CC BY
92
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616-01:616.9
ПРЕПАРАТЫ
Появление новой педиатрической £ проблемы - неВИЧ-инфицированные дети,
2 рожденные от ВИЧ-позитивных матерей,
к получавших антиретровирусные препараты
Ц во время беременности
t* И.В. Богадельников1, Е.А. Крюгер1, А.В. Бобрышева1,
VQ Ю.В. Вяльцева1, Н.Г. Кравченко2, Н.А. Сюрина1, Н.И. Мужецкая1
О 1 Государственное учреждение «Крымский государственный медицинский университет имени
С. И. Георгиевского», кафедра педиатрии с курсом детских инфекционных болезней, Симферополь, Россия
2 Крымское республиканское учреждение «Детская клиническая больница», Симферополь, Россия
£
Emerging pediatric problem:
HIV- children born to HIV+ mothers who received
antiretroviral therapy during pregnancy
I.V. Bogadelnikov1, E.A. Kryuger1, A.V. Bobrysheva1,
Y.V. Vyaltseva1, N.G. Kravchenko2, N.A. Syurina1, N.I .Muzhetskay1
1 Crimea State Medical University named after SI St. Georgievsky, Department of Pediatrics with the Course of Child's Infectious Diseases, Russia, Simferopol
2 Crimean Republic institution «Children's Hospital», Russia, Simferopol
* >
Ребенок, рожденный от ВИЧ-инфицированной матери, получавшей высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), считается неВИЧ-инфицированным (т.е. здоровым), если дважды не удалось обнаружить провирусную ДНК ВИЧ в лимфоцитах периферической крови способом ДНК-полимеразной цепной реакции (ДНК-ПЦР). Однако уже установлено, что смертность среди таких детей в постнеонатальном периоде в 5,83 раза выше, чем у здоровых детей. У них имеет место снижение антропометрических показателей, задержка нервно-психического развития, хроническая белково-энергетическая недостаточность, анемия и угнетение иммунной системы с неясным механизмом развития. Имеются данные, что они реагируют на вакцинацию, как дети на ранней стадии ВИЧ-инфекции. Цель данной работы - показать, что рост количества детей, имеющих иммунологическую несостоятельность, связанную с внутриутробным экспонированием к ВИЧ/ВААРТ, представляет собой новую педиатрическую проблему и опасно недооценивать ее влияние на состояние общественного здравоохранения в будущем. В статье описан случай летальной респираторной вирусной инфекция (ОРВИ) у ребенка, рожденного от ВИЧ-позитивной матери, но не имеющего доказанной ВИЧ-инфекции. В тоже время иммунодефицитное состояние у него развилось задолго до ОРВИ и без внешних провоцирующих условий. В целом результаты патологоанатомического и патогистологического исследования соответствуют картине ранней стадии ВИЧ-инфекции. Высказывается предположение, что не только ВААРТ влияет на функционирование иммунной системы ребенка, в ее подавлении возможно участие активизировавшихся эндогенных ретровирусов. Такие дети длительное время должны быть под наблюдением в группе риска до достижения ими взрослого возраста. Для них должны быть разработаны отдельный календарь профилактических прививок и иммунокоррегирующие мероприятия, учитывающие состояние их иммунной системы на момент вакцинации. Ключевые слова: инфекционные болезни; ВИЧ-инфекция; дети; ретровирусы; ВИЧ/ВААРТ.
Библиографическое описание: Богадельников ИВ, Крюгер ЕА, Бобрышева АВ, Вяльцева ЮВ, Кравченко НГ, Сюрина НА, Мужецкая НИ Появление новой педиатрической проблемы - неВИЧ-инфицированные дети, рожденные от ВИЧ-позитивных матерей, получавших антиретровирусные препараты во время беременности. Биопрепараты 2014; 1(49): 23-30.
The significance of present research relies upon an increased number of HIV- children born to HIV+ mothers. Children whose mothers received highly active antiretroviral therapy (HAART), and whose blood was tested two times by polymerase chain reaction (PCR) which did not discover the HIV provirus, are considered to be HIV-, i.e. healthy. However, postneonatal mortality in such children was 5,83 times higher than in healthy pediatric population, they ^also showed lower anthropometric data, retardation in neuropsychic development, protein-energy malnutrition,
Ql
К
anemia and immunosuppression of unknown etiology. The aim of this work was to demonstrate, that increase in pediatric population with immunological failure associated with prenatal exposure to HIV/HAART, represents a new pediatric problem, whose influence on future public health should not be underestimated. The article describes the case of lethal respiratory viral infection (ARVI) in a pediatric patient born to the HIV+ mother, but without confirmed HIV infection. At the same time, immunodeficiency state in this patient had developed long before ARVI onset and without external provocative conditions. The results of anatomico-pathological and pathohystological study demonstrated a picture of an early stage of HIV. It is suggested, that not only HAART but also activated endogenous retroviruses affect children immune system. Such children should be placed under supervision in a risk group until they reach adult age.
Keywords: infectious disease; HIV infection; children; retroviruses; HIV/HAART.
Bibliographic description: Bogadelnikov IV, Kryuger EA, Bobrysheva AV, Vyaltseva YV, Kravchenko NG, Syurina
NA, Muzhetskaya NI. Emerging pediatric problem: HIV- children born to HIV+ mothers who received antiretroviral therapy
during pregnancy. Biopreparation (Biopharmaceuticals) 2014; 1(49): 23-30.
