисенатид 1 раз в день прандиально, лучше использовать в составе комбинированной терапии с базальным инсулином, и они будут формировать новую важную возможность лечения для людей с СД2.
Ключевые слова:
агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, АР ГПП-1, базальный инсулин, прандиальная регуляция гликемии, сахарный диабет
типа 2
Prandial glucagon-like peptide-1 receptor agonists in clinical practice
I.V. Poluboyarinova, V.V. Fadeev
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Metabolic effects glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RA) are the result of glucose-stimulated insulin secretion enhancement, inhibition of glucagon secretion, slowing gastric emptying and increased satiety. These properties indicate that GLP-1 RA may be appointed as treatment option in diabetes mellitus type 2. Despite the fact that different GLP-1 medications have similar basic mechanisms of drug actions, differences in their pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics lead to different effects on glycemic parameters. Therefore, for medication selection optimization it is necessary to understand (in details) GLP-1 RA effects on glucose homeostasis in people with diabetes mellitus type 2. Direct comparisons between long-acting non-prandial and short- acting prandial GLP-1 RA confirm their different effects on fasting plasma glucose (FPG) and postprandial blood glucose (PPG). Evidence suggests that GLP-1 RA mainly targeted on postprandial fluctuations of blood glucose (exenatide twice daily and once-daily prandial lixisenatide) is better to use in combination therapy with basal insulin. In that case they will form a new important opportunity for diabetes mellitus type 2 treatment.
Keywords:
glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RA, basal insulin, prandial glucose regulation, diabetes mellitus type 2
Патофизиологический процесс, лежащий в основе развития сахарного диабета (СД), не ограничивается нарушением секреции инсулина и инсулино-резистентностью. Согласно R.D. De Fronzo (2009), помимо мышечной ткани, печени и ß-клеток («правящий триумвират»), в патогенезе СД типа 2 (СД2) не менее важную роль играют адипоциты (активация липолиза), желудочно-кишечный тракт (дефицит инкретинов либо резистентность к их действию), а-клетки поджелудочной железы (гиперпродукция глюкагона), почки (усиление реабсорб-ции глюкозы) и головной мозг (повышение аппетита вследствие дисбаланса нейротрансмиттеров на фоне ин-сулинорезистентности). В целом все эти ткани и органы образуют «зловещий октет», предопределяющий более жесткие требования к тактике лечения СД2 [1].
Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД2 является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном либо пероральном введении глюкозы. Кроме того, у больных СД2 наблюдается снижение реакции ß-клеток в ответ на другие секретаго-ги (аргинин, секретин и т.д.), подавление пульсирующего характера секреции инсулина, уменьшение максимальных секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина. На сегодняшний день уточнены далеко не все механизмы указанных нарушений. Предположительно, главенствующую роль в развитии функциональных и структурных изменений ß-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистент-ность, липо- и глюкозотоксичность, накопление амилоида, влияние провоспалительных цитокинов, нарушение эффектов инкретинов.
С учетом всего этого клиницисты возлагают большие надежды на разработанные в последние годы принципиально новые сахароснижающие средства, механизм действия которых тесно связан с эффектами инкретинов.
В 1973 г. J.C. Brown и J. Dupre обнаружили важное свойство выделенного ранее желудочного ингибирующе-го полипептида (ЖИП) - глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина - и предложили назвать его глюко-зозависимым инсулинотропным полипептидом (ГИП). В 1983 г. из гена проглюкагона хомяка была выделена последовательность двух глюкагоноподобных пептидов, которые впоследствии были названы глюкагоноподоб-ный пептид-1 (ГПП-1) и глюкагоноподобный пептид-2 (ГПП-2). Основные инкретиновые гормоны (ГИП и ГПП-1) высвобождаются из расположенных главным образом в проксимальной и дистальной частях тонкой кишки L-
и K-клеток после попадания в пищеварительный тракт питательных веществ [2]. Оба инкретина способствуют секреции инсулина, хотя ГПП-1 в этом отношении более эффективен. Кроме того, он ингибирует высвобождение глюкагона, замедляет опорожнение желудка и усиливает чувство насыщения, проводя к снижению массы тела [3]. Быстрая инактивация и недостаточный эффект нативного инкретина при СД2 привели к разработке препаратов на основе его действия. Существуют два подхода к использованию инкретинового пути для лечения гипергликемии у людей с СД2 [3]:
1) пероральный прием ингибиторов дипептидилпеп-тидазы-4 (ДПП-4), которая присутствует во всех тканях и вызывает быстрое расщепление ГПП-1 in vivo;
2) парентеральное введение инкретиновых мимети-ков, устойчивых к разрушению ДПП-4 (агонистов рецепторов ГПП-1).
Агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) в настоящее время широко используются для лечения СД2. Метаболические эффекты АР ГПП-1, дополненные потенциальными эффектами (кардиопротектор-ным и сосудорасширяющим), особенно актуальны для пациентов с СД2. Поскольку действие АР ГПП-1 проявляется только в условиях гипергликемии, риск развития гипогликемии сведен к минимуму (при отсутствии сопутствующей терапии препаратами, способствующими секреции инсулина или дополнительного введения инсулина). Основными проблемами применения АР ГПП-1 являются непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), тошнота и рвота. Эти явления обычно носят преходящий характер и редко возникают после первых нескольких недель терапии, хотя их частота при применении различных АР ГПП-1, по-видимому, варьирует [4].
В настоящее время в мировой клинической практике для лечения СД2 применяются 6 АР ГПП-1: эксенатид, эксенатид медленного высвобождения, лираглутид, лик-сисенатид [5], дулаглутид. Помимо этого разработаны и другие АР ГПП-1, включая албиглутид, семаглутид [6]. При этом в России используются пока только 3 АР ГПП-1: эксенатид, лираглутид и ликсисенатид.
Для оптимизации выбора препарата необходимо детально понимать эффекты АР ГПП-1 в отношении гомео-стаза глюкозы у людей с СД2. Хотя различные препараты АР ГПП-1 обладают одинаковыми базовыми механизмами действия, различия фармакокинетических/фармакоди-намических характеристик приводят к различным эффектам в отношении параметров гликемии (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1
Препарат Длительность действия Воздействие на фазы секреции инсулина Режим приема
Эксенатид Короткого действия Прандиальный 2 раза в день
Эксенатид медленного высвобождения Длительного действия Непрандиальный 1 раз в неделю
Лираглутид Длительного действия Непрандиальный 1 раз в день
Ликсисенатид Короткого действия Прандиальный 1 раз в день
Албиглутид Длительного действия Непрандиальный 1 раз в неделю
Семаглутид Длительного действия Непрандиальный 1 раз в неделю
ВЛИЯНИЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ ГПП-1 НА ПАРАМЕТРЫ ГЛИКЕМИИ
ГПП-1 в нормальных физиологических условиях вырабатывается в ответ на прием пищи и стимулирует секрецию инсулина, регулируя постпрандиальные колебания глюкозы. Таким образом, инкретиновая система в норме предотвращает чрезмерную постпрандиальную гликемию и ее потенциально неблагоприятное воздействие на эндотелий сосудов, предшествующее развитию сердечнососудистых заболеваний.
