CC BY
16doi: 10.17116/terarkh201587645-49
© Коллектив авторов, 2015
Повышенная концентрация воспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2-го типа с хронической болезнью почек
В.И. КОНЕНКОВ1, В.В. КЛИМОНТОВ2, Н.Е. МЯКИНА2, Н.В. ТЯН2, О.Н. ФАЗУЛЛИНА2, В.В. РОМАНОВ3
'Лаборатория клинической иммуногенетики, 2лаборатория эндокринологии ФГБНУ «НИИ клинической и экспериментальной лим-фологии»; 3лаборатория «ИНВИТРО», Новосибирск, Россия
Increased serum concentrations of inflammatory cytokines in type 2 diabetic patients with chronic kidney disease
V.I. KONENKOV1, V.V. KLIMONTOV2, N.E. MYAKINA2, N.V. TYAN2, O.N. FAZULLINA2, V.V. ROMANOV3
1Laboratory of Clinical Immunogenetics; 2Laboratory of Endocrinology, Institute of Clinical and Experimental Lymphology; 3IN VITRO Laboratory, Novosibirsk, Russia
Резюме
Цель исследования. Изучить взаимосвязь уровня воспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2-го типа.
Материалы и методы. Обследовали 64 больных в возрасте от 43 до 70 лет, имеющих скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >30 мл/мин/1,73 м2. Контрольная группа состояла из 15 здоровых лиц. Концентрацию в сыворотке крови макрофа-гального колониестимулирующего фактора (M-CSF), макрофагального воспалительного протеина 1а (MIP-1a), фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), интерлейкина-6 (IL-6), мочевую экскрецию альбумина и коллагена IV типа определяли иммуноферментным методом.
Результаты. Концентрация M-CSF и MIF у пациентов с СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 оказалась достоверно выше, чем в контрольной группе (р=0,0003 и р=0,001 соответственно). У больных с СКФ 30—59 мл/мин/1,73 м2 отмечено повышение уровня M-CSF (р<0,0001), MIP-1a (р=0,002), MIF (р=0,02) и IL-6 (р=0,02). Снижение СКФ ассоциировалось с более высоким уровнем M-CSF (p=0,02), MIP-1a (р=0,02) и более высокой мочевой экскрецией коллагена IV типа (р=0,01). M-CSF, MIP-1a и IL-6 положительно коррелировали с мочевой экскрецией альбумина (соответственно r=0,34, r=0,28 и r=0,28; р<0,05) и коллагена IV типа (соответственно r=0,31, r=0,4 и r=0,43; р<0,05).
Заключение. Полученные данные подтверждают концепцию об участии хронического воспаления в развитии диабетического поражения почек.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, хроническая болезнь почек, цитокины, воспаление.
Aim. To study the relationship between serum inflammatory cytokine levels in chronic kidney disease patients with type 2 diabetes.
Subjects and methods. Sixty-four patients aged 43 to 70 years with a glomerular filtration rate (GFR) of >30 ml/min/1.73 m2 were examined. A control group consisted of 15 healthy individuals. The serum concentration of macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), macrophage inflammatory protein 1а (MIP-1a), macrophage migration inhibitory factor (MIF), interleukin 6 (IL-6), as well as the urinary excretion of albumin and type IV collagen was determined by enzyme immunoassay.
Results. In patients with a GFR of >60 ml/min/1.73 m2, M-CSF and MIF concentrations proved to be significantly higher than those in the control group (p=0.0003 and p=0.001, respectively). In those with a GFR of 30-59 ml/min/1.73 m2, there was an increase in the levels of M-CSF (p<0.0001), MIP-1a (p=0.002), MIF (p=0.02), and IL-6 (p=0.02). The decline in GFR was associated with the higher levels of M-CSF (p=0.02) and MIP-1a (p=0.02) and with the higher urinary excretion of type IV collagen (p=0.01). M-CSF, MIP-1a, and IL-6 correlated positively with the urinary excretion of albumin (r=0.34, r=0.28, and r=0.28, respectively; all p<0.05) and type IV collagen (r=0.31, r=0.4, and r=0.43, respectively; all p<0.05).
