CC BY
157
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2016
РОЬ И«р://с±< .с^о1 .огд/10.18821/1560-9545-2016-21-4-194-201 ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.74-009.17-02:615.919:579.852.13]-099]-07
Щербакова Н.И.1, Хрущева Н.А.1, Павлова Е.М.2, КасаткинаЛ.Ф.1, Галкина О.И.1, РудниченкоВ.А.1, Шведков В.В.1
поздняя диагностика миастенического синдрома при пищевом ботулизме a с самоизлечением
'ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия
2ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва, Россия
Ботулизм редкое, но потенциально фатальное заболевание периферической нервной системы, при котором развивается блок нервно-мышечной передачи в результате нарушения экзоцитоза ацетилхолина из терминали аксона под действием ботулотоксина. Клиническое сходство симптомов отравления ботулотоксином и миастении может приводить к ошибкам диагностики, особенно в дебюте заболевания, который, как и при миастении, в большинстве случаев проявляется глазной симптоматикой. Прогрессирующий нисходящий вялый паралич при ботулизме присоединяется позже, но может развиваться стремительно, вовлекая бульбарную и дыхательную мускулатуру. В этой связи общепринято мнение, что антиботулиническую сыворотку следует вводить уже на этапе предположительной диагностики ботулизма. Тем не менее существуют описания случаев полного восстановления без специфической терапии анатоксином. Представлен редкий случай ботулизма с самоизлечением. Обсуждаются сложности постановки диагноза в отсутствие токсемии, анализируется диагностическая значимость электромиографических исследований, приводятся современные представления о механизмах развития, клиническом многообразии форм заболевания и лечении миастенического синдрома при ботулизме.
Ключевые слова: ботулизм; миастенический синдром при ботулизме; электромиография; нервно-мышечная передача; денервация; реиннервация.
Для цитирования: Щербакова Н.И., Хрущева Н.А., Павлова Е.М., Касаткина Л.Ф., Галкина О.И., Рудниченко В.А., Шведков В.В. Поздняя диагностика миастенического синдрома при пищевом ботулизме А с самоизлечением. Неврологический журнал 2016; 21 (4): 194-201. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21-4-194-201. Для корреспонденции: Щербакова Наталья Ивановна - д-р мед. наук, ст. научн. сотрудник ФГБНУ НЦ неврологии, Москва, 125367, Волоколамское ш., 80; e-mail: [email protected]
Shcherbakova N.I.1, Khrushcheva N.A.1, Pavlova E.M.2, Kasatkina L.F.1, Galkina O.I.1, Rudnichenko V.A.1, Shvedkov V.V.1
THE LATE DIAGNOSIS OF MYASTHENIA SYNDROME IN FOOD BOTULISM А WITH SELF-RECOVERY
'FSBI "Research Center of Neurology" of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation
2A.I. Burnasyan Federal Medical Biophysical Center, 123098, Moscow, Russian Federation
Botulism is a rare but often life-threatening disorder of neuromuscular transmission that develops due to toxin-induced block of acetylcholine release to synaptic cleft. The clinical identity of botulism to myasthenia gravis results in misdiagnosing, since ocular symptoms usually appear in the onset of the both diseases. Progressive descending flaccid paralysis in botulism occurs later, but can develop rapidly, leading to severe weakness of bulbar and respiratory muscles. In this regard, the conventional opinion is generally accepted that antitoxin should be used even when diagnosis "botulism " is only proposed. Of particular interest there are case-reports with spontaneous full recovery. We report a case offood botulism, misdiagnosed as myasthenia gravis. We discuss the difficulties in diagnosis if there is no toxemia, and analyze the diagnostic value of electromyography. Current view on clinical features of different forms of the disease and treatment of myasthenic syndrome in botulism are reviewed in the article.
Keywords: botulism, myasthenic syndrome in botulism; electromyography; neuromuscular transmission; denervation; reinnervation.
For citation: Shcherbakova N.I., Khrushcheva N.A., Pavlova E.M., Kasatkina L.F., Galkina O.I., Rudnichenko V.A., Shvedkov
V.V. The late diagnosis of myasthenia syndrome in food botulism A with self-recovery. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological
Journal) 2016; 21 (4): 194-201 (Russian). DOI 10.18821/1560-9545-2016-21-4-194-201.
For correspondence: Shcherbakova N.I - д.м.н., ст.н.с. ФГБНУ НЦ Неврологии, e-mail: [email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgements. The study had no sponsorship.
Received 06.01.16 Accepted 27.05.16
Разные по уровню поражения основных звеньев нервно-мышечной передачи (НМП) патологические процессы в синапсе (пресинаптические, синаптиче-
ские, постсинаптические) могут имитировать друг друга, становиться на определенных этапах болезни «клиническими фенокопиями», оставаясь при этом
патогенетически разными заболеваниями, принципиально отличающимися терапевтическими подходами [1, 2].
Важную, а в ряде случаев ключевую роль для разрешения диагностических сомнений играют результаты электромиографических исследований [2]. Это имеет особое значение при остром прогрессирующем течении ряда синаптических процессов, таких, как отравление пресинаптическим токсином Clostridium botulinum, когда антиботулиническую сыворотку следует вводить уже на этапе предположительного диагноза ботулизма, не дожидаясь результатов микробиологического исследования [3]. Показано, что введение антиботулинической сыворотки в первые 24 ч сокращает продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и сроки госпитализации, ускоряет процесс восстановления функции мышц и уменьшает смертность [4]. Общепринято мнение, что, чем позже вводится анатоксин, тем меньше шансов на восстановление [3-5]. В этой связи тем более удивительны крайне редко описанные в литературе примеры самоизлечения больных при ботулизме [6, 7].