Абсолютный вклад постпрандиальной глюкозы в гипергликемию при СД2 довольно постоянен при различном уровне гликемического контроля, однако в относительном выражении ее вклад становится все более актуальным по мере снижения значений гликозилированного гемоглобина [7, 8]. Таким образом, достижения целевых значений только глюкозы плазмы натощак (ГПН) недостаточно, и лишь дополнительное внимание кпостпрандиальной гипергликемии может повысить шансы на достижение, а не просто приближение к рекомендуемым целевым значениям HbA1c [7-9]. Кроме того, существуют доказательства, что достижение целевых значений постпран-диальной глюкозы имеет потенциальное независимое благотворное влияние на риск развития поздних осложнений СД [10]. Традиционные пероральные сахаросни-жающие препараты (ПССП), такие как препараты сульфо-нилмочевины (ПСМ), не оказывают непосредственного воздействия на постпрандиальную гликемию (ППГ). Лишь ингибиторы альфа-глюкозидазы и короткодействующие глиниды способны ограничивать ее колебания.
Важным моментом при оценке АР ГПП-1 в лечении гипергликемии у людей с СД2 является их способность ослаблять постпрандиальные колебания уровня глюкозы. Различия в фармакокинетических и фармакодинамиче-ских характеристиках препаратов этого класса обусловливают разницу в эффектах в отношении параметров контроля гликемии: в потенциальном влиянии на уровень глюкозы натощак и снижении ППГ. Выделяют прандиальные и непрандиальные АР ГПП-1 (табл. 1).
Прандиальные АР ГПП-1: эксенатид и ликсисенатид
Структуры предназначенных для ежедневного применения эксенатида и ликсисенатида аналогичны. Эксенатид является синтетической формой эксендина-4, пептида из 39 аминокислотных остатков, выделенных из секрета слюнных желез аризонского ядозуба (Gila monster). Он сохраняет частичную гомологию последовательности с ГПП-1 и является мощным агонистом рецептора ГПП-1 [3]. Период полувыведения эксенатида составляет около 2 ч, что требует введения дозы 2 раза в день. Ликсисенатид представляет собой аналог эксендина-4 из 44 аминокислотных остатков с более длинной С-концевой последовательностью [11]. Период полувыведения ликсисенатида составляет 2,8 ч [5]. Оба агониста являются короткодействующими: время до достижения пиковой концентрации [Tmax] составляет около 2 ч [12].
Аффинность связывания ликсисенатида срецепто-рами ГПП-1 человека в 4 раза выше по сравнению с на-тивным ГПП-1, тогда как эксенатид обладает аналогичным человеческому ГПП-1 сродством к рецепторам [13].
Непрандиальные АР ГПП-1: эксенатид замедленного высвобождения, лираглутид, албиглутид и семаглутид
К непрандиальными агонистами ГПП-1 относятся эксенатид замедленного высвобождения, лираглутид, албиглутид и семаглутид. При помощи различных механизмов происходит задержка всасывания этих веществ из подкожной ткани, что в результате увеличивает продолжительность их действия.
Эксенатид замедленного высвобождения представляет собой лекарственную форму, в которой эксенатид инкапсулирован в микросферах из поли-фЛ-лактид-ко-гликолида), медицинского полимера, который распадается в биологической среде и обеспечивает возможность контролируемой доставки лекарственного препарата на протяжении продолжительного периода времени. Препарат обладает 2-не-дельным периодом полувыведения, что допускает введение 1 раз в неделю для обеспечения непрерывной экспозиции, превышающей порог терапевтического действия [14].
Лираглутид представляет собой аналог ГПП-1 человека с 97% гомологией последовательности. Для увеличения продолжительности его действия лираглутид содержит С16-боковую цепь пальмитиновой жирной кислоты у остатка Lys26, а также остаток лизина заменен в нем на аргинин в положении 34. Добавление цепи жирной кислоты позволяет лираглутиду образовывать гептамеры при подкожной инъекции, что в сочетании со связыванием с альбумином замедляет его всасывание [15]. Препарат достигает максимальной концентрации через 9-12 ч после введения дозы, а уровни в плазме после однократной подкожной инъекции остаются стабильными на протяжении до 13 ч [16].
Албиглутид является димером ГПП-1, соединенным с альбумином человека [17]. Аминокислота в 8-м положении каждой субъединицы ГПП-1 подвергнута замене, повышающей устойчивость к расщеплению под действием ДПП-4. Подобно лираглутиду албиглутид обладает 97% гомологией с нативным ГПП-1. Препарат достигает максимальной концентрации через 3-5 дней после введения и обладает периодом полувыведения 6-7 дней, что делает возможным его введение 1 раз в неделю.
Семаглутид является моноацилированным аналогом ГПП-1 человека. Механизм действия, лежащий в основе снижения уровня глюкозы крови и снижения массы тела, следует принципам, идентичным лираглутиду, но с более длительным собственным периодом полувыведения, равным приблизительно 6-7 дням [6]. Следовательно, молекула семаглутида обладает фармакокинетическим профилем, подходящим для подкожного введения 1 раз в неделю.
Различия эффектов АР ГПП-1
Прандиальные АР ГПП-1 короткого действия подавляют секрецию глюкагона и снижают перистальтику и опорожнение желудка во время приема пищи, приводя к замедле-
Новый путь в интенсификации инсулинотерапии
ВСЕ СЛОЖИТСЯ!
В сравнении с базально-болюсной терапией сопоставимая эффективность легко управляемое2 и более безопасное лечение
шиш.
снижение массы тела
U Ликсумия
Ликсисенатид
Прандиальный агонист рецепторов ГПП-1 для применения 1 раз в день у пациентов с СД 2 типа4
рецепторов агонист. Форма i а: сахарный диг
форма: раствс
прозрачная бесцветная жидкость. Раствор для подкожного введения 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 0,1 мг/мл (20 мкг/доза). По 3 мл препарата в картридже из бесцветного стекла, Картридж вмонтирован в одноразовую шприц-ручку. П
к раствор для подкожного bi
i: гнпогликемическое средство - глюкагоноподобного пегттида (ГПП-1)
КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ МЕДИЦИНСКОГО ПРЕПАРАТА ЛИКСУМИЯ®
Регистрационной номер: ЛП 002737-180515. Торговое название препарата: Ликсумия®. ИН№ ликсисенатид. Л
цкость. Раствор для подкожного введения 0,05 мг/мл (10 мкг/доза) и 0,1 мг/мл (20 мкг/доза). По 3 мл препарата в картридже из бесцветного стекла, Картри^ харный диабет которых не контролируется проводимой гипогликемической терапией. Препарат ЛиксумияН )м группы сульфонилмочевины, комбинацией этих лекарственных средств. Препарат Ликсуин® показан пмочевины. Противопоказания: гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогатель чного тракта, включая гастропарвз, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/к
Лин раз в сутки в течение 14 дней. Затем доза препарата Ликсумия® должна быть увеличена до 20 мкг один раз в сутки. Эта доза является поддерживаю! препарат Ликсумия® добавляется к уже проводимой терапии пероральным гипогпикомическим препаратом группы сульфонилмочевины или к терапии комбинацией перорального гипогпикомического препарата группы сульфонилмочевины и базального инсулина,
диабет 2-го типа у взрослых для достижения гликемического контроля у пациентов, сахарный диабет которых не контролируется проводимой гипогликемической терапией.