Conclusion. The findings confirm the concept that chronic inflammation is involved in the development of diabetic kidney disease.
Key words: type 2 diabetes, chronic kidney disease, cytokines, inflammation.
ДН — диабетическая нефропатия
ИМТ — индекс массы тела
ПСМ — препараты сульфонилмочевины
СД-2 — сахарный диабет 2-го типа
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ХБП — хроническая болезнь почек
ЭАМ — экскреция альбумина с мочой
НЬА1с — гликированный гемоглобин А1с 1САМ-1, УСАМ-1 — молекулы адгезии 1Ь-6 — интерлейкин-6
M-CSF — макрофагальный колониестимулирующий фактор М№ — фактор, ингибирующий миграцию макрофагов М1Р-1а — макрофагальный воспалительный протеин 1а
Сахарный диабет 2-го типа (СД-2) — ведущая причина хронической болезни почек (ХБП) в индустриально развитых странах. В последние годы в развитии ХБП при СД активно обсуждается роль хронического воспаления («микровоспаления», или «воспаления низкой интенсивности»), реализуемого с участием мононуклеаров [1, 2]. Показано, что при диабетической нефропатии (ДН) в клубочках и интерстициальной ткани почек увеличивается количество моноцитов/макрофагов. Количество данных клеток увеличивается по мере развития гломеруляр-ного и интерстициального фиброза [3—6]. Накапливается все больше данных о том, что воспалительные реакции с участием макрофагов играют важную роль в прогрессировали ДН [6—9]. Воспалительные медиаторы — молекулы адгезии (1САМ-1, УСАМ-1), интерлейкин-6 (1Ь-6) являются биомаркерами прогрессирования нефропатии у больных СД-2 [10, 11]. Идентификация новых молекул — регуляторов воспаления рассматривается как подход к созданию будущих методов лечения больных с ДН [1].
Известно, что в регуляции миграции и адгезии моноцитов/макрофагов важную роль играют цитокины: мак-рофагальный колониестимулирующий фактор (М-С8Б), макрофагальный воспалительный протеин 1а (М1Р-1а) и фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (МШ). У больных с пролиферативными формами гломерулонеф-рита зафиксировано значительное повышение экспрессии М-С8Б и МШ в клубочках и интерстициальной ткани почек, коррелирующее со степенью макрофагальной инфильтрации и снижением фильтрационной функции [12, 13]. Увеличение концентрации МШ в плазме крови обнаружено у больных СД-2 [14—16]. У пациентов с СД-1 описано повышение уровня циркулирующего М1Р-1а [17]. Взаимосвязь концентраций М-С8Б, М1Р-1а и МШ и развития ХБП, уровня гликемии и содержания других воспалительных медиаторов у больных СД не изучена.
Целью работы стало изучение взаимосвязи уровня воспалительных цитокинов (М-С8Б, М1Р-1а, МЩ 1Ь-6) в сыворотке крови и ХБП у больных СД-2.