Приводим одно из таких наблюдений спонтанного восстановления при пищевом отравлении бо-тулотоксином (БТ) типа А, не диагностированном вследствие отсутствия токсина в сыворотке, клинического сходства с миастенией, но подтвержденного специфическими электромиографическими характеристиками.
Больная Е., 51 года, обратилась на консультацию с диагнозом: миастения, генерализованная форма. Жалобы на опущение век, нечеткость видения (туман, «сетка», двоение перед глазами), сухость во рту, поперхивание при глотании твердой пищи, «застревание» пищи после проглатывания, нарушение речи («гнусавость»), «свисание» головы, слабость в конечностях с невозможностью поднять руки до горизонтального уровня и утратой способности ходить и встать со стула, чувство «нехватки воздуха».
Известно, что за 2 мес до обращения в клинику совместно с мужем употребляла в пищу грибы домашнего консервирования. Спустя 2 ч у мужа появилось двоение и далее - прогрессирующий нисходящий вялый тетрапарез. На основании клинико-эпиде-миологических данных, подтвержденных результатами лабораторных исследований, мужу больной был установлен диагноз пищевого ботулизма типа А и в первые сутки введен антиботулинический анатоксин, после чего все симптомы заболевания регрессировали. В отличие от мужа у больной только через 2 дня после эпизода слюнотечения и рвоты появились нарушения зрения («туман» перед глазами, двоение), опущение век, затруднения глотания и дыхания, слабость в конечностях и сухость во рту. Анализ сыворотки крови не выявил ботулотоксина, что позволило усомниться в диагнозе ботулизма и заподозрить миастению. Назначенное лечение анти-холинэстеразными препаратами (АХЭП) эффекта не давало, наоборот, усилилось слюнотечение, симптомы болезни неуклонно прогрессировали. После от-
RESEARCHES AND CASE REPORTS
мены калимина ухудшения состояния не отмечено, однако слюнотечение сменилось ощущением сухости во рту.
Состояние больной было расценено как тяжелое, обусловленное бульбарным и дыхательным параличом, вялым тетрапарезом (больная в кресле-коляске). В неврологическом статусе выявлялся асимметричный динамичный полуптоз, спазм аккомодации, снижение реакции зрачков на свет. Легкая слабость мимической мускулатуры - 4 балла по 6-балльной шкале. Мягкое небо провисает, ограниченно подвижно, глоточные рефлексы снижены. Речь прерывистая, дисфоничная. Слабость кашлевого толчка. Ортопноэ. Сила мышц сгибателей шеи 1-2 балла, разгибателей - 3 балла. Голова свисает набок, симптом «вислой головы». Выраженный проксимальный верхний парапарез: сила дельтовидных мышц
1 балл, отведение < 45°, не удерживает вес собственных рук, поднять их может только рывком, после чего они сразу падают вниз, как «плети» (рис. 1, см. 3-ю полосу обложки). Сила разгибателей мышц кистей
2 балла. Сила мышц разведения пальцев рук 4 балла. Слабость проксимальных отделов ног: не встает с кресла-коляски, может лишь кратковременно (на 1-3 с) оторвать ногу от пола, не может заложить ногу на ногу, не в состоянии ходить. Слабость пояснич-но-подвздошных мышц 1 балл, парез разгибателей стоп 3 балла. Сухожильные рефлексы средней живости симметричные. Нарушений чувствительности не выявлено. Синдром патологической утомляемости положительный (птоз нарастает при фиксации взора, речь ухудшается при разговоре). «Сухой синдром»: сухость слизистых оболочек рта (из-за нехватки слюны пищу приходится запивать водой), сухость глаз, сухость кожи, запоры.
При проведении ритмической стимуляции в разных по степени клинического поражения мышцах выявлены черты поражения НМП, как пре-, так и постсинаптического типа (рис. 2-4).
Анализ параметров ПДЕ выявил значительное уменьшение средней длительности ПДЕ до 6,1 мс при норме 11,6 мс (на 47% при норме до 12%) и снижение средней величины их амплитуды до 363 мкВ (норма 600-700 мкВ). Спонтанная активность мышечных волокон в виде 4 потенциалов фибрилляций (ПФ), 6 положительных острых волн (ПОВ) указывала на денервацию мышечных волокон средней выраженности, что являлось характерным для поражения мышц при ботулизме. В то же время признаков реиннервации (увеличение параметров ПДЕ) у больной не отмечено.
Больная была консультирована инфекционистом, который по клиническим и анамнестическим данным подтвердил диагноз пищевого ботулизма типа А и не рекомендовал введение анатоксина за давностью отравления (60 дней).