метформином, пероральным гнпогл и комическим препаратом группы сульфонилмочевины, комбинацией этих лекарственных средств, ~
в комбинации с метформином. в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины. вскармливания, сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз, тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта, включая панкреатите в анамнезе. Способ цмменвния и дозы: начальная доза составляет 10 мкг препарата Ликсумия0 один раз в сутки в течение
ртином: в монотерапии, шость, период грудного
!вающвй. Когда
для уменьшения риска развития гипогликемии можно рассмотреть вопрос о снижении дозы перорального гипогликемического препарата группы сульфонилмочевины или базального инсулина. Препарат Ликсумия0 вводится 1 раз в сутки в течение 1 ч. до первого приема пищи или в течение 1 ч. до вечернего приема пищи. Побочное действие: гипогликемия, протекающая с клинической симптоматикой (когда препарат Ликсумия0 применяется в комбинации с пероральным гипогликемическим препаратом группы сульфонилмочевины и/или базальным инсулином). Тошнота, рвота, диарея. Диспепсия. Иммуногенность: возможно образование антител к ликсисенатиду. Большинство реакций в месте введения были слабовыраженными, независимо от наличия или отсутствия антител к ликсисенатиду. Отсутствовала перекрестная иммунологическая реактивность с нативным глюкагоном или эндогенным ГПП-1. Аллергические реакции, возможно, связанные с применением ликсисенатида (такие как анафилактические реакции, ангионевротический отек и крапивница) в течение основного 24-недельного периода лечения, наблюдались у 0,4% пациентов, получавших препарат Ликсумия®, по сравнению с менее чем 0,1% пациентов в группе плацебо. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: задержка опорожнения желудка при применении ликсисенатида может повлиять на скорость абсорбции лекарственных препаратов, принимаемых внутрь. Для принимаемых внутрь лекарственных препаратов, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, пациентам следует рекомендовать принимать эти лекарственные препараты как минимум за 1 ч. до или спустя 11 ч. после инъекции ликсисенатида. Фармакологические свойства: ликсисенатид является сильным и селективным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина бета-клетками панкреатических островков в ответ на ги пер гликемию. При снижении концентрации глюкозы в крови до нормальных значений стимуляция секреции инсулина прекращается, что уменьшает риск развития гипогликемии. При гипергликемии ликсисенатид одновременно подавляет секрецию глюкагона, однако при этом сохраняется защитная реакция секреции глюкагона в ответ на гипогликемию. Ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, уменьшая за счет этого скорость повышения концентрации глюкозы в крови после приема пищи. Влияние на опорожнение желудка может также способствовать снижению массы тела. Лечение препаратом Ликсумия19, независимо от сопутствующей терапии, приводило к снижению концентрации глюкозы в крови через 2 ч. после стандартного приема пищи, статистически превосходящему таковое при приеме плацебо (от-4,51 до -7,96 ммоль/л). В плацебо-контролируемых исследованиях лечение препаратом Ликсумия® в комбинации с метформином, инсулином пролонгированного действия и/или пероральным гипогликемическим средством группы сульфонилмочевины приводило к среднему снижению массы тела до 2,96 кг к концу 24-недельного периода лечения, которое сохранялось в долгосрочных исследованиях до 2 лет, Снижение массы тела не зависело от возникновения тошноты и рвоты. Условия хранен«: хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8'С. Не замораживать. Срок годности: 2 года. Перед выпиской препарата Ликсумия® всегда смотрите полную инструкцию по медицинскому применению.
: 1.75th Scientific Sessions ADA 2015, poster 107-LB. 2. Ликсумия не требует расчета дозы или специального мониторинга концентрации глюкозы в крови. 3. Меньше риск гипогликемии1.4. Owens DR et ai. Diabetes Metab. 2013 Dec; 39(6): 485-96.
I Представительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция)
! 125009, г. Москва, ул. Тверская, д. 22. Тел.: (495) 721-14-00, факс: (495) 721-14-11, www.sanofi.ru
töö-ift.
SANOFI О
нию всасывания глюкозы в тонкой кишке и, опосредованно, к умеренному снижению постпрандиальной секреции инсулина. Непрандиальные АР ГПП-1 длительного действия непосредственно влияют на поджелудочную железу, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона. При этом непрандиальные АР ГПП-1 способствуют умеренному снижению постпрандиальной гликемии и значительному уменьшению гликемии натощак за счет подавления секреции глюкагона и снижения аппетита. Эффекты нативного ГПП-1, а также прандиальных и непрандиальных АР ГПП-1 в различных системах организма показаны на рис. 1.
Как эксенатид (при введении 2 раза в день), так и ликсисенатид (1 раз в день) ассоциированы с выраженным, дозозависимым снижением ППГ, что было исходно описано в исследованиях II фазы по подбору дозы, а также подтверждено результатами рандомизированных исследований для обоих средств. Это и позволяет рассматривать эти препараты как прандиальные АР ГПП-1.
При применении эксенатида 2 раза в день снижение уровня ППГ через 2 ч после приема пищи варьирует от 1,7 до 6,6 ммоль/л в зависимости от схемы терапии (монотерапия или применение в сочетании с другими ПССП по отдельности либо в различных комбинациях). Добавление эксенатида 2 раза в день к инсулину гларги-ну снижало колебания гликемии через 2 ч после завтрака на 2,0 ммоль/л по данным самоконтроля глюкозы [18]. Ликсисенатид, 1 раз в день, позволял достигать снижения ППГ через 2 ч на 5,5-6,2 ммоль/л относительно исходного уровня у пациентов как на монотерапии, так и у получавших метформин ± ПСМ. Добавление ликси-сенатида к базальному инсулину приводило к снижению ППГ через 2 ч в диапазоне от 3,1 (GetGoaL-Duo-1) до 8,0 ммоль/л (GetGoal-L-Asia). Более умеренное снижение в исследовании GetGoal-Duo-1, по всей вероятности, отражает относительно лучший исходный гликемический контроль в данной популяции (HbA 7,6% на момент рандомизации) [19]. В исследовании GetGoal-X при прямом сравнении эксенатида иликсисенатида препараты продемонстрировали сходную эффективность в отношении
Аппетит Тошнота
Перистальтика желудка Опорожнение желудка
Секреция инсулина Секреция глюкогона
] Нативный ГПП-1 ] АР короткого действия
Рис. 1. Эффекты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) на различные системы организма и влияние прандиальных (короткого действия) и непрандиальных (длительного действия) агонистов рецепторов ГПП-1 в постпрандиальном состоянии
Адаптировано из: Owens et al. // Diabetes Metab. 2013; Vol. 39 (6): 485-96.
гликированного гемоглобина, глюкозы плазмы натощак (ГПН) и массы тела, однако сравнения значений ППГ, к сожалению, не проводилось [20].