Материалы и методы
Обследовали 64 больных СД-2 (14 мужчин и 50 женщин) в возрасте от 43 до 70 лет (медиана 62 года), с длительностью заболевания (с момента постановки диагноза) от 6 до 36 лет (медиана 13,5 года). Индекс массы тела (ИМТ) варьировал от 21,8 до 50 кг/м2 (медиана 32 кг/м2); избыточная масса тела зафиксирована у 12 человек, ожирение — у 44. Базальный инсулин получали 17 человек, комбинированные инсулины — 10, базис-болюсную инсули-нотерапию — 37. В дополнение к инсулину 35 больных принимали метформин, 3 — препараты сульфонилмочевины (ПСМ), 10 — комбинацию метформина и ПСМ. Уровень гликированного
Сведения об авторах:
Коненков Владимир Иосифович — д.м.н., проф., зав. лаб. клинической иммуногенетики, дир. НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, акад. РАН, засл. деят. науки РФ Мякина Наталья Евгеньевна — м.н.с. лаб. эндокринологии НИИ клинической и экспериментальной лимфологии Тян Надежда Викторовна — м.н.с. лаб. эндокринологии НИИ клинической и экспериментальной лимфологии Фазуллина Ольга Николаевна — м.н.с. лаб. эндокринологии НИИ клинической и экспериментальной лимфологии Романов Вячеслав Витальевич — к.м.н., зав. клинико-диагностической лабораторией «ИНВИТРО»
гемоглобина А^ (HbA1c) находился в пределах от 5,7 до 14,8% (медиана 8,4%).
В исследование не включали больных ХБП IV и V стадии, с первичной патологией почек, инфекцией мочевыводящих путей, аутоиммунными и хроническими воспалительными заболеваниями, острыми инфекционными заболеваниями, перенесенными в течение 3 мес перед исследованием.
В соответствии с Национальными рекомендациями по ХБП (2012) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI, у 8 пациентов с ИМТ >40 кг/м2 — по клиренсу эндогенного креатинина (проба Реберга—Тареева). СКФ в диапазоне 30—59 мл/мин/1,73 м2 зафиксирована у 19 больных (из них у 4 в диапазоне 30—44 мл/мин/1,73 м2), СКФ в пределах 60— 89 мл/мин/1,73 м2 — у 36, СКФ >90 мл/мин/1,73 м2 — у 10. Учитывая небольшое число больных с СКФ >90 мл/мин/1,73 м2, а также то, что для лиц старше 65 лет СКФ в диапазоне 60—89 мл/ мин/1,73 м2 может являться вариантом нормы, пациентов с СКФ >90 мл/мин/1,73 м2 анализировали как единую группу.
Концентрацию альбумина и коллагена IV типа определяли в утренней порции мочи с приведением результата к количеству экскретируемого креатинина. Концентрацию альбумина определяли с помощью тест-систем Albumin ELISA («Immundiagnostik», Германия), концентрацию коллагена IV типа — с помощью наборов Urinary Collagen IV EIA («Daiichi Fine Chemical Co.Ltd», Япония). На основании соотношения альбумин/креатинин у 49 обследованных констатировали нормальную экскрецию альбумина с мочой (ЭАМ), у 13 — микроальбуминурию, у 2 — макроальбуминурию.
Исследование содержания цитокинов проводили в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием планшетного ридера BioRad 680 («BioRad», США) и программного обеспечения Zemfira. Для определения M-CSF, MIP-1а, MIF использовали коммерческие наборы фирмы «R&D Systems» (США). Концентрацию IL-6 определяли с помощью наборов ЗАО «Вектор Бест» (Россия). Контрольную группу для лабораторных исследований составили 15 человек — 5 мужчин и 10 женщин в возрасте от 40 до 68 лет без хронических заболеваний и отягощенной по СД наследственности.
Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом. Все пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 10 («StatSoft, Inc», 2011, CША). Учитывая, что распределение большинства изученных признаков отличалось от нормального, применяли методы непараметрической статистики. Межгрупповые различия оценивали с помощью критерия Манна—Уитни и ANOVA Крускала—Уоллиса. Взаимосвязь признаков изучали с помощью рангового корреляционного анализа Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Данные представлены как медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль).