Глобальное распространение ВИЧ-инфекции не удается остановить уже почти 30 лет. Утрачены надежды и на быстрое решение этой проблемы с помощью вакцинации. В последние годы некоторые мировые научные центры отказались от попыток создать вакцину от ВИЧ, основываясь на объективных представления об иммунологии ВИЧ-инфекции [2, 6, 8, 11]. Оптимизм вселяла возможность рождения ВИЧ-негативных детей от ВИЧ-инфицированных матерей, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) [5, 12]. Вместе с тем, количество перинатально экспонированных к ВИЧ/ВААРТ (группа R75) детей и имеющих иммунологическую несостоятельность, постепенно возрастает во всем мире [5, 10]. Цель данной работы - показать, что популяционный рост количества детей, имеющих иммунологическую несостоятельность, связанную с внутриутробным экспонированием к ВИЧ/ВААРТ, представляет собой новую педиатрическую проблему и нельзя сегодня недооценивать ее влияние на состояние общественного здравоохранения в будущем. В статье описан случай летальной инфекции у ребенка, рожденного от ВИЧ-позитивной матери, но не имеющего доказанной ВИЧ-инфекции. В тоже время пато-логоанатомическое исследование показало картину ранней стадии ВИЧ-инфекции.
В Украине достигнуты большие успехи в снижении ВИЧ-инфицированности детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей [12]. Начиная с 2002 г ежегодно отмечается снижение количества случаев передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку во время беременности (рисунок).
Однако параллельно этому процессу увеличивается количество детей, не инфицированных ВИЧ, но рожденных от ВИЧ-положительных матерей, получавших ВААРТ Например, если в Украине в 1995 г таких детей родилось 99 человек, в 2002 г - 1379, то в 2008 г.- 5828 [28], а сегодня их уже насчитывается десятки тысяч. Согласно существующей практике, если дважды не удалось обнаружить провирусную ДНК ВИЧ в лимфоцитах периферической крови способом ДНК-полимеразной цепной реакции (ДНК-ПЦР), то это означает, что ребенок, рожденный от ВИЧ-инфицированной женщины, является неВИЧ-инфицированным», т.е. формально он является здоровым. И хотя некоторые российские и украинские ученые [1, 4, 9] не находят у таких детей признаков нарушенной иммунокомпетентности, вопрос о полноценном функционировании их иммунной системы еще не получил однозначного ответа. Установлено, что у неинфицированных детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями, имеет место снижение
27,8
%
30 25 20 15 10 5 0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 годы Динамика показателя частоты передачи ВИЧ от матери к ребенку во время беременности на Украине за период 2001-2009 гг., %. По [12].
10,6 10/1
8,2 7,7
7,0
6,2 6,3
4,7_
э
.ПРЕПАРАТЫ
антропометрических показателей, задержка нервно-психического развития, хроническая белково-энерге-тическая недостаточность, анемия; смертность таких детей в постнеонатальном периоде выше в 5,83 раза, чем у здоровых детей [7].
В последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что ребенок, родившийся от ВИЧ-инфицированной матери, получавшей ВААРТ, рождается с угнетенной иммунной системой, реагирующей на вакцинацию так же как и ребенок с ВИЧ-инфекцией на ранней ее стадии. Такие дети на пике вакцинального ответа слабее реагируют на дифтерийный анатоксин и коклюшный компонент АКДС-вакцины. У них синтезируется меньше антител изотипа IgG и всех его субклассов, а также IgA, но повышена продукция IgM. Их иммунный ответ отличается избыточной несбалансированной эспансией CD4+T- и Т-клеток (характерно для ранней стадии ВИЧ-инфекции). Они слабее формируют как гиперчувствительность замедленного (ГЗТ), так и немедленного (ГНТ) типа к анатоксинам [5, 17, 19, 20]. И, что особенно важно, функциональная несостоятельность Т-клеток может удерживаться до 10 лет [5, 10, 11, 17], но возможно и дольше. У таких детей повышена заболеваемость и смертность [16, 24, 25, 27], а также восприимчивость к условно-патогенным возбудителям инфекционных болезней [21-23]. У них нарушен метаболизм [26], что проявляется слабой способностью CD4+Т-лимфоцитов к пролиферативному ответу, выработке цитокинов [15, 16, 27] и формированию иммунологической памяти при вакцинации [14, 18, 22].
Одной из причин угнетения иммунной системы ребенка, экспонированного к антиретровирусным препаратам в период эмбрионального развития, может быть действие на нее самих этих препаратов. Препараты, применяемые для профилактики вертикальной трансмиссии ВИЧ, такие как ламивудин (Lamivudin, 3TC, Epi-vir), зидовудин (Zidovudine, ZDV, AZT, Retrovir) угнетают функцию костного мозга и митохондрий [13, 18], о чем свидетельствуют развитие гранулоцитопении и анемии у леченных ими пациентов. Сходным по токсическому воздействию на функцию костного мозга, наряду с антиретровирусными препаратами, является и котри-моксазол, применяемый для профилактики пневмо-цистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных пациентов [3]. Но это одна сторона данной проблемы. Ребенок в период своего эмбрионального развития находится в контакте не только с ВИЧ. Более 40% генома человека составляют ретроэлементы (из них до 8% - эндогенные ретровирусы), проявляющие наибольшую активность на ранней стадии эмбрионального развития ребенка [11]. Но ничего неизвестно о долгосрочных последствиях для здоровья ребенка воздействия ВААРТ на активность эндогенных ретровирусов и других ретроэ-лементов в эмбриональном периоде его развития.