При прямом сравнении эксенатида 2 раза в день и эксенатида 1 раз в неделю применение препарата короткого действия приводило к меньшему эффекту в отношении ГПН, но более выраженному снижению ППГ в сравнении с препаратом длительного действия (рис. 2) [21]. Замедление опорожнения желудка было более выражено под действием эксенатида 2 раза в день, что приводило к снижению значений Cmax и AUC уровня глюкозы крови на 21 и 20% соответственно, в сравнении с 5 и 4% при применении эксенатида 1 раз в неделю. Стабильное повышение концентрации эксенатида в плазме, отмеченное при применении лекарственной формы длительного
АР длительного жействия
а
16«! 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5
-30
Эксенатид 2 раза в день
Исходно ♦ 14 неделя
30 60
90 120
Время
150 180
мин
210 240 270 300
Эксенатид l раз в неделю
16-
15-
14 *
13- 6
12« * !
11 • .6
10- Ô-'
9-
8- ¥ » в
7« 6- 4
5-
Ж
Исходно 14 неделя
-30
30 60
90 120 150
Время, мин
180 210 240 270 300
б
Рис. 2. Профили концентрации постпрандиальных колебаний уровня глюкозы после тестового приема пищи в динамике (среднее значение ± СО) исходно и через 14 нед при применении эксенатида 2 раза в день и 1 раз в неделю [21]
Рис. 3. Среднее значение (±СО) профилей постпран-диальных колебаний уровня глюкозы в течение 270 мин после применения исследуемого препарата для ликси-сенатида 1 раз в день в сравнении с лираглутидом
1 раз в день исходно и на 28-й день терапии [24]
действия (использование 1 раз в неделю), приводило к тахифилаксии - прогрессирующей утрате ингибирова-ния опорожнения желудка [22]. Замедление опорожнения желудка является ключевым фактором, связанным со снижением ППГ под действием эксенатида, дозируемого
2 раза в день. Препарат короткого действия сохранял способность ингибировать опорожнение желудка за счет острого и краткосрочного пика повышения концентрации ГПП-1, наблюдавшегося после введения.
Сравнение эксенатида 2 раза в день и лираглутида 1 раз в день демонстрирует различия между прандиальными и не-прандиальными АР ГПП-1 в отношении ГПН и ППГ. На фоне применения лираглутида достигается более выраженное снижение ГПН, а под действием эксенатида 2 раза в день -лучшее снижение ППГ [23]. Данные прямого сравнения эффектов эксенатида и лираглутида в отношении постпранди-альных концентраций инсулина или глюкагона отсутствуют.
Сравнение между лираглутидом 1 раз в день и лик-сисенатидом 1 раз в день дополнительно иллюстрирует влияние фармакодинамических различий на эффект в отношении снижения ППГ [24]. Ликсисенатид приводил к значимо большему среднему снижению ППГ относительно исходных значений в сравнении с лираглутидом, уменьшая колебания ППГ на 8,6 ммоль/л и ДАиСзиЬэсп^ на 8,6 чхммоль/л (р<0,0001) в большей степени, чем ли-раглутид после тестового приема пищи (рис. 3).
Ликсисенатид предотвращает рост ППГ после тестового приема пищи, при этом значения через 2 ч после приема пищи оказываются даже ниже зарегистрированных натощак, что позволяет сделать вывод о возможном вкладе дополнительных факторов, помимо эффекта ликсисенатида на замедление опорожнения желудка, таких как подавление выброса глюкагона после тестового приема пищи. Ликсисенатид значимо снижал АиСзиЬэсп^ постпрандиаль-ного глюкагона от исходного уровня к 28-му дню терапии в сравнении с лираглутидом (оценочное различие между препаратами: - 21,2 чхпг/мл; p=0,032). Этот результат так-
Рис. 4. Среднее значение (±СО) инсулина сыворотки крови при применении ликсисенатида и лираглутида в 1-й день и на 28-й день терапии [24]
же сопровождается значимым снижением АиС постпран-диального инсулина (рис. 4) [24]. Различные эффекты в отношении уровня инсулина, вероятнее всего, обусловлены влиянием на замедление опорожнения желудка.
Недавно полученные доказательства позволяют сделать вывод, что быстрая тахифилаксия в отношении замедления опорожнения желудка при непрерывной инфу-зии ГПП-1 опосредуется адаптацией автономной нервной системы через блуждающий нерв, однако этот эффект, по-видимому, не распространяется на гормональный ответ со стороны островков поджелудочной железы [22].
МЕСТО ПРАНДИАЛЬНЫХ АР ГПП-1 В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Внедрение ГПП-1-миметиков в клиническую практику привнесло дополнительные возможности в терапию СД2. Их действие по нормализации уровня глюкозы крови основывается на функционировании р-клеток и дополняется воздействием на опорожнение желудка и чувствительность к инсулину за счет снижения массы тела. Препараты показали свою эффективность как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими ПССП. АР ГПП-1 полезны в отношении улучшения гипергликемии натощак/перед приемами пищи, а следовательно, комбинирование взаимодополняющих механизмов действия препаратов базального инсулина и инкретинового ряда, особенно прандиальных АР ГПП-1, является логичным в отношении воздействия как на гипергликемию натощак/перед приемом пищи, так и на колебания ППГ, а также в целях минимизации риска гипогликемии и увеличения массы тела. Препараты на основе АР ГПП-1 в настоящее время дают возможность использовать меньшую дозу инсулина, снижая риск гипогликемии, что в сочетании со способностью АР ГПП-1 приводить к снижению массы тела устраняет потенциальный риск повышения массы тела как прямого результата терапии инсулином.
Различные фармакологические профили АР ГПП-1 вносят вклад во влияние препаратов данного класса на уровни ГПН и ППГ, позволяя сделать вывод, что при выборе АР ГПП-1 следует руководствоваться преобладающим дизгли-кемическим состоянием в соответствии с данными мониторинга уровня глюкозы крови. Вклад гликемии натощак и после приемов пищи в общий контроль изменяется по мере прогрессирования заболевания, при этом колебания ППГ вносят больший вклад в гипергликемию у пациентов с начальными стадиями заболевания, тогда как колебания ГПН приобретают большее значение на более поздних стадиях СД2 [25]. Таким образом, коротко действующие прандиаль-ные АР ГПП-1 могут лучше подходить при умеренной гипергликемии, преимущественно обусловленной повышенным уровнем ППГ, тогда как длительно действующие непранди-альные АР ГПП-1 будут более эффективны у пациентов с выраженной гипергликемией, определяемой главным образом повышением ГПН. Для дополнительного изучения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования [7].
Короткодействующие прандиальные АР ГПП-1 идеально подходят пациентам, получающим базальный инсулин, у которых повышение массы тела неприемлемо. Мощный эффект снижения уровней ППГ под действием короткодействующих АР ГПП-1 дополняет способность базального инсулина снижать ГПН, одновременно сохраняя благоприятный эффект в отношении массы тела. Необходимо отметить, что новое положение Американской диабетической ассоциации/Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета одобряет добавление АР ГПП-1 к терапии базальным инсулином [26].