За период дальнейшего наблюдения состояние больной постепенно спонтанно улучшалось. В течение 3 нед регрессировала слабость мышц шеи, восстановилась сила в проксимальных отделах рук, уменьшился паралич ног, больная начала ходить, од-
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 4, 2016
DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-4-194-201 ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Рис. 2. Ритмическая стимуляция круговой мышцы глаза справа (лицевой нерв). Сила 4 балла. Верхняя часть рисунка: Амплитуда M-ответа составляет 0,86 мВ (норма > 0,9 мВ), площадь 1,48 мВмс, длительность 4,2 мс. При стимуляции частотой 3 имп/с декремента амплитуды M-ответа нет. Нижняя часть рисунка: В период постактивационного облегчения амплитуда M-ответа составила 1,42 мВ (инкремент 165%), площадь 2,47 мВмс (инкремент 167%), длительность 4,4 мс (инкремент 109%), декремента нет.
Fig.2. Rhythmic stimulation of the right orbicularis oculi muscle (facial nerve). The muscle strength - 4 points. Upper part of figure : M response amplitude = 0,86 mV (normal range >0,9mV), square - 1,48mV/ms, duration - 4,2 ms. Stimulating with frequency 3 pulses per second does not reveal decrement of M response amplitude. Lower part of figure: in the period of postactivative release M response amplitude consisted 1, 42 mV (increment 165%), square 2,47mVms (increment 167%), duration 4,4 ms (increment 109%), decrement is absent.
Рис. 3. Ритмическая стимуляция мышцы клинически пораженной дельтовидной мышцы (подкрыльцовый нерв). Сила 1 балл. Верхняя часть рисунка: Амплитуда M-ответа составляет 1,02 мВ (норма 4,5 мВ), площадь 2,02 мВмс, длительность 5,5 мс. При стимуляции частотой 3 имп/с выявляется не соответствующий степени клинического поражения декремент амплитуды M-ответа - -14%. Нижняя часть рисунка: В период постактивационного облегчения амплитуда M-ответа составила 2,26 мВ (инкремент 230%), площадь 6,7 мВмс (инкремент 331%), длительность 6,3 мс (инкремент 122%), декремент амплитуды M-ответа - -25%. M-ответы имеют неправильную форму, с дополнительным компонентом. «Супрамаксимальность» M-ответа была достигнута при высокой силе тока 64 мА и при длительности стимула 0,7 мс.
Fig.3. Rhythmic stimulation of clinically affected deltoid muscle (axillary nerve). The muscle strength - 1 point. Upper part of figure: M response amplitude = 1,02 mV (normal range >4,5mV), square - 2,02mV/ms, duration - 5,5 ms. Stimulating with frequency 3 pulses per sec reveals decrement of M response amplitude - -14%. Lower part of figure: in the period of postactivative release M response amplitude consisted 2,26 mV (increment 230%), square 6,7mVms (increment 331%), duration 6,3 ms (increment 122%), decrement of M response amplitude is -25%. M responses have incorrect form with additional component. "Supramaximality" of M response was reached at high current strength 64 mA and stimuli duration 0,7 ms.
RESEARCHES AND CASE REPORTS
РИТМИЧЕСКАЯ СТИМУЛЯЦИЯ мышцы, . . ОТВОДЯЩЕЙ МИЗИНЕЦ КИСТИ, 3 имп/с 4 нсхц э И0/и N Ъ V Ol
12/05/2014Жен............N 5 ' лл 3 Гц ' ■ ■ .ЦЕКРЕМЕНТ Нерв: Локтевой, справа : ; ; ; Л 36 МЙ ^ 0.2 МС мВ,% мВ*мс MC ,У*
1 8.38 15.0 5.В0
2 98 96 98.0
3 98 95 98.0
4 98 93 98.0
5 91 92 95.0
. . . Л/~ Л/' • ....
ТЕТАНУС, частота 50 имп/с, ПОСТТЕТАШ1ЧЕСКОЕ ОБЖГЧЕНИ^ (ПТО)д 5 М/й N \ К N
ДЕКРЕМЕНТ Нерв: Локтевой, справа]\[ ^ N £п ..............150Х-50ТЧ' 400мс " 50" х 1 Гц .......ТЕТАНУС.....^ ^ ПТО....... мВ,% мВ*мс М С,У.
1 10.9 21.3 6.30
144 79 69 100
^...... 145 78 71 100
146 78 71 100
147 78 70 100
......... Л! 36 МЙ ^ 0.2 мс 148 79 70 100
149 76 63 100
150 51 42 100
Рис. 4. Ритмическая стимуляция мышцы, отводящей мизинец кисти (локтевой нерв). Сила 4—5 баллов. Верхняя часть рисунка: Амплитуда M-ответа составляет 8,38 мВ (норма > 5 мВ). При стимуляции частотой 3 имп/с выявляется декремент амплитуды M-ответа -9% (норма < 10%). Нижняя часть рисунка: при стимуляции частотой 50 имп/с выявляется декремент амплитуды
150-го M-ответа -49% (-58% по площади, -25% по длительности). В период посттетанического облегчения (ПТО) амплитуда
151-го M-ответа восстановилась до исходного уровня. При посттетанической низкочастотной стимуляции 1 имп/с (50 стимулов) отмечается «длительный» феномен ПТО, характерный для отравления синапса ботулотоксином.
Fig.4. Rhythmic stimulation of abductor digiti minimi muscle (elbow nerve). The muscle strength - 4-5 points. Upper part of figure: M response amplitude = 8,38 mV (normal range >5mV). Stimulating with frequency 3 pulses per sec reveals decrement of M response amplitude - -9%. Lower part of figure: Stimulating with frequency 50 pulses /sec reveals decrement of 150th M response amplitude - -49% (square -58%, duration - -25%). During posttetanic release amplitude of 151st M response recovered till the initial level. During posttetanic low-frequency stimulation with frequency 3 pulses /sec (50 stimuli) there is posttetanic release phenomenon that typical for poisoning of synapse with botulinum toxin.