Угнетенное состояние иммунитета пациента при неизвестности механизма его подавления, является той базой, на которой могут развиться не только непредсказуемые ответы на профилактические прививки [5,10], но и варианты течения инфекционных болезней. В подтверждение сказанного приводим следующий клинический случай.
Ребенок С., родился 30 июля 2012 г., от пятой беременности, 2-х срочных родов, путем кесарева сечения. Оценка по шкале Апгар - 8 баллов, вес при рождении 3350 г, рост 53 см.
Мать ребенка, в соответствии с существующими правилами Протокола и результатами лабораторного обследования (уровень СD4-лимфоцитов и вирусной нагрузки), получала ВААРТ по схеме: зидовир+ламивир+алувия, которую она продолжала принимать и после родов.
После выписки из роддома, в возрасте 6 сут, ребенок осмотрен участковым врачом, оценившим его состояние как удовлетворительное. Диагноз: период новорожденности. Я-75.
В возрасте одного и трех месяцев ребенок осмотрен специалистами СПИД-центра. Состояние оценено как удовлетворительное, данных за клинические проявления ВИЧ-инфекции нет. Обнаружить провирусную ДНК ВИЧ в лимфоцитах периферической крови способом ДНК-ПЦР не удалось при двукратном исследовании.
В соответствии с совместным приказом Министерства охраны здоровья, Министерства образования и науки, Министерства по делам семьи, молодежи и спорта, Государственного департамента Украины по вопросам исполнения наказаний, Министерства труда и социальной политики от 23.11.2007 г N740/1030/4154/321/614, пункт 4.3.11.4. «получение двух отрицательных результатов исследования генетического материала ВИЧ методом ПЦР означает, что ребенок, рожденный от ВИЧ-позитивной женщины, является не ВИЧ-инфицированным. Первичную профилактику пнев-моцистной пневмонии не проводить. Вакцинацию ребенка проводить на общих основаниях».
В первые месяцы жизни развитие ребенка без особенностей. В возрасте 5 месяцев 20 сут (20.01.13 г.) его мать обратилась на прием к дежурному врачу-педиатру детской поликлиники с жалобами на появление у ребенка кашля, повышение температуры тела до 37,2 С. При осмотре больного его состояние было признано удовлетворительным, кожные покровы бледные, чистые, по органам без особенностей. Был выставлен диагноз: острый ринит. Назначено симптоматическое лечение.
Через 5 сут, 25.01.2013 г., в связи с ухудшением состояния здоровья, ребенок госпитализирован в детскую инфекционную клиническую больницу с диагнозом: острый обструктив-ный бронхит.
При поступлении состояние больного оценено как средней степени тяжести, отмечались кашель, насморк, небольшая сонливость, температура тела 36,8оС, пульс 137/мин, ЧД 48/мин. При объективном осмотре кожные покровы бледные, отмечался периоральный цианоз. Пальпировались периферические группы лимфатических узлов (подчелюстные, шейные), в диаметре до 0,5 см, безболезненные. Слизистая ротоглотки умеренно гиперемирована. При аускультации легких, на фоне жесткого дыхания, выслушивались сухие и влажные крупнопузырчатые хрипы с обеих сторон. Тоны сердца ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпировались. Стул и мочеиспускание без особенностей.
Диагноз: ОРВИ. Обструктивный бронхит. ДН-0 ст.
Назначено лечение: клавам * 240 мг 3/сут в/в, но-шпа 0,2 мл * 2/сут в/в, муколван в/в 0,5, виброцил в носовые ходы. Вентолин 3/сут, щелочные ингаляции 3/сут.
G
В анализе крови от 25.01.2013 г.: гемоглобин - 128 г/л, тромбоциты - 280 тыс., лейкоциты - 6,2 * 109, палочкоядер-ные нейтрофилы - 10%, сегментоядерные нейтрофилы -29%, лимфоциты - 55%, моноциты - 5%, СОЭ - 4 мм/ч.
26.01.2013 г состояние оставалось средней степени тяжести, температура 36,5оС, пульс 140/мин, ЧД - 46/мин., кашель влажный малопродуктивный. В легких при аускуль-тации выслушивались жесткое дыхание, сухие рассеянные хрипы с обеих сторон. Стул кашицеобразный, без патологических примесей.
Анализ мочи от 26.01.2013 г.: светло-желтая, уд. вес 1013, лейкоциты - 2-4/поле зрения. Кал желто-зеленого цвета, неоформленной консистенции, в копрограмме: слизь, лейкоциты 30-40/поле зрения.
В дополнение к проводимому лечению назначенs нифу-роксазид 2,5 мл 3/сут и смекта.
28.01.2013 г. ребенок осмотрен заведующей отделением. Состояние по-прежнему остается средней степени тяжести, температура тела 37,2оС, пульс 138/мин, ЧД 38/мин, сатурация кислорода 96%. При осмотре отмечалось умеренное нарушение самочувствия, кашель малопродуктивный, из носа - слизистое отделяемое. Слизистая ротоглотки умеренно гиперемирована. При аускультации в легких выслушивались жесткое дыхание, хрипы сухие и влажные, мелко- и средне-пузырчатые. Тоны сердца ритмичные, звучные. Живот мягкий, печень и селезенка не пальпировались. Мочеиспускание и стул без особенностей.
К обследованию назначена рентгенография органов грудной клетки.
В этот же день ребенок осмотрен врачом-отоларингологом. Диагноз: ОРВИ. Рекомендовано закапывать в нос капли виброцил и физраствор по 1 капле 3/сут.