АР ГПП-1 демонстрируют различные профили безопасности, при этом короткодействующие АР ГПП-1 обладают несколько большей частотой желудочно-кишечных побочных эффектов по сравнению с АР ГПП-1 длительного действия, в частности преходящих тошноты и рвоты [27]. В исследовании с прямым сравнением эксенатида, применявшегося 1 раз в неделю, с эксенатидом 2 раза в день, тошноту отмечали 50% пациентов, получавших эксенатид 2 раза в день, и 39% пациентов, получавших эксенатид
1 раз в неделю [21]. При прямом сравнении эксенатида
2 раза в день и ликсисенатида в группе последнего меньшее количество участников отмечало симптоматические гипогликемии (2,5 против 7,9%, р<0,05) и реже встречались желудочно-кишечные побочные эффекты (особенно тошнота; 24,5 против 35,1%, р<0,05) [20].
ЛИКСИСЕНАТИД КАК АЛЬТЕРНАТИВА ПРАНДИАЛЬНОМУ ИНСУЛИНУ
Широкое внедрение ранней инсулинотерапии больным СД2 способствовало увеличению числа пациентов, применяющих преимущественно базальный инсулин в комбинации с ПССП. В клинической практике инсулин наиболее часто используется для снижения уровня глюкозы, однако его применение ассоциировано с повышенным риском ги-погликемий и увеличения массы тела. Кроме того, среди пациентов, получающих терапию базальным инсулином, лишь 60% достигает целевого уровня гликозилированно-го гемоглобина (НЬА1С), равного 7%, что зависит от разнообразных причин, включая задержку с началом терапии базальным инсулином и/или неадекватным титрованием дозы. В случае достижения пациентами целевого уровня ГПН сохраняющийся патологический уровень НЬА1С, вероятно, должен корректироваться средствами, биологическое действие которых направлено на ППГ. Актуальна также потребность в ограничении колебаний ППГ у пациентов, которые не смогли достичь целевого уровня гликемии и для которых альтернативой является введение в схему лечения инсулина короткого действия перед приемами пищи с необходимостью титрования дозы и частого самостоятельного контроля глюкозы крови. Несмотря на достижение контроля гликемии, эквивалентного базальному инсулину, прандиальный инсулин подвергает пациентов большему риску гипогликемии, повышению массы тела и, следовательно, способствует ухудшению качества жизни.
Эффективность и переносимость ликсисенатида в дозе 20 мкг 1 раз в день оценивались в 11 рандомизированных исследованиях III фазы программы GetGoal, в которой участвовали более 5000 пациентов с СД2 со средней продолжительностью заболевания - от 1,1 до 14,1 года. Тип базового лечения варьировал от отсутствия фармакотерапии до применения 2 ПССП ± базальный инсулин. Первичной конечной точкой исследований был уровень НЬА1С, вторичной - значения постпрандиальной гликемии. В 7 исследованиях указывались значения постпрандиальной гликемии: GetGoal-Mono [28], GetGoal-M [29], GetGoal-S [30], GetGoal-L [31], GetGoal-L-Asia [32], GetGoal-M-Asia [33] и GetGoal-Duo 1 [19], из них в 3 (n=1253) изучалось влияние ликсисенатида на значения постпрандиальной гликемии у лиц с субоптимальным контролем гликемии на фоне комбинации базального инсулина с ПССП [19, 31, 32] (табл. 2).
Таблица 2. Рандомизированные клинические исследования ликсисенатида в комбинации с базальным инсулином
Исследование Исходный ИЬЛ1с в группе плацебо/ ликсисенатида, % Фоновая терапия Длительность Количество пациентов в группе плацебо/ликсисе-натида, абс. число
GetGoal-L 8,4/8,4 Базальный инсулин ± Мет 24 нед + продление 167/329
GetGoal-L-Asia 8,65/8,5 Базальный инсулин ± СМ 24 нед + 3 дня контрольного наблюдения 157/154
GetGoal-Duo 1 7,7/7,7 Лантус + Мет ± ТЗД 24 нед + 3 дня контрольного наблюдения 223/223
Примечание. Мет - метформин, СМ - препарат сульфонилмочевины, ТЗД - тиазолидиндионы.
Рис. 5. Снижение уровня ИЬД1С в исследовании GetGoal-Duo 1 за 12 нед терапии инсулином гларгин в комбинации с метформином и тиазолидиндионами или без них (А) и 24 нед аналогичной терапии с добавлением ликсисенатида или плацебо (Б)
В исследовании GetGoal-L-Asia участвовали 311 пациентов монголоидной расы с недостаточным контролем гликемии на фоне комбинации базального инсулина и ПСМ [32]. Участники были рандомизированы на 2 группы. В течение 24 нед 1-я группа (п=154) получала ликси-сенатид в дозе 20 мкг 1 раз в день, 2-я (п=157) - плацебо. В 1-й группе постпрандиальная гликемия снизилась до 9,9 ммоль/л (при исходном значении 17,8 ммоль/л), при этом во 2-й группе зарегистрированы незначительные изменения или их отсутствие. Выраженное снижение постпрандиальной гликемии сопровождалось снижением уровня НЬА1с на 0,77%. Во 2-й группе указанный показатель повысился на 0,11% (р<0,0001). В исследовании GetGoaL-L под действием ликсисенатида ППГ снизилась на 5,5 ммоль/л относительно исходного уровня 16,4 ммоль/л, в группе плацебо - лишь на 1,7 ммоль/л относительно исходного уровня 15,9 ммоль/л. В обеих группах наблюдалось уменьшение уровня НЬА1с: -0,7 и -0,4% соответственно [31].
Дизайн исследования GetGoaL-Duo 1 отличался от дизайна исследований GetGoaL-L и GetGoaL-L-Asia [19]. Пациенты с субоптимальным контролем гликемии (исходный уровень НЬА1с в среднем составил 8,6%) на фоне различных пероральных препаратов (главным образом метформина, а также ПСМ или тиазолидиндионов) в течение 12 нед получали инсулин гларгин, доза которого титровалась до достижения целевого показателя ГПН <5,6 ммоль/л. В начале вводного периода терапия ПСМ прекращалась. Через 12 нед лечения инсулином гларгин и ПССП среднее значение НЬА1с снизилось до 7,6%. Далее участники, которым не удалось достичь целевого уровня НЬА1С <7% через 12 нед и ГПН <140 мг/дл, были рандомизированы на лечение ликсисенатидом или плацебо. После завершения двойного слепого периода лечения длительностью 24 нед у пациентов, рандомизированных в группу ликсисенатида, уровень НЬА1с снизился на 1,7% (рис. 5). В отношении ППГ в группе ликсисенатида было отмечено снижение на 3,1 ммоль/л, в группе плацебо -на 0,1 ммоль/л.
Кроме того, в комбинации с базальным инсулином и ПССП ликсисенатид в дозе 20 мкг 1 раз в сутки оказывал благоприятный эффект на массу тела. В исследовании
GetGoaL-L на фоне его применения было отмечено снижение массы тела в среднем на 1,8 кг по сравнению с -0,5 кг на фоне плацебо (р<0,0001). В исследовании GetGoaL-L-Asia в результате применения ликсисенатида масса тела в среднем уменьшилась на 0,38 кг, однако различия с группой плацебо (увеличение массы тела +0,06 кг) не были статистически значимыми (р<0,09) [32]. В исследовании GetGoaL-Duo1, напротив, у пациентов, получавших ликсисенатид, было зафиксировано повышение массы тела в среднем на 0,28 кг, что было статистически значимо ниже, чем в группе плацебо (+1,16 кг) (р=0,0012).