нако сохранялись гнусавость речи, сухость во рту, спазм аккомодации, проксимальный парез нижних конечностей, с невозможностью ходьбы на дальние расстояния и с затрудненным вставанием со стула. Спустя полгода после отравления больная полностью восстановилась.
Обсуждение
Ботулизм - острая токсикоинфекция, развивающаяся под действием токсина, вырабатываемого спорообразующей анаэробной бактерией Clostridium botulinum. Ботулинический токсин (БТ) известен как самый сильный органический нейротоксин [8]. В зависимости от серовара возбудителя выделяют 7 типов БТ: A, B, С С2, D, Е и F. Показано, что нейроны имеют рецепторы ко всем типам БТ, но для человека патогенны только типы A, B, Е и в редких случаях тип F [3, 5, 9]. Иногда токсикоинфекция развивается вследствие попадания БТ сразу двух типов. В основе ботулизма лежит блок выделения квантов ацетил-холинов из терминалей аксонов в холинергических синапсах.
Активная форма БТ состоит из тяжелой и легкой цепей, связанных между собой дисульфидным мостиком. Тяжелая цепь обеспечивает связывание токсина с мембранным рецептором и интернализа-цию легкой цепи в цитозоль терминали нейрона, где она, выступая в роли цинк-зависимой эндопротеазы, необратимо расщепляет транспортные белки, делая
невозможным выделение ацетилхолина в синаптиче-скую щель [8].
Как известно, ацетилхолин «упакован» в везикулах, которые скапливаются вблизи пресинаптиче-ской мембраны аксона и высвобождаются в синап-тическую щель в случае деполяризации мембраны и входа ионов Са2+ в цитозоль [8]. Экзоцитоз медиатора возможен только в случае предварительной обратимой, но прочной стыковки мембраны везикулы с мембраной терминали аксона. Молекулярную основу этого процесса объясняет так называемая SNARE-гипотеза, согласно которой мембрана везикулы и мембрана терминали содержат на своей поверхности особые SNARE-белки (синаптобревин, синтаксин и синаптосомальный протеин SNAP25), которые специфически соединяются, скручиваясь в плотную спираль по типу «застежки-молнии», и обеспечивают надежную фиксацию везикулы для дальнейшего слияния мембран и выделения медиатора в синаптическую щель [10-12]. Роль кальциевого сенсора в этом процессе играет белок везикулярной мембраны синаптотагмин, который в условиях нарастания концентрации Са2+ в цитозоли активирует кальций-опосредованный экзоцитоз ацетилхо-лина в синаптическую щель [10-12]. Показана высокая специфичность разных типов БТ в отношении SNARE-белков. Так, БТ типов А, С и Е (БТ/А, БТ/С1, БТ/Е) расщепляют SNAP25. БТ/ц дополнительно расщепляет синтаксин [13]. Синаптобревин распада-
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
ется под действием БТ/B, БТ/D, БТ/F и БТ/G. БТ/B и БТ/G разрушают еще синаптотагмин [10].
Таким образом, в основе патогенеза миастенического синдрома при ботулизме лежит ферментативный необратимый пресинаптический блок нервно-мышечной передачи за счет прекращения выделения медиатора вследствие нарушения межмембранных взаимодействий в терминали аксона.
Ботулизм развивается либо вследствие попадания токсина с пищей (пищевой ботулизм), либо вследствие контаминации клостридиальными спорами кишечника (в основном это случаи ботулизма грудных детей) или ран (раневой ботулизм), где имеются анаэробные условия для развития вегетативных форм возбудителя, способных продуцировать токсин [5]. Особым вариантом раневого ботулизма, привлекающего все большее внимание исследователей, является ботулизм наркоманов, употребляющих наркотики низкой степени очистки («черный героин», «black tag») подкожно или внутримышечно [5, 14].
Ботулизм у грудных детей связывают с попаданием спор клостридий в кишечник с частицами домашней пыли, а также с продуктами, содержащими мед. В случае ранней диагностики и своевременно начатого лечения летальный исход у грудных детей описан в 2% случаев [5]. С другой стороны, начальные проявления ботулизма грудных детей могут остаться незамеченными, и симптомы прогрессирующего нисходящего вялого паралича появляются неожиданно, представляя серьезную угрозу жизни ребенка. По данным некоторых авторов, ботулизм является причиной синдрома внезапной смерти грудных детей в 26% случаев [15].