На рентгенограмме от 28.01.2013 г. в правом ключичном поле выявлено однородное затемнение, размытость сосудистого рисунка в прикорневой зоне, тень сердца расширена за счет дуги левого желудочка. Заключение: интерстициаль-ный отек легочной ткани правого легкого. Врожденный порок сердца (ВПС)?
Результаты бактериологического исследования кала от 29.01.2013 г. - патогенной флоры не выявлено.
29.01.2013 г. на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования лечащим врачом ребенку выставлен основной клинический диагноз: ОРВИ.
Осложнения: правосторонняя пневмония. ДН-0 ст. ВПС?
В этот же день к лечению добавлен антибиотик фромилид 60 мг 2/сут, бифиформ по 0,5 капли 2/сут, фуцис по 25 мг 1/сут.
30.01. и 31.01.2013г. состояние ребенка по-прежнему оценивалось средней степени тяжести, больной не лихорадил, в легких выслушивались не обильные влажные и сухие хрипы.
01.02.2013 г. при осмотре состояние оценено как средней степени тяжести, но ночью отмечался однократный подъем температуры тела до 39оС. Пульс 128/мин, ЧД 30/мин. Одышки нет, кашель продуктивный. Сон и аппетит не нарушены. При аускультации легких - немногочисленные сухие и влажные хрипы.
В общем анализе крови от 01.02.2013 г. гемоглобин -120 г/л, лейкоциты - 6,6 * 109, палочкоядерые нейтрофилы - 8%, сегментоядерные нейтрофилы - 62%, лимфоциты -25%, моноциты - 4%, СОЭ - 5 мм/ч.
э
В копрограмме: цвет желто-зеленый, консистенция кашицеобразная, лейкоциты 5-6/поле зрения, жиры - умеренное количество.
Ребенок передан под наблюдение дежурного врача.
02.02.2013 г. в 11 ч 20 мин больной осмотрен дежурным врачом. Жалобы матери на повышение температуры, беспокойство, жидкий стул. Температура тела 37,8оС, ЧД 30/мин, пульс 144/мин. Ребенок на осмотр реагирует негативно, при аускультации в легких выслушиваются жесткое дыхание, рассеянные хрипы с обеих сторон. Тоны сердца звучные, ритмичные. Живот доступен глубокой пальпации, отмечается урчание по ходу кишечника. Мочеиспускание свободное. Возникли мысли о ротавирусной инфекции. К лечению добавлена инфузионная терапия: физиологический раствор 200,0; глюкоза 100,0; кокарбоксилаза 25 мг; витамин С 0,5мл; антибиотик амикацин 50 мг 2/сут в/м, но-шпа 0,2 мл.
В тот же день в 19 ч 30 мин больной повторно осмотрен дежурным врачом. Температура 37,5°С, инфузионную терапию перенес адекватно. Рекомендовано продолжить терапию, согласно листу назначения.
03.02.2013 г. в 5 ч 20 мин по вызову медсестры ребенок осмотрен дежурным врачом, который оценил состояние как тяжелое, сознание не нарушено, температура тела 39,50С, ЧД 44/мин, пульс 146/мин. Кожные покровы чистые, бледные. Менингеальные знаки отрицательные. Тоны сердца звучные. К лечению назначено в/м введение раствора анальгина 50% 0,2 мл, раствора димедрола 1% 0,2 мл.
В 6 ч 10 мин, при повторном осмотре дежурным врачом, состояние оценивалось тяжелым. Температура тела 37,6оС, ЧД 44/мин, пульс 140/мин. Кожные покровы бледные с синюшным оттенком. Со стороны сердца тахикардия. Рекомендовано продолжить лечение по листу назначения.
03.02.2013 г. в 7 ч 00 мин ребенок переведен в отделение ОАИТ, где осмотрен реаниматологом, который констатировал признаки клинической смерти (асистолия, апноэ, ареф-лексия). Проведенные реанимационные мероприятия (искусственная вентиляция легких, закрытый массаж сердца, введение адреналина и атропина) оказались не эффективными и в 7 ч 32 мин констатирована биологическая смерть.
Ребенок в стационаре находился 8 суток.
Заключительный клинический диагноз:
Основной: 1.1. Острая внебольничная пневмония неустановленной этиологии, тяжелое течение.
1.2. Врожденный порок сердца неуточненный.
Осложнения: сердечно-сосудистая недостаточность. Отек легких. Отек головного мозга.
Сопутствующее: R751.
Патологоанатомический диагноз: МКБ А 48.8, Z 20.6, R-89.7.
Основное заболевание: сепсис, септицемия: серозный менингит, эрозивный энтероколит, интерстициальная двусторонняя пневмония, миелоз селезенки (бактериальный посев № 9, 10 - обнаружена К. pneuvmoniae).
Фоновое: контакт с ВИЧ-инфицированным в сочетании с выявленными при гистологическом исследовании патологическими отклонениями, характерными для стадии
1 Неокончательный тест на ВИЧ у детей. Исключены: бессимптомный инфекционный статус, вызванный вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ] ^21) болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ] (В20-В24) См. «Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10)».
.ПРЕПАРАТЫ
первичных проявлений ВИЧ-инфекции (лимфаденопатия, фолликулярная гиперплазия лимфоидного аппарата кишечника и селезенки, наличие в фолликулярном аппарате многоядерных клеток типа Уортина-Финкелдея, акцидентальная трансформация тимуса).