Таким образом, ликсисенатид в комбинации с базаль-ным инсулином клинически значимо и стойко снижал уровень НЬА1С и положительно влиял на динамику массы тела, являясь эффективным вариантом терапии у пациентов, у которых на фоне базального инсулина не наблюдалось достижения гликемического контроля.
Поскольку следующим шагом в интенсификации терапии у пациентов, не достигших целевых показателей гликемии на комбинации базального инсулина и ПССП, традиционно является добавление к схеме прандиально-го инсулина в виде либо одной инъекции перед преобладающим приемом пищи (режим «Базал плюс»), либо нескольких инъекций перед каждым приемом пищи (режим «Базал-Болюс») [34], интерес представляют результаты еще одного недавно завершенного исследования программы GetGoaL - GetGoaL-Duo 2 [35]. GetGoaL-Duo 2 ставило своей целью оценить эффективность и безопасность ликсисенатида в комбинации с базальным инсулином гларгин (Лантус®) в сравнении с одно- или трехкратным введением аналога инсулина ультракороткого действия глулизина.
GetGoaL-Duo 2 представляло собой рандомизированное контролируемое исследование в 3 параллельных группах продолжительностью 26 нед. В исследование были включены 894 пациента, получавших базальный инсулин + ПССП в течение, как минимум, 6 мес до начала исследования. При этом в течение 2 мес до начала исследования применяемые дозы препаратов должны были быть стабильными, а заболевание не вполне контролируемым (уровень НЬА1С >7% и <9%). Уровень глюкозы крови натощак после подбора оптимальной дозы Лантуса® на фоне применения метформина или без него должен был составлять
Рис. 6. GetGoal-Duo 2: дизайн исследования. иДПП-4 - ингибиторы дипептидилпептидазы-4; НЬД1С -гликированный гемоглобин; Мет - метформин; ПССП - пероральные сахароснижающие препараты; Р - рандомизация; ГПН - глюкоза плазмы натощак; СМ - препараты сульфонилмочевины [35]
12 нед
Скрининг вводного периода
<йХ
26 нед
периода открытого лечения
СД 2 типа
НЬА1с > 7 и < 9%
Средний уровень ГПН < 140 мг/дл
Инсулин глулизин Зраза в день
Назначение Лантуса и/или оптимизация
Г
Отмена иДПП-4, СМ и глинидов Продолжение метформина в стабильной дозе, если пациенты его ранее получали
298 пациентов Инсулин глулизин 1 раз в день
298 пациентов
10 мкг
20 мкг
Ликсисенатид 1 раз
в день
298 пациентов
Титрация дозы Лантуса до достижения целевого значения ГПН 80—100 мг/дл без повторяющихся/тяжелых гипогликемий
<140 мг/дл (7,8 ммоль/л). Пациенты были рандомизирова-ны на 3 группы в соотношении 1:1:1 для получения одного из трех вариантов дополнительной терапии: ликсисенатид 1 раз в день, глулизин 1 раз в день (режим «Базал плюс») или глулизин 3 раза в день (режим «Базал-Болюс»). На рис. 6 приведены основные характеристики исследования на этапе скрининга, вводного этапа и рандомизации [35].
Популяция пациентов, которые прошли скрининг исследования GetGoaL-Duo 2, соответствовала пациентам, имеющим неудовлетворительную степень контроля диабета на фоне применения базального инсулина и ПССП -ситуация, которая часто наблюдается в клинической практике. Участники исследования были среднего возраста или старше, подавляющее большинство из них имели избыточный вес, характеризовались длительным течением диабета и продолжительным применением инсулинотерапии. Большинство из них получали метформин (табл. 3).
В течение 12-недельного вводного периода исследования была подобрана оптимальная доза препарата Лан-тус®, при этом его средняя ежедневная доза увеличилась с 40 до 66 Ед. В результате средний показатель уровня глюкозы крови натощак снизился с 168 до 122 мг/дл, а средний показатель НЬА1С уменьшился с 8,5 до 7,9%.
В основной фазе исследования в течение 26 нед во всех трех исследуемых группах было отмечено снижение уровня НЬА1С и доказана неменьшая эффективность лик-сисенатида в отношении снижения этого показателя по сравнению с обеими группами глулизина: при применении ликсисенатида - на 0,6%, глулизина 1 раз в день - на 0,6%, глулизина 3 раза в день - на 0,8%; при этом клинически значимых отличий между группами исследования не выявлено (рис. 7). Снижение показателя НЬА1С на фоне применения ликсисенатида по сравнению с глулизином, вводимым 3 раза в день, является значимой находкой, поскольку свидетельствует о том, что добавление ликсисенатида к оптимально подобранной дозе базального Лантуса® позволяет достичь того же уровня гликемического контроля, который достигается при добавлении 3 ежедневных инъекций инсулина глулизина к базальному Лантусу® (вместе с применением метформина или без него).
К моменту окончания исследования показатель массы тела увеличился в обеих группах, получавших глулизин, по сравнению с исходным значением (+1,0 кг на фоне применения глулизина 1 раз в день и +1,4 кг на фоне применения глулизина 3 раза в день). Напротив, в группе пациентов, получавших ликсисенатид, отмечалось уменьшение массы
Таблица 3. Демографические характеристики пациентов на этапе скрининга
Параметр Ликсисенатид (п=298) Глулизин 1 раз в день (п=298) Глулизин 3 раза в день (п=298)
Возраст (среднее ± СО), годы 60 ± 9 60 ± 9 59 ± 10
Мужчины, п (%) 138 (46) 135 (45) 132 (44)
Европеоиды,п (%) 276 (93) 280 (94) 272 (91)
Масса тела (среднее ± СО), кг 90 ± 17 88 ± 16 90 ± 17
ИМТ (среднее ± СО), кг/м2 32 ± 5 32 ± 4 33 ± 5
Продолжительность диабета (среднее ± СО), годы 12 ± 6 12 ± 7 12 ± 7
Продолжительность применения базального инсулина (среднее ± СО), годы 3 ± 3 3 ± 4 3 ± 3
Противодиабетические препараты, принимаемые пациентами на этапе скрининга, п (%)
Метформин 262 (88) 260 (87) 259 (87)
Препараты сульфонилмочевины 141 (47) 129 (43) 142 (48)
Ингибиторы ДПП-4 37 (12) 29 (10) 42 (14)
Инсулин Гларгин : Метформин
-16 -12 Скрининг
Инсулин Гларгин ± Метформин + Ликсисенатид 1 раз в день
ИЛИ Инсулин Глулизин 1 раз в день ИЛИ Инсулин Глулизин 3 раза в день -►
- Ликсисенатид 1 раз в день + Инсулин Гларгин (n=297) ■ Инсулин Глулизин 1 раз в день + Инсулин Гларгин (n=298) Ликсисенатид 3 раза в день + Инсулин Гларгин (n=295)
» 7.2%
* 7.2%
—4 0 4 Исходно
Время (недели)
Рис. 7. Изменение уровня ИЬД1с (среднее ± СО) в сравнении с исходными показателями за время исследования в модифицированных популяциях пациентов в соответствии с назначенным лечением [35]
Ликсисенатид 1 раз в день + Инсулин Гларгин -Инсулин Глулизин 1 раз в день + Инсулин Гларгин Ликсисенатид 3 раза в день + Инсулин Гларгин
1 I I I ■
Исходно 2
12
Время (недели)
20
-U-
26
26 (ПУИ)
Рис. 8. Изменение массы тела (среднее ± СО) по сравнению с исходными показателями за время исследования в модифицированных популяциях пациентов в соответствии с назначенным лечением [35] ПУИ - последнее успешное измерение.