Первыми проявлениями ботулизма, вне зависимости от его варианта, являются сухость во рту, нарушение фокусировки зрения на близко расположенных предметах вследствие расстройств аккомодации («нечеткость видения» или «туман» перед глазами), двоение. Лихорадка не характерна для ботулизма и чаще развивается в случае присоединения инфекционных осложнений [3]. При «мягком» течении эти симптомы постепенно регрессируют без появления других признаков болезни, и такие пациенты могут даже не обратиться за медицинской помощью [5]. В более тяжелых случаях вслед за начальными проявлениями появляются симптомы нисходящего вялого паралича с бульбарными нарушениями, слабостью скелетных мышц, вплоть до остановки дыхания при поражении дыхательной мускулатуры. Общепринятым симптомокомплексом ботулизма является наличие 4 симптомов - правило «4»: diplopia, dysarthria, dysphonia, dysphagia [16]. В случае тяжелого течения ботулизма возможен летальный исход вследствие гипоксии на фоне нарастающей дыхательной недостаточности. По результатам анализа 1696 случаев ботулизма (659 вспышек), возникших в период с 1899 по 1969 г., дыхательные нарушения никогда не были первым симптомом, не возникали остро и всегда сочетались с поражением краниальной мускулатуры [3]. Характерными для ботулизма являются нарушения функции автономной нервной системы (наруше-
ния зрачковых реакций на свет и аккомодацию - «туман» перед глазами, «сухой» синдром - сухость кожи и слизистых оболочек, запоры, нарушения дыхания и сердечной деятельности). Для ботулизма грудных детей чрезвычайно характерны запоры, которые могут на несколько дней опережать нейропарали-тический синдром, проявляющийся вялым криком, слабым сосанием, гипомимией, гипотонией мышц туловища и конечностей (синдром «вялого ребенка», «floppy baby») [5, 17].
В литературе приводится сравнительный анализ отличий клинической картины ботулизма в зависимости от типа БТ. Показано, что ботулизм типа А протекает тяжелее, с преобладанием нейропаралити-ческого синдрома и чаще требует ИВЛ и более продолжительной госпитализации [18]. Гастроинтести-нальный симптомокомплекс (тошнота, рвота, боль в животе, понос) характерен для ботулизма типа Е и редко возникает при ботулизме типа А или B [3], а сухость кожи и слизистых оболочек более характерны для ботулизма типа B [5, 18]. Задержка мочи как проявление дизавтономии описана только при ботулизме типа B [19].
Источником БТ при пищевом ботулизме могут быть консервированные продукты как домашнего, так и промышленного производства [6, 19, 20]. Инкубационный период пищевого ботулизма может продолжаться от 6 ч до 10 дней, но чаще всего составляет 18-36 ч [3, 18].
В представленном случае первые симптомы ботулизма типа А развились у мужа больной уже спустя 2 ч после употребления зараженного продукта, а заболевание у жены проявилось позже на 2 дня. Подобные наблюдения были описаны ранее и объяснялись разным количеством съеденной зараженной пищи [20].
Своевременное введение противоботулиническо-го анатоксина имеет жизненно важное значение, поскольку уменьшает продолжительность госпитализации, сокращает сроки проведения ИВЛ и снижает риск летального исхода [4, 21]. C.O. Tacket и соавт. указывают, что максимальный эффект анатоксина достигается при введении его сразу после появления первых симптомов [4].
Раннее введение анатоксина обоснованно с патофизиологической точки зрения, так как ботулоток-син, попавший в синаптическую щель, необратимо и быстро ингибирует выделение ацетилхолина, а нейтрализовать можно лишь ту фракцию токсина, которая еще находится в крови [3, 8]. В ряде исследований описано продолжительное обнаружение токсина в крови (на 12, 25, 44-й дни после попадания с пищей) [5-7].
Положительные пробы на наличие токсина в сыворотке, раневом отделяемом, испражнениях и/или подозрительных продуктах считаются «золотым стандартом» подтверждения диагноза ботулизма [5]. Однако ряд исследователей свидетельствуют о том, что даже при очевидном эпидемиологическом анамнезе лабораторные тесты на наличие токсина в сыворотке больных оказывались положительными только
NEVROLOGiCHESKiY ZHURNAL, № 4, 2016 DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-4-194-201
RESEARCHES AND CASE REPORTS
Таблица 1 Заболевания, ошибочно диагностируемые при ботулизме (по Werner S.B., Chin J.)
Заболевание Клинические проявления, не характерные для ботулизма
Нарушения мозгового кровообращения с вовлечением ствола мозга Полиомиелит, энцефалит Синдром Гийена-Барре Миастения Паралич вследствие укуса клеща Паралич при отравлении ядом моллюсков Отравление угарным газом Отравление фосфорорганическими веществами Побочный эффект антибиотиков: канами-цина, стрептомицина, неомицина и др. Отравление алкалоидами спорыньи Очаговая симптоматика, расстройства чувствительности, асимметрия сухожильных рефлексов Лихорадка, нарушения сознания, изменения цереброспинальной жидкости Восходящий паралич, боль и парестезии, изменения цереброспинальной жидкости Мышечная утомляемость, положительный тест с тензилоном Обнаружение клеща, парестезии в пораженных конечностях Инкубационный период 15-60 мин, парестезии Нарушение сознания, гиперемия кожи Лихорадка, расстройства сознания, миоз, слюнотечение и бронхорея, фасци-куляции и крампи, парестезии, снижение уровня холинэстеразы в сыворотке Дебют на фоне приема антибиотиков, назначенных интраоперационно Лихорадка, тахикардия, расстройства сознания
Tabl. 1 Diseases that misdiagnose with botulism (according Werner S.B., Chin J.)