Осложнения основного заболевания: Геморрагический синдром. Отек легких. Отек головного мозга. Венозное полнокровие и паренхиматозная дистрофия внутренних органов.
В данном случае имеет место расхождение клинического и патологоанатомического диагнозов по основному заболеванию второй категории. Причиной расхождения являются объективные трудности диагностики и недооценка клинических и анамнестических данных.
С позиции формальной медицинской практики, несмотря на весь трагизм ситуации (умер ребенок), случай, на первый взгляд, кажется обычным: ребенок грудного возраста, тяжелое течение заболевания, летальный исход. Это плохо с любой точки зрения. Однако при более пристальном изучении медицинской документации и всех других обстоятельств обращают на себя внимание следующие моменты:
1. Торпидный (убаюкивающий) характер развития болезни, о чем свидетельствует отсутствие у больного яркой клинической картины на всем ее протяжении. С первого дня болезни и на протяжении практически всего периода болезни его состояние оценивалось как «средней степени тяжести». Температурная реакция колебалась в пределах от нормальной до субфебрильной (37,2-37,80С). И только за двое суток до гибели пациента отмечался однократный подъем температуры до 390С. Несмотря на возраст и болезнь (ОРВИ, бронхит), ни в одном из объективных статусов не говорится о выраженном интоксикационном синдроме, нарушении функции органов дыхания (одышки нет, физикальные и перкуторные данные скудные и неубедительные), достаточно скромные клинические изменения и со стороны сердечно-сосудистой системы. Ни клиника болезни, ни результаты клинических исследований, не свидетельствовали ни о полиорганной недостаточности или декомпенсации какой-либо функции или системы, ни о наличии местного очага инфекции, столь характерных для сепсиса. То есть в течение 10 сут болезнь протекала в «убаюкивающем ритме» - больному «чуть лучше, чуть хуже», без наличия или тенденции к развитию угрожающих симптомов поражения органов и систем. Такое течение болезни наблюдается у огромного количества детей, но заканчивается благополучно.
2. Молниеносная развязка. На 13-е сутки болезни стремительно развивается трагедия. Врач впервые оценивает состояние ребенка как «тяжелое». Тяжесть состояния заключалась в развитии гипертермии (температура 39,5°С), тахикардии и тахипноэ, появлении бледности кожных покровов с синюшным оттенком. Изменения со стороны внутренних органов оставались прежними. Перевод ребенка в отделение реанимации и интенсивной терапии, проводимые реанимационные мероприятия, оказались не эффективными и больной погиб. Такая клиническая картина больше похожа на состояние, близкое к отравлению, чем на закономерный
исход (ОРВИ или бронхита), не тяжелых по своей сути болезней. Для клинического проявления иммунодефицита необходимо время и провоцирующие обстоятельства. Но у ребенка до настоящего поступления в больницу, серьезных заболеваний, которые могли бы привести к такому состоянию, кроме Я75, не было.
Во всех случаях летального исхода, тем более труднообъяснимого и не ожидаемого, результаты патологоанатомического исследования, как правило, ставят все точки над «и».
Патологоанатомический диагноз не позволяет усомниться в причине смерти. Он основан на следующих данных: выявлены изменения, явно свидетельствующие в пользу длительности страдания, значительно большей, чем указано по клиническим данным, а также о наличии явной иммунной недостаточности. Так, при проведении гистологического исследования тимуса выявлена тяжелая степень акцидентальной трансформации. В лимфатических узлах выявлены изменения, которые могут быть расценены как стадия «цветущей» фолликулярной гиперплазии (начальная стадия) лимфаденита, характерная для ВИЧ-инфекции. Кроме того, обнаружена резко выраженная фолликулярная гиперплазия лимфоидного аппарата кишечника и селезенки, в фолликулярном аппарате встречаются многоядерные гигантские клетки Уортина-Финкелдея. В легких выявлены лимфоцитарная межуточная пневмония и лимфоидная гиперплазия перибронхиальных лимфоидных скоплений, которые хоть и не являются строго специфическими, но, тем не менее, могут быть одним из маркеров СПИДа в детском возрасте, а в совокупности с изменениями вилочковой железы точно свидетельствуют о давности заболевания, значительно большей, чем 2 недели. Мягкие мозговые оболочки умершего ребенка также инфильтрированы лимфоцитами.
Все эти морфологические признаки указывают на про-грессирование иммунодефицитного состояния с самого рождения ребенка, а может быть и ранее, и соответствуют картине ранней стадии ВИЧ-инфекции [29, 30].
То есть стремительность развития болезни, реализовавшаяся картиной сепсиса, которую мы и наблюдали в данном случае, обусловлена иммунологической недостаточностью, но развившейся не в результате настоящего заболевания, а заболевания, уже имевшего место длительное время у ребенка, рожденного от ВИЧ-инфицированной матери, получавшей ВААРТ.
Заключение
Фактически мы столкнулись с новой глобальной педиатрической проблемой: десятки тысяч детей, рожденные ВИЧ-положительными матерями, получавшими ВААРТ, не являются ВИЧ-инфицированными по тем критериям, которые сегодня приняты, но их нельзя считать и здоровыми.
Причины этого явления не ясны. Пока можно утверждать, что не только ВААРТ влияет на функционирование иммунной системы ребенка. Патологоанатомическая
€
картина, соответствующая ранней стадии ВИЧ-инфекции без обнаружения ДНК провируса ВИЧ, позволяет предположить участие в этом процессе эндогенных ретровирусов. Но как показывает анализ литературы, исследования в данном направлении не проводятся.