Результаты
Согласно данным, приведенным в табл. 1, пациенты с СКФ в диапазоне 30—59 мл/мин/1,73 м2 в среднем были несколько старше и имели большую длительность СД, чем пациенты с СКФ >60 мл/мин/1,73 м2. Анализ антропометрических параметров, показателей углеводного и липидного обмена не выявил достоверных различий между группами. Экскреция коллагена IV типа с мочой у больных с СКФ в диапазоне 30—59 мл/мин/1,73 м2 оказалась
Контактная информация:
Климонтов Вадим Валерьевич — д.м.н., зав. лаб. эндокринологии, зам. дир. по научной работе НИИ клинической и экспериментальной лимфологии; 630117 Новосибирск, ул. Тимакова, 2; тел.: +7(383)335-9633; е-тай: [email protected]
Таблица 1. Характеристика групп больных СД-2 с различной СКФ
СКФ, мл/мин/1,73 м2
Показатель >60 («=45) 30—59 («=19)
Возраст, годы 60 (56; 64) 64 (60; 66)*
ИМТ, кг/м2 32 (29; 37) 33 (29,4; 39,7)
Окружность талии, см 100 (92; 113) 100,5 (94,5; 125,5)
Длительность СД, годы 13 (11; 17) 18 (12; 23)*
НЬА1с, % 8,1 (7,1; 10) 8,5 (7; 9)
Холестерин, ммоль/л 5 (4,2; 5,9) 5,1 (4,9; 6)
ЛПНП, ммоль/л 2,8 (2,1; 3,1) 3,2 (2,1; 4)
ЛПВП, ммоль/л 1 (1; 1,4) 1,2 (1; 1,7)
Триглицериды, ммоль/л 1,6 (1; 2,3) 1,6 (1; 2)
СКФ, мл/мин/1,73 м2 75,5 (69,5; 88,5) 51 (45; 58)*
ЭАМ, мг/ммоль креати-
нина 0,82 (0,42; 2,84) 0,91 (0,46; 4,21)
Коллаген IV типа в моче,
мкг/ммоль креатинина 0,17 (0,09; 0,27) 0,35 (0,18; 0,79)*
Примечание. * — достоверное (р<0,05) различие между группами. Здесь и в табл. 2 данные представлены в виде медианы (25-й про-центиль; 75-й процентиль). ЛПНП — липопротеиды низкой плотности; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности.
Таблица 3. Корреляции между концентрацией цитокинов в сыворотке крови, ЭАМ и коллагена IV типа у больных СД-2
Показатель Альбумин Коллаген IV типа
0,34* 0,31*
М1Р-1а 0,28* 0,4*
М1Б 0,08 -0,16
!Ь-6 0,28* 0,43*
Примечание. Приведены коэффициенты корреляции Спирмена; * — статистически значимый коэффициент корреляции (р<0,05).
раженности ожирения возрастала концентрация М-С8Б (р=0,02) и 1Ь-б (р=0,04); содержание остальных цитокинов не связано с ИМТ. Уровень 1Ь-б положительно коррелировал с окружностью талии (/=0,4; р=0,006), содержанием мочевой кислоты (/=0,41; р=0,004) и триглицери-дов (/=0,37; р=0,006).
Между концентрациями исследованных цитокинов прослеживались взаимные корреляции: М-С8Б прямо коррелировал с М1Р-1а (/=0,55; р<0,0001) и МШ (/=0,34; р=0,006); М-С8Б и М1Р-1а были связаны с 1Ь-б (/=0,59; р<0,0001 и /=0,61; р<0,0001).
достоверно выше, чем у пациентов с более высокой СКФ (р=0,01).
У пациентов с СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 концентрация М-С8Б (р=0,0003) и МШ (р=0,001) была достоверно повышена по сравнению с таковой в контрольной группе (табл. 2). Концентрации М1Р-1а и 1Ь-6 демонстрировали тенденцию к увеличению (р=0,11). У пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 выявлено изменение уровня всех исследованных молекул. Медиана концентрации М-С8Б превышала в 2,5 раза значение в контроле (р<0,0001), М1Р-1а — в 2,6 раза (р=0,002), МШ и 1Ь-6 — в 1,5 раза (р=0,02). Достоверные различия между группами больных с разной СКФ отмечены для М-С8Б (р=0,02) и М1Р-1а (р=0,02).