Diseases Clinical symptoms untypical for botulism
Brain stem strokes Poliomyelitis, encephalitis Guillain-Barre syndrome Myasthenia gravis Lime's tick bite palsy Paralytic shellfish poisoning Carbon monoxide poisoning Organophosphorous poisoning Side effect of some antibiotics: kanamycin, streptomycin, neomycin Ergot alkaloid poisoning Neurological symptoms, sensitive disorders, asymmetric tendon jerks Fever, impairment of consciousness, cerebrospinal fluid (CSF) changes Ascendant paresis, pain and CSF changes Muscle fatigue, positive tensilon test Tick reveal, paresthesia in lesion extremities Incubation period is 15-60 min, paresthesia Impairment of consciousness, skin hyperemia Fever, myosis, hypersalivation and bronchorhea, fasciculation, cramps, paresthe-sia, decrease blood level of cholinesterase Onset during intraoperative antibiotic treatment Fiver, tachycardia, impairment of consciousness
в 34,9-37% случаев [7, 18, 21]. Анализ 132 случаев пищевого ботулизма показал, что раннее введение лошадиной противоботулинической сыворотки (в первые сутки после начала заболевания) снижает смертность [4]. Вместе с тем срок, позже которого анатоксин вводить бессмысленно, не определен [4, 5]. S.B. Werner и соавт. полагают, что если пациент с ботулизмом обратился не в первый день заболевания и симптомы у него не прогрессируют в течение 2 дней, то введение анатоксина вряд ли может быть оправданно [3]. Тем более что введение анатоксина сопряжено с риском развития аллергических реакций вплоть до анафилактического шока, поэтому рекомендуют воздерживаться от назначения его до появления признаков ботулизма, даже если точно известно, что пища содержала БТ, как в нашем наблюдении [3].
Клиническое многообразие ботулизма затрудняет в ряде случаев диагностику, особенно если нет достоверного эпидемиологического анамнеза (табл. 1).
Кроме того, в круг дифференциальной диагностики включают обычно синдром Миллера-Фишера, интоксикации и психические расстройства [6]. У грудных детей ботулизм мимикрирует под картину спинальной амиотрофии I типа [17].
В литературе имеются описания случаев ботулизма, когда положительная проба с тензилоном и наличие антител к ацетилхолиновым рецепторам приводили к ошибочной диагностике миастении с отсроченной постановкой диагноза до 71 сут [6]. Эти данные позволяют считать электромиографические методы более надежными для диагностики миасте-нического синдрома при ботулизме [6, 18], которые не теряют своей значимости даже спустя два месяца после начала заболевания [6], как и в нашем наблюдении. Однако, по данным M. Cherington (1998), примерно в 15% случаев ботулизма не удается выявить электромиографических изменений, характерных для этого заболевания [22]. При отсроченной постановке диагноза и проведении электромиографиче-
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
ских исследований «с опозданием» не всегда удается выявить все «классические» проявления поражения нейромоторного аппарата при ботулизме, а клиническое сходство с миастенией еще более осложняет проведение дифференциального диагноза.
В представленном наблюдении в крови больной токсин обнаружен не был, и ботулинический миа-стенический синдром первоначально был ошибочно принят за миастению. Однако при проведении ритмической стимуляции выявлена неоднородная картина поражения нервно-мышечной передачи в разных по степени вовлечения в патологический процесс мышцах, имеющая черты как пре-, так и постсинаптического уровня поражения. Как при миастении, у больной с ботулизмом амплитуда и площадь М-ответа на одиночный супрамаксималь-ный стимул в относительно интактной круговой мышце глаза (лицевой нерв) и в мышце, отводящей мизинец кисти (локтевой нерв), находились в пределах нормальных величин. Однако в отличие от миастении в этих же мышцах отсутствовал декремент на низкочастотную стимуляцию (3 имп/с), при этом в дистальной мышце выявлялся выраженный декремент амплитуды М-ответа при высокочастотной стимуляции (50 имп/с). Ряд авторов приводят аналогичные данные о существовании двух типов М-ответа на одиночный супрамаксимальный стимул при ботулизме (с нормальной и сниженной величиной амплитуды М-ответа), а также наличием или отсутствием декремента при низкочастотной стимуляции [2]. При этом исследователи связывают выраженность исходного снижения и декремента М-ответа со степенью клинического поражения мышцы. Действительно, в наиболее слабой дельтовидной мышце у больной отмечалось выраженное исходное снижение амплитуды М-ответа до 1 мВ, при этом декремент при низкочастотной стимуляции, как описано многими исследователями при ботулизме [22-24], не соответствовал тяжести поражения мышцы (-14%). Выраженность прироста М-ответа в период постактивационного (посттета-нического) облегчения (ПАО, ПТО) обратно коррелировала со степенью исходного снижения амплитуды М-ответа в мышце: чем меньше амплитуда М-ответа на одиночный супрамаксимальный стимул, тем более выражен феномен ПАО (ПТО), что согласуется с данными литературы [23, 24]. В нашем наблюдении также отмечался специфический для отравления синапса ботулотоксином пролонгированный период ПТО, который может составлять более 4 мин [23, 24].
Параметры ПДЕ и спонтанной активности мышечных волокон соответствовали изменениям, наблюдаемым у больных в остром периоде ботулизма, несмотря на то, что с момента начала болезни до первого электромиографического обследования прошло 2 мес. Амплитуда и длительность ПДЕ в мышце были резко снижены, выявлялись признаки денерва-ции мышечных волокон средней выраженности (ПФ и ПОВ), что типично для больных с ботулизмом. Однако укрупнения параметров ПДЕ, наблюдаемого у
леченных больных в отдаленном периоде ботулизма, выявлено не было, что указывало на недостаточную эффективность реиннервации, определяющей клиническую тяжесть проявлений болезни на момент исследования.