По достижении возраста 18 месяцев, таких детей приравнивают к практически здоровым и отдают под наблюдение участкового педиатра. Педиатр обычно не в курсе того, что иммунологическая несостоятельность ребенка может продолжаться до достижения им взрослого возраста, что является той базой, на которой могут развиться любые, часто непредсказуемые варианты течения, как инфекционных болезней, так и ответов на профилактические прививки. В связи с этим возникает вопрос к медицинскому сообществу. Кто и по каким критериям должен курировать или, во всяком случае, снимать с «Д»-учета (диспансерное наблюдение) таких детей с полным заключением не только об отсутствии ВИЧ, но и о состоянии иммунной системы в целом? Ответа на него нет, потому что вопрос не был до настоящего времени поставлен.
Дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей, подвергнутых ВААРТ, до достижения взрослого возраста должны быть под наблюдением в особой группе риска, предполагающей внезапное развитие дисфункции иммунной системы. Подходы к их лечению и обследованию, должны быть иными, не только при заболевании «банальными инфекциями», но и при проведении им вак-цинопрофилактики. Для них целесообразно разработать отдельный календарь профилактических прививок и им-мунокоррегирующие мероприятия, учитывающие состояние их иммунной системы на момент вакцинации.
Литература:
1. Волоха АП, Чернишова Л1., Раус 1В. Проблеми '¡мунзацИ ВШ-нфкованих дтей (огляд лтератури). Современная педиатрия 2013; 2: 10-6.
2. ВIЛ-iнфекцiя в УкраМ. 1нформ. Бюллетень 2004; 23.
3. Запорожан ВН, Аряев НЛ. ВИЧ-инфекция и СПИД. Киев: Здоровье; 2003.
4. Костинов МП, Пахомов ДВ, Снегова НФ, Никитина ТН., Заикина ТН, Хромова ИЕ. Проблема вакцинации детей, рожденных от ВИЧ-положительных матерей. Детские инфекции 2005; 2:31-3.
5. Кузьмина МН, Чепрасова ЕВ., Свиридов ВВ, Николаева АМ, Петровских ВП, Афанасьева ТМ, Селезнева ТС, Мац АН. Попытка иммунокоррекции Аффинолейкином нарушений ре-вакцинаторного ответа на АКДС у ВИЧ-негативных детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями после анти-ретровирусной химиопрофилактики. Биопрепараты 2010; 4:22-30.
6. Мiжнародний Альянс з В1Л/СН1Д в Укран 2010 [cited 2014 Jan 10]. Available from: http://www.aidsalliance.kiev.ua.
7. Котова НВ. Состояние здоровья детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, и протокол их медицинского наблюдения: дис. ...д-ра мед. наук. Одесса; 2008.
8. Общий обзор ситуации с ВИЧ/СПИДом в Украине на 01.12.2009 [cited 2014 Jan 10]. Available from: www. antiaids.org/ru/hiv-aids/ukraine.
9. Разработка тактики иммунизации живыми вакцинами детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей: отчет о НИР. ФГУ НИИ Детских инфекций. СПб.; 2006.
10. Мац АН, Кузьмина МН, Чепрасова ЕВ. Иммунизабель-ность ВИЧ-контактных детей и ее коррекция. Saarbrucken: LAP Lambert Academic Publishing; 2013.
11. Супотницкий МВ. Эволюционная патология. М.: Вузовская книга; 2009.
12. Терещенко АВ. Державна полiтика оргашзацП медичноi допомоги дтям в УкраМ. В кн.: Науковй симпозiум з мiжнародною участю «Актуальн питання кл'1шчно1 педатри». Ки1в; 2013.
13. Barret B, Tardieu M, Rustin P, Lacroix C, Chabrol B, Desquerre I et al. Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but uninfected infants: clinical screening in a large prospective cohort. AIDS 2003; 17(12): 1769-85.
14. Chougnet C, Kovacs A, Baker R, Mueller BU, Luban N.L et al. Influence of human immunodeficiency virus-infected maternal environment on development of infant interleukin-12 production. J Infect Dis 2000; 181:590-7.
15. Clerici M, Saresella M, Colombo F, Fossati S, Sala N, Bricalli D et al. T-lymphocyte maturation abnormalities in uninfected newborns and children with vertical exposure to HIV. Blood 2000; 96(12): 3866-71.
16. Foster C, Lyall H. HIV and mitochondrial toxicity in children. J Antimicrob Chemother 2008; 61(1): 8-12.
17. Kuhn L, Meddows-Taylor S, Gray G, Trabattoni D, Clerici M, ShearerG.M, Tiemessen C. ReducedHIV-stimulated T-helper cell reactivity in cord blood with short-course ntiretroviral treatment for prevention of maternal-infant transmission. Clin Exp Immunol 2001; 123(3): 443-450.
18. Kupka R, Msamanga GI, Aboud S, Manii KP, Duddan C, Fawzi WW. Patterns and predictors of CD4 T-cell counts among children born to HIV-infected women in Tanzania. J Trop Pe-diatr 2009; 55(5): 290-6.
19. Lambert C, Genin C. CD3 bright lymphocyte population reveal gammadelta T^ells. Cytometry B Clin Cytom 2004; 61(1): 45-53.
20. Mofenson LM, Brady MT, Danner SP, Dominguez KL, Hazra R, Handelsman E et al. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections among HIV-exposed and HIV-infected children. MMWR Recomm Rep 2009; 58 (RR-11): 1-166.