тела к моменту окончания исследования (-0,6 кг). Это различие было статистически значимым по сравнению с обеими группами, получавшими глулизин (рис. 8).
В течение 12-недельного вводного периода исследования на фоне подбора оптимальной дозы Лантуса® было достигнуто снижение среднего уровня глюкозы плазмы натощак. В течение фазы лечения уровень ГПН оставался стабильным во всех группах без дальнейшего увеличения дозы базального инсулина, следовательно, не показано значимого влияния никакого исследуемого варианта лечения на изменение ГПН к 26-й неделе исследования. К 26-й неделе исследования средняя доза препарата Лан-тус® не изменилась в группе пациентов, получавших ликсисенатид, однако несколько снизилась в группе, получавшей глулизин 3 раза в день, что может быть следствием более высокой частоты случаев гипогликемии в данной группе участников.
Уровень ППГ измеряли через 2 ч после стандартного жидкого завтрака у пациентов, получавших глулизин 3 раза в день, и во время завтрака у пациентов, получавших ликсисенатид или глулизин 1 раз в день. Применение ликсисенатида было ассоциировано с лучшим гликеми-ческим контролем в течение постпрандиального периода (утром) по сравнению с применением глулизина 1 или 3 раза в день (рис. 9).
Исходные показатели 7-точечного самостоятельного мониторинга уровня глюкозы крови были близки во всех исследуемых группах. На 26-й неделе исследования (согласно результатам последнего успешного измерения) отмечались близкие значения снижения показателей глике-
мии по сравнению с исходным, после ужина и перед сном в группах пациентов, получавших ликсисенатид и глулизин 1 раз в день. Снижение данного показателя, измеренного после обеда, по сравнению с исходным значением, было больше в группе пациентов, получавших глулизин 3 раза в день, по сравнению с группами, получавшими ликсисенатид или глулизин 1 раз в день (рис. 10).
Частота развития симптоматической гипогликемии, определенной согласно протоколу, была статистически значимо ниже в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин 1 или 3 раза в день (на 25% (p=0,01) и 51% (p=0,0001) соответственно). В ходе исследования тяжелая гипогликемия была зарегистрирована только у 2 пациентов, при этом оба из них получали глулизин 1 раз в день. В группе ликсисенатида также реже отмечались случаи ночной гипогликемии: в период с 23.00 до 06.00 частота гипогликемий была ниже в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин 1 раз день (на 42%) и глулизин 3 раза в день (на 53%). Указанные данные свидетельствуют о более низкой частоте развития гипогликемии в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с обеими группами, получавшими глулизин (рис. 11). Применение ликсисенатида позволяет избежать выполнения большого числа инъекций инсулина и необходимости частого самостоятельного мониторинга уровня глюкозы крови.
Частота развития желудочно-кишечных нежелательных явлений (НЯ) была выше в группе пациентов, получавших ликсисенатид, по сравнению с группами, получавшими глулизин (35,2 против 8,6% на фоне глулизина, вводимого
-10Г -20-
-30-40
-50
-70 -80
-90
Ликсисенатид 1 раз в день + Инсулин Гларгин
Инсулин Глулизин 1 раз в день + Ликсисенатид 3 раза в день + Инсулин Гларгин Инсулин Гларгин
-37.25 [-59.225, -15.279]'
-40.15 [-61.113,-19.178]*
Рис. 9. Изменение уровня глюкозы крови через 2 ч после глюкозной нагрузки в сравнении с исходными показателями (среднее по методу наименьших квадратов ± СО) *Среднее по методу наименьших квадратов (95% доверительный интервал) различия терапии в сравнении с ликсисенатидом [35].
240-1
220 -
■I 201
О 181 О ■и
0 160 Н 0) X
1 140-
120-
100'
Н Ликсисенатид 1 раз в день + Инсулин Гларгин -исходно (п=292) Ликсисенатид 1 раз в день + Инсулин Гларгин -26-я нед (ПУИ) (п=274)
. Инсулин Глулизин 1 раз в день + Инсулин Гларгин -исходно (п=292) . Инсулин Глулизин 1 раз в день + Инсулин Гларгин -26-я нед (ПУИ) (п=279)
-■Л-
Инсулин Глулизин 3 раза в день + Инсулин Гларгин -исходно (п=292)
Инсулин Глулизин 3 раза в день + Инсулин Гларгин -26-я нед (ПУИ) (п=281)
До завтрака 2 часа До обеда после завтрака
-1-1-1-1-
2 часа До ужина 2 часа Перед сном после обеда после ужина
Рис. 10. Изменения в данных 7-точечного самостоятельного мониторинга уровня глюкозы крови за время исследования в модифицированных популяциях пациентов в соответствии с назначенным лечением [35]
2 ю о о о
о &
ш
г
§
160 140 120 100 80 60 40 20
ОН-—-г
23:00-<06:00 06:00-<10:00 Ночная гипогликемия
[Ликсисенатид 1 раз в день + Инсулин Гларгин ¡| Инсулин Глулизин 1 раз в день + Инсулин Гларгин Г Инсулин Глулизин 3 раза в день + Инсулин Гларгин
1
■
00 н
о> о о>
<м со <м
II II II
а а а
10:00-<14:00 14:00-<18:00 18:00-<23:00 Период времени
Рис. 11. Частота эпизодов гипогликемий в течение суток к 26-й неделе исследования. Симптоматическая гипогликемия согласно протоколу: глюкоза плазмы крови <60 мг/дл или исчезновение симптомов после приема углеводов при отсутствии сведений об уровне глюкозы [35]
1 раз в день, и 7,5% на фоне глулизина, вводимого 3 раза в день); при этом наблюдаемые на фоне применения лик-сисенатида желудочно-кишечные НЯ, как правило, носили преходящий характер и имели легкую или умеренную степень тяжести. В группе пациентов, получавших ликсисенатид, наиболее частыми НЯ, приведшими к прекращению исследуемого лечения, были тошнота и/или рвота (6 пациентов против 0 в группах, получавших глулизин). Общее число пациентов, из числа получавших ликси-сенатид и прекративших лечение вследствие развития желудочно-кишечных НЯ, составило 11 [35].