Фенотипическое сходство заболеваний с разным уровнем поражения синапса нередко приводит к ошибкам диагностики, несвоевременной постановке диагноза. В этой связи поиск доступных дифференциально-диагностических критериев миастении и миастенических синдромов, доступных в клинической практике, остается до сих пор весьма актуальной проблемой нервно-мышечной патологии [1, 2]. Представленное наблюдение подчеркивает ведущую роль методов электромиографии в дифференциальной диагностике ботулизма и миастении.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гехт Б.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И. Электромиография в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Таганрог: Издательство ТРТУ; 1997.
2. Санадзе А.Г., Поликарпова Е.В. Сравнительный анализ нарушений нервно-мышечной передачи у больных ботулизмом и миастеническим синдромом Ламберта-Итона. Журн. не-вропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 1989; 89(3): 102-9.
3. Werner S.B, Chin J. Botulism. Diagnosis, management and public health considerations (Information). Calif. Med. 1973; 118: 84-8.
4. Tacket C.O., Shandera W.X., Mann J.M., Hargret N.T., Blake P. A. Equine antitoxin use and other factors that predict outcome in type A foodborne botulism. Am. J. Med. 1984; 76: 794-8.
5. Botulism in the United States 1899-1996: handbook for epidemiologists, clinicians and laboratory workers. November 2001. Centers for Disease Control and Prevention (2001). Available at: URL: http://www. cdc.gov/ncidod/dbmd/diseaseinfo/botulism. pdf. (accessed Nov. 2001)
6. St. Louis M.E., Peck S.H., Bowering D., Morgan G.B., Blather-wick J., Banerjee S. et al. Botulism from chopped garlic: Delayed recognition of a major outbreak. Ann. Intern. Med. 1988; 108: 363-8.
7. Sobel J., Malavet M., John S. Outbreak of clinically mild botulism type E illness from home-salted fish in patients presenting with predominantly gastrointestinal symptoms. J. Clin. Infect. Dis. 2007; 45 (2): e14-6 doi: 10.1086/518993.
8. Schiavo G., Matteoli M., Montecucco C. Neurotoxins affecting neuroexocytosis. Physiol. Rev. 2000; 80: 717-66.
9. Sobel J. Botulism. Clin. Infect. Dis. 2005; 41:1167-73.
10. Dolly J.O., Lawrence G.W., Meng J., Wang J., Ovsepian S.V. Neuro-exocytosis: Botulinum toxins as inhibitory probes and versatile therapeutics. Curr. Opin. Pharmacol. 2009; 9: 326-35.
11. Brunger A.T., Jin R., Breidenbach M.A. Highly specific interactions between Botulinum neurotoxins and synaptic vesicle proteins. Cell Mol. Life Sci. 2008; 656: 2296-306.
12. Teng F.Y.H., Wang Y., Tang B.L. The syntaxins. Genome Biol. 2001; 2(11): reviews 3012.1-7.
13. Blasill J., Chapman E.R., Yamasaki S., Binz T., Niemann H., Jahn R. Botulinum neurotoxin C1 blocks neurotransmitter release by means of cleaving HPC-1 /syntaxin. EMBO J. 1993; 12(12): 4821-8.
14. Palmateer N.E., Hope V.D., Roy K., Marongiu A., White J.M.,
Grant K.A., et al. Infections with spore-forming bacteria in persons who inject drugs, 2000-2009. Emerg. Infect. Dis. 2013; 19(1): 29-32.
15. Bohnel H., Behrens S., Loch P., Lube K., Gessler F. Is there a link between infant botulism and sudden infant death? Bacteriological results obtained in central Germany. Eur. J. Pediatr. 2001; 160: 623-8.
16. Robinson R.F., Nahata M.C. Management of botulism. Ann. Pharmacother.2003; 37: 127-31.
17. Francisco A.M.O., Arnon S.S. Clinical mimics of infant botulism. Pediatrics. 2007; 119(4): 826-8.
18. Woodruff B.A., Griffin P.M., McCroskey L.M., Smart J.F., Wain-wright R.B., Bryant R.G., et al. Clinical and laboratory comparison of botulism from toxin types A, B, and E in the United States, 1975-1988. J. Infect. Dis. 1992; 166: 1281-6.
19. Loiseau K., Scheiber-Nogueira M.C., Tilikete C., Vighetto A., Rode G. Bladder paralysis due to foodborne botulinum toxin type B. Urol. J. 2010; 7: 63-5.
20. Feng L., Chen X., Liu S., Zhou Z., Yang R. Two family outbreak of botulism associated with the consumption of smoked ribs in Sichuan Province, China. Int. J. Infect. Dis. 2015; 30: 74-7.
21. Leclair D., Fung J., Isaac-Renton J.L., Proulx J.F., May-Hadford J., Ellis A. et al. Foodborne botulism in Canada, 1985-2005. Emerg. Infect. Dis. 2013; 19(6): 961-8.