21. Moss WJ, Clements CJ, Halse NA. Immunization of children at risk of infection with human immunodeficiency virus. Bul WHO 2003; 81(1): 61-70.
22. Mussi-Pinhata MM, Motta F, Freimanis-Hance L, de Souza R, Szyld E, Succi R.C et al. Lower respiratory tract infections among human immunodeficiency virus-exposed, uninfected infants. Int J Infect Dis 2010. PMID: 20452798.
23. Nielsen SD, Jeppesen DL, Kolte L, Clark DR, Sorensen TU, Dreves AM et al. Impaired progenitor cell function in HIVnegative infants of HIV-positive mothers results in decreased thymic output and low CD4 counts. Blood 2001; 98(2): 398404.
24. Pizza G, Chiodo F, Colangeli V, Critti F, Raise E, Fudenberg HH et al. Preliminary observations using HIV-specific transfer factor in AIDS. Biotherapy 1996; 9:41-7.
25. Tejiokem MC, Njamkepo E, Gouandjika I, Gritti F, Raise E, Fudenberg H.H et al. Whole-cell pertussis vaccine induces low antibody levels in human immunodeficiency virus-infected children living in sub-Saharan Africa. Clin Vaccine Immunol 2009; 16(4): 479-483.
ПРЕПАРАТЫ
26. Vigano A, Saresella M, Schenal M, Erba P, Piacentini L, Tornaghi R et al. Immune activation and normal levels of endogenous antivirals are seen in healthy adolescents born of HIV-infected mothers. AIDS 2007; 21(2): 245-248.
27. Shah I. Diagnosis of HIV in children [cited 2014 Jan 20]. Available from: http://www.minzdrav.rkomi.ru/left/doc/doc-minzdr; http://www.hivinchildren.org/Diagnosis/hiv_diag-nosis_children.aspx#. UUjYbp9Mbsw
28. АнтиСПИД. Фонд Елены Пинчук. 2009 [cited 2014 Jan 23]. Available from: www.antiaids.org/ru/hiv-aids/ukraine.
29. Райт. ДХ, Эддис БДж., Леонг Э. Морфологическая диагностика патологии лимфатических узлов. М.: Медицинская литература; 2008.
30. Ioachim HL, Medeiros LG, editors. Ioachim's Lymph Node Pathology. Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 2008.
References
1. Volokha AP, Chernyshova LI, Raus IV. Problems of immunization in HIV-infected children (literature review). Sovre-mennaya pediatriya 2013; 2: 10-6 (in Ukrainian).
2. HIV infection in Ukraine. Inform. Byulleten' 2004; 23 (in Ukrainian).
3. Zaporozhan VN, Aryaev NL. HIV infection and AIDS. Kiev: Zdorov'e; 2003 (in Ukrainian).
4. Kostinov MP, Pakhomov DV, Snegova NF, Nikitina TN., Zai-kina TN, Khromova IE. Problem of vaccination of infants born to HIV-positive mothers. Detskie infektsii 2005; 2: 31-3 (in Russian).
5. Kuzmina MN, Cheprasova EV, Sviridov VV, Nikolaeva AM, Petrovskikh VP, Afanasieva TM, Selezniova TS, Mats AN. Attempt of immunocorrection with Affinoleykin of revaccination response violations to DTP vaccine in HIV negative children born by HIV-positive mothers after antiretroviral chemopro-phylaxis. Biopreparaty 2010; 4:22-30 (in Russian).
6. International HIV/AIDS Alliance in Ukraine 2010 [cited 2014 Jan 10]. Available from: http://www.aidsalliance.kiev.ua (in Ukrainian).
7. Kotova NV. The health status of children born to HIV-infected women and their health surveillance protocol. Dr. Med. Sci [dissertation]. Odessa; 2008 (in Russian).
8. Overview of the situation of HIV/AIDS in Ukraine 01.12.2009 [cited2014 Jan 10]. Available from: www.antiaids.org/ru/hiv-aids/ukraine (in Russian).
9. Development of tactics of immunization with live vaccines of children born to HIV-infected mothers: research report. FGU NII Detskih infektsiy. Saint Petersburg; 2006 (in Russian).
10. Mats AN, Kuz'mina MN, Cheprasova EV. Immunisability of HIV-contact children and its correction. Saarbrucken: LAP Lambert Academic Publishing; 2013 (in Russian).
11. Supotnitskiy MV. Evolutionary pathology. Moscow: Vuzovs-kaja kniga; 2009 (in Russian).
12. Tereshchenko AV. Public policy organization of medical care for children in Ukraine. In: Scientific symposium with international participation "Actual issues of Clinical Pediatrics". Kiev; 2013.
13. Barret B, Tardieu M, Rustin P, Lacroix C, Chabrol B, Desquerre I et al. Persistent mitochondrial dysfunction in HIV-1-exposed but uninfected infants: clinical screening in a large prospective cohort. AIDS 2003; 17(12): 1769-85.
14. Chougnet C, Kovacs A, Baker R, Mueller BU, Luban N.L et al. Influence of human immunodeficiency virus-infected maternal environment on development of infant interleukin-12 production. J Infect Dis 2000; 181:590-7.
15. Clerici M, Saresella M, Colombo F, Fossati S, Sala N, Bricalli D et al. T-lymphocyte maturation abnormalities in uninfected newborns and children with vertical exposure to HIV. Blood 2000; 96(12): 3866-71.