Таким образом, ликсисенатид, применяемый в комбинации с оптимально подобранной дозой препарата Лантус®, показал неменьшую эффективность по сравне-
нию с глулизином, вводимым 1 или 3 раза в день, в отношении снижения уровня гликированного гемоглобина (НЬА1С) через 26 нед лечения. Результаты сравнения эффективности ликсисенатида и глулизина 1 или 3 раза в день свидетельствуют о том, что полученные в GetGoaL-Duo 2 данные будут иметь важное клиническое значение для пациентов с СД2, у которых наблюдается недостаточная степень гликемического контроля заболевания на фоне базальной инсулинотерапии. Ликсисенатид в качестве дополнения к базальному инсулину является полноценной альтернативой интенсификации терапии по сравнению с режимами «Базал плюс» или «Базал-Болюс» и связан с более низким риском гипогликемии и прироста массы тела.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Полубояринова Ирина Владимировна - кандидат медицинских наук, кафедра эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, врач-эндокринолог, диа-бетолог, преподаватель Школы для пациентов с сахарным диабетом и Школы для пациентов с избыточной массой тела и ожирением, Москва
Фадеев Валентин Викторович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, заместитель директора ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России по научной работе, Москва
AHTEPATYPA/REFERENCES_
1. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes. 2009. Vol. 58, N 4. P. 773-795.
2. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 2131-2157.
3. Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes // Lancet. 2006. Vol. 368. P. 1696-1705.
4. Drucker D.J. The biology of incretin hormones // Cell Metab. 2006. Vol. 3. P. 153-165.
5. Christensen M., Knop F.K., Vilsboll T., Holst J.J. Lixisenatide for type 2 diabetes mellitus // Expert. Opin. Invest. Drugs. 2011. Vol. 20. P. 549-557.
6. Nauck M.A., Petrie J.R., Sesti G., Mannucci E. et al. The once-weekly human GLP-1 analogue semaglutide provides significant reductions in HbA1C and body weight in patients with type 2 diabetes (T2D) // Diabetologia. 2012. Vol. 55, suppl. 1. P. 2.
7. Monnier L., Lapinski H., Colette C. Contribution of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1C) // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 881-885.
8. Peter R., Dunseath G., Luzio S.D., Chudleigh R. et al. Relative and absolute diurnal contributions of postprandial and fasting plasma glucose to daytime hyperglycemia and HbA(1C) in subjects with type 2 diabetes // Diabet. Med. 2009. Vol. 26. P. 974-980.
9. Woerle H.J., Neumann C., Zschau S. et al. Impact of fasting and postprandial glycemia on overall glycemic control in type 2 diabetes: importance of postprandial glycemia to achieve target HbA1C levels. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. Vol. 77. P. 280-285.
10. Ceriello A., Colagiuri S. International Diabetes Federation guideline for management of postmeal glucose; a review of recommendations. // Diabet. Med. 2008. Vol. 25. P. 11511156.
11. Werner U., Haschke G., Herling A.W., Kramer W. Pharmacological profile of lixisenatide: A new GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes // Regul. Pept. 2010. Vol. 164, N 2-3. P. 58-64.
12. Kolterman O.G., Kim D.D., Shen L. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus // Am. J. Health Syst. Pharm. 2005. Vol. 62, N 2. P. 173-181.
13. Thorkildsen C., Neve S., Larsen B.D., Meier E. et al. Glucagon-Like peptide 1 receptor agonist ZP10A increases insulin mRNA expression and prevents diabetic progression in db/db mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. Vol. 307. P. 490-496.
14. Kim D., MacConell L., Zhuang D., Kothare P.A. et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2007. Vol. 30. P. 1487-1493.
15. Knudsen L.B., Nielsen P.F., Huusfeldt P.O., Johansen N.L. et al. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration // J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. P. 1664-1669.
16. Elbrond B., Jakobsen G., Larsen S., Agerso H. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of a single-dose of NN2211, a long-acting glucagon-like peptide 1 derivative, in healthy male subjects // Diabetes Care. 2002. Vol. 25. P. 1398-1404.
17. Neumiller J.J. Clinical pharmacology of incretin therapies for type 2 diabetes mellitus: implications for treatment // Clin. Ther. 2011. Vol. 33. P. 528-576.
18. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C., Heilmann C.R. et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 2011. Vol. 154. P. 103-112.
19. Riddle M., Forst T., Aronson R., Sauque-Reyna L. et al. Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continuously titrated basal insulin glargine. A 24-week, randomized, placebo-controlled study (GetGoal-Duo 1) // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 2497-2503.
20. Rosenstock J., Koranyi R.D.L. Efficacy and safety of lixisenatide once-daily versus exenatide twice-daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin: a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X) // Diabetes Care. 2012. Vol. 10. P. 2945-2951.
21. Drucker D.J., Buse J.B., Taylor K., Kendall D.M. et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study // Lancet. 2008. Vol. 372. P. 1240-1250.
22. Nauck M.A., Kemmeries G., Holst J.J., Meier J.J. Rapid tachyphylaxis of the glucagon-like peptide 1-induced deceleration of gastric emptying in humans // Diabetes. 2011. Vol. 60. P. 1561-1565.
23. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G., Schmidt W.E. et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6) // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 39-47.
24. Kapitza C., Forst T., Coester H., Poitiers F. et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled with metformin // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15, N 7. P. б42-б49.
25. Peter R., Dunseath G., Luzio S.D., Owens D.R. Estimates of the relative and absolute diurnal contributions of fasting and post-prandial plasma glucose over a range of hyperglycaemia in type 2 diabetes // Diabet. Metab. 2013. URL: http://dx.doi. org/10.101б/j.diabet.2013.07.001
26. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.M., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2015. Vol. 38. P. 140-149.
27. Fineman M.S., Cirincione B.B., Maggs D., Diamant M. GLP-1 based therapies: differential effects on fasting and postprandial glucose // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14. P. б75-б88.
28. Fonseca V.A., Alvarado-Ruiz R., Raccah D. et al. Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono) // Diabetes Care. 2012. Vol. 35, N б. P. 1225-1231.
29. Ahrn B., Leguizamo Dimas A., Miossec P. et al. Efficacy and safety of lixisenatide once-daily morning or evening injections in type 2 diabetes in adequately controlled on metformin (GetGoal-M) // Diabetes Care. 2013. Vol. Зб, N 9. P. 2543-2550.
30. Ratner R.E., Hanefeld M., Shamanna P. Efficacy and safety of lixisenatide once-daily versus placebo in patients with type 2 diabetes mellitus insufficiently controlled on sulfonylurea ± metformin (GetGoal-S) // Diabetologia. 2011. Vol. 54. P. S317.
31. Riddle M.C., Aronson R., Home P.D. et al. Adding once-daily lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled by established basal insulin: a 24-week, randomized, placebo-controlled comparison (GetGoal-L) // Diabetes Care. 2013. Vol. Зб, N 9. P. 2489-249б.
32. Seino Y., Min K.W., Niemoeller E. et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled trial of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on basal insulin with or without a sulfonylurea (GetGoal-L-Asia) // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14, N 10. P. 910-917.
33. Pan C.Y., Niemoeller E. On behalf of the GetGoal-M Asia study investigators // Lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes (T2DM) uncontrolled on metformin ± sulfonylurea (SU): GetGoal-M-Asia. 2012.
34. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.M., Diamant M. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. 2012. Vol. 35. P. 13б4-1379.
35. Rosenstock J., Hanefeld M., Gentile S., Aronson R. et al. Advancing Basal Insulin Glargine with Prandial Lixisenatide QD vs Insulin Glulisine QD or TID in T2DM: The GetGoal-Duo2 Evidence-Based Trial (NCT01768559). Poster presented at the American Diabetes Association (ADA); June 5-9, 2015. Boston, MA, 2015.