22. Cherington M. Clinical spectrum of botulism. Muscle and Nerve. 1998; 21: 701-10.
23. Oh S.J. Repetitive nerve stimulation test. Meth. Clin. Neurophys. 1992; 3(1): 17 p.
24. Kimura J. Electrodiagnosis in Diseases of Nerve and Muscle: Principles and Practice. Philadelphia; 1989.
REFERENCES:
1. Gekht B.M., Kasatkina L.F., Samoylov M.I. Electromyography in the diagnosis of neuromuscular diseases [Jelektromiografija v diagnostike nervno-myshechnyh zabolevanij]. Taganrog.: Izdatel'stvo TRTU; 1997. (in Russian).
2. Sanadze A.G., Polikarpova E.V. Comparative analysis of disorders of neuromuscular transmission in patients with botulism and myasthenic syndrome Lambert-Eaton [Sravnitel'nyj analiz narushenij nervno-myshechnoj peredachi u bol'nyh botulizmom i miastenicheskim sindromom Lamberta-Itona]. Zhurn. nevropa-tol. i psihiatr. 1989; 89(3): 102-9. (in Russian)
3. Werner S.B, Chin J. Botulism. Diagnosis, management and public health considerations (Information). Calif. Med. 1973; 118: 84-8.
4. Tacket C.O., Shandera W.X., Mann J.M., Hargret N.T., Blake P. A. Equine antitoxin use and other factors that predict outcome in type A foodborne botulism. Am. J. Med.1984; 76: 794-8.
5. Botulism in the United States 1899-1996: Handbook for Epidemiologists, Clinicians and Laboratory Workers. November 2001. Centers for Disease Control and Prevention (2001). Available at: URL: http://www. cdc.gov/ncidod/dbmd/diseaseinfo/botulism. pdf. (accessed Nov. 2001)
RESEARCHES AND CASE REPORTS
6. St. Louis M.E., Peck S.H., Bowering D., Morgan G.B., Blather-wick J., Banerjee S. et al. Botulism from chopped garlic: Delayed recognition of a major outbreak. Ann. Intern. Med. 1988; 108: 363-8.
7. Sobel J., Malavet M., John S. Outbreak of clinically mild botulism type E illness from home-salted fish in patients presenting with predominantly gastrointestinal symptoms. J. Clin. Infect. Dis. 2007; 45(2): e14-6 doi: 10.1086/518993.
8. Schiavo G., Matteoli M., Montecucco C. Neurotoxins affecting neuroexocytosis. Physiol. Rev. 2000; 80: 717-66.
9. Sobel J. Botulism. Clin. Infect. Dis. 2005; 41:1167-73.
10. Dolly J.O., Lawrence G.W., Meng J., Wang J., Ovsepian S.V. Neuro-exocytosis: Botulinum toxins as inhibitory probes and versatile therapeutics. Curr. Opin. Pharmacol. 2009; 9: 326-35.
11. Brunger A.T., Jin R., Breidenbach M.A. Highly specific interactions between Botulinum neurotoxins and synaptic vesicle proteins. Cell Mol. Life Sci. 2008; 656: 2296-306.
12. Teng F.Y.H., Wang Y., Tang B.L. The syntaxins. Genome Biol. 2001; 2(11): reviews 3012.1-7.
13. Blasill J., Chapman E.R., Yamasaki S., Binz T., Niemann H., Jahn R. Botulinum neurotoxin c1 blocks neurotransmitter release by means of cleaving HPC-1 /syntaxin. EMBO J. 1993; 12(12): 4821-8.
14. Palmateer N.E., Hope V.D., Roy K., Marongiu A., White J.M., Grant K.A., et al. Infections with spore-forming bacteria in persons who inject drugs, 2000-2009. Emerg. Infect. Dis. 2013; 19(1): 29-32.
15. Bohnel H., Behrens S., Loch P., Lube K., Gessler F. Is there a link between infant botulism and sudden infant death? Bacteriological results obtained in central Germany. Eur. J. Pediatr. 2001; 160: 623-8.
16. Robinson R.F., Nahata M.C. Management of botulism. Ann. Pharmacother. 2003; 37: 127-31.
17. Francisco A.M.O., Arnon S.S. Clinical mimics of infant botulism. Pediatrics. 2007; 119(4): 826-8.
18. Woodruff B.A., Griffin P.M., McCroskey L.M., Smart J.F., Wain-wright R.B., Bryant R.G., et al. Clinical and laboratory comparison of botulism from toxin types A, B, and E in the United States, 1975-1988. J. Infect. Dis. 1992; 166: 1281-6.
19. Loiseau K., Scheiber-Nogueira M.C., Tilikete C., Vighetto A., Rode G. Bladder paralysis due to foodborne botulinum toxin type B. Urol. J. 2010; 7: 63-5.
20. Feng L., Chen X., Liu S., Zhou Z., Yang R. Two family outbreak of botulism associated with the consumption of smoked ribs in Sichuan Province, China. Intern. J. Infect. Dis. 2015; 30: 74-7.
21. Leclair D., Fung J., Isaac-Renton J.L., Proulx J.F., May-Hadford J., Ellis A. et al. Foodborne Botulism in Canada, 1985-2005. Emerg. Infect. Dis. 2013; 19(6): 961-8.
22. Cherington M. Clinical spectrum of botulism. Muscle and Nerve. 1998; 21: 701-10.
23. Oh S.J. Repetitive nerve stimulation test. Meth. Clin. Neurophys. 1992; 3(1): 17 p.
24. Kimura J. Electrodiagnosis in Diseases of Nerve and Muscle: Principles and Practice. Philadelphia; 1989.