16. Foster C, Lyall H. HIV and mitochondrial toxicity in children. J Antimicrob Chemother 2008; 61(1): 8-12.
17. Kuhn L, Meddows-Taylor S, Gray G, Trabattoni D, Clerici M, Shearer G.M, Tiemessen C. Reduced HIV-stimulated T-help-er cell reactivity in cord blood with short-course ntiretroviral treatment for prevention of maternal-infant transmission. Clin Exp Immunol 2001; 123(3): 443-450.
18. Kupka R, Msamanga GI, Aboud S, Manii KP, Duddan C, Fawzi WW. Patterns and predictors of CD4 T-cell counts among children born to HIV-infected women in Tanzania. J Trop Pe-diatr 2009; 55(5): 290-6.
19. Lambert C, Genin C. CD3 bright lymphocyte population reveal gammadelta T-cells. Cytometry B Clin Cytom 2004; 61(1): 45-53.
20. Mofenson LM, Brady MT, Danner SP, Dominguez KL, Hazra R, Handelsman E et al. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections among HIV-exposed and HIV-infected children. MMWR Recomm Rep 2009; 58 (RR-11): 1-166.
21. Moss WJ, Clements CJ, Halse NA. Immunization of children at risk of infection with human immunodeficiency virus. Bul WHO 2003; 81(1): 61-70.
22. Mussi-Pinhata MM, Motta F, Freimanis-Hance L, de Souza R, Szyld E, Succi R.C et al. Lower respiratory tract infections among human immunodeficiency virus-exposed, uninfected infants. Int J Infect Dis 2010. PMID: 20452798.
23. Nielsen SD, Jeppesen DL, Kolte L, Clark DR, Sorensen TU, Dreves AM et al. Impaired progenitor cell function in HIV-negative infants of HIV-positive mothers results in decreased thy-mic output and low CD4 counts. Blood 2001; 98(2): 398-404.
24. Pizza G, Chiodo F, Colangeli V, Critti F, Raise E, Fudenberg HH et al. Preliminary observations using HIV-specific transfer factor in AIDS. Biotherapy 1996; 9:41-7.
25. Tejiokem MC, Njamkepo E, Gouandjika I, Gritti F, Raise E, Fudenberg H.H et al. Whole-cell pertussis vaccine induces low antibody levels in human immunodeficiency virus-infected children living in sub-Saharan Africa. Clin Vaccine Immunol 2009; 16(4): 479-483.
26. Vigano A, Saresella M, Schenal M, Erba P, Piacentini L, Tor-naghi R et al. Immune activation and normal levels of endogenous antivirals are seen in healthy adolescents born of HIV-infected mothers. AIDS 2007; 21(2): 245-248.
27. Shah I. Diagnosis of HIV in children [cited 2014 Jan 20]. Available from: http://www.minzdrav.rkomi.ru/left/doc/doc-minzdr; http://www.hivinchildren.org/Diagnosis/hiv_diagno-sis_children.aspx#. UUjYbp9Mbsw
28. AntiAIDS. Elena Pinchuk foundation. 2009 [cited 2014 Jan 23]. Available from: www.antiaids.org/ru/hiv-aids/ukraine (in Russian).
29. Wright DH, Addis BJ, Leong A. Diagnostic Lymph Node Pathology. Moscow: Meditsinskaya literatura; 2008.
30. Ioachim HL, Medeiros LG, editors. Ioachim's Lymph Node Pathology. Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 2008.
Authors:
Crimea State Medical University named after SI St. Geor-
gievsky, Department of Pediatrics with the Course of Child's Infectious Diseases. 5/7 Lenin boulevard, Simferopol, 295006, Russian
Federation.
BogadelnikovIV. Professor, Head of the Course of Pediatric Infectious Diseases. Doctor of Medical Sciences.
Kryuger EA. Assistant of Course of Pediatric Infectious Diseases. Candidate of Medical Sciences.
Bobrysheva AV. Docent of Course of Pediatric Infectious Diseases. Candidate of Medical Sciences.
Vyaltseva YV. Assistant of Course of Pediatric Infectious Diseases. Candidate of Medical Sciences. Syurina NA. Assistant of Department of pathological anatomy.
Muzhetskay NI. Assistant of the Course of Pediatric Infectious Diseases.
Crimean Republic institution „Children's Hospital". 77 Street Titova, Simferopol, 295034, Russian Federation.
Kravchenko NG. Head of the Department of Pathological Anatomy.
Об авторах:
Государственное учреждение «Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского», кафедра педиатрии с курсом детских инфекционных болезней. Российская Федерация, Республика Крым, 295006, Симферополь, Бульвар Ленина, 5/7.
Богадельников Игорь Владимирович. Профессор, заведующий курсом детских инфекционных болезней, д-р мед. наук.
Крюгер Елена Александровна. Ассистент курса детских инфекционных болезней, канд. мед. наук.
Бобрышева Алена Васильевна. Доцент курса детских инфекционных болезней. Канд. мед. наук.
Вяльцева Юлия Владимировна. Ассистент курса детских инфекционных болезней, канд. мед. наук.
Сюрина Надежда Анатольевна. Ассистент кафедры патологической анатомии.
Мужецкая Нина Игоревна. Ассистент курса детских инфекционных болезней, канд. мед. наук.
Крымское республиканское учреждении «Детская клиническая больница». Российская Федерация, Республика Крым, 295034, Симферополь, ул. Титова, 77.
Кравченко Наталья Германовна. Заведующий патологоана-томическим отделением.
Адрес для переписки: Крюгер Елена Александровна; е1е[email protected]
Поступила 09.01.2014 г.
Принята 21.03.2014 г.