Больные с повышенной ЭАМ по сравнению с пациентами с нормоальбуминурией имели достоверно более высокие уровни М-С8Б — 550 (443—755) и 403 (327—500) пг/мл соответственно (р=0,01) и 1Ь-6 — 3,35 (1,88—4,67) и 1,93 (1,39—2,76) пг/мл соответственно (р=0,03); отмечена тенденция к большему уровню М1Р-1а — 26,7 (13,6—31,1) и 16,5 (9,2—25,3) пг/мл соответственно (р=0,09). Концентрации М-С8Б, М1Р-1аа и ГЬ-6 положительно коррелировали с экскрецией альбумина и коллагена IV типа (табл. 3).
Не выявлено достоверных корреляций между содержанием цитокинов и возрастом больных, длительностью СД, уровнем НЬА1с и гликемией. По мере увеличения вы-
Обсуждение
Представленные данные свидетельствуют об увеличении концентрации цитокинов, регулирующих миграцию и адгезию макрофагов: М-С8Б, М1Р-1а и МЩ в сыворотке крови у больных СД-2. Уровень МШ повышен у больных с различной СКФ, содержание М-С8Б и М1Р-1а — только у пациентов со снижением СКФ в диапазоне 30— 59 мл/мин/1,73 м2. Концентрации М-С8Б, М1Р-1а и 1Ь-6 увеличивались по мере роста альбуминурии и экскреции коллагена IV типа с мочой.
В ряде исследований зафиксирована активация синтеза рассматриваемых цитокинов в почках при СД. Установлено, что макрофагальная инфильтрация почечных клубочков и интерстициальной ткани у мышей с генетической моделью ожирения и СД-2 (Ф/Ф) сопровождается усилением экспрессии М-С8Б [3, 18] и МШ [18]. У больных СД-2 с микроальбуминурией зафиксировано увеличение экскреции с мочой М1Р-1а, моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1) и других воспалительных цитокинов [19]. Увеличение экспрессии рецептора МШ СБ74 в подоцитах обнаружено у индейцев Пима (этническая модель СД-2) [20].
Роль цитокинов в развитии ХБП объясняют способностью активировать воспалительные реакции и фибро-генез. Так, МШ стимулирует синтез ГЬ-6, 1Ь-1Ь и ТКБ-а в
Таблица 2. Концентрация цитокинов в сыворотке крови (в пг/мл) у здоровых лиц и у больных СД-2 с различной СКФ
Показатель Контрольная группа («=15) ' Группа больных СД
СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 («=45) СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 («=19)
225 (201; 318) 418 (319; 503)* 573 (384; 722)**
М№-1а 9,9 (3,3; 16,5) 15,8 (7,0; 26,0) 25,3 (18,7; 31,1)**
М№ 17,2 (13,5; 25,1) 26,7 (19,5; 39,4)* 25,5 (19,3; 58,1)*
!Ь-6 1,71 (1,15; 1,86) 2,23 (1,39; 3,35) 2,62 (1,74; 4,57)*
Примечание. Различия достоверны (р<0,05) с показателями: * — в контрольной группе, ** — в контрольной группе и у больных с СКФ >60 мл/мин/1,73 м2.
макрофагах [21], синтез связанного с TNF индуцирующего апоптоз лиганда (TRAIL) и MCP-1 в подоцитах и эпи-телиоцитах проксимальных канальцев [20], экспрессию трансформирующего ß-фактора роста в мезангиоцитах [22]. Показано, что блокада MIF, а также рецептора M-CSF c-fms у мышей линии db/db приводит к торможению активации макрофагов в почках, подавлению воспалительных сигнальных путей и к уменьшению фиброгене-за [21, 23].
Причины изменений продукции цитокинов при СД неясны. В литературе обсуждается роль гипергликемии и дефицита инсулина как факторов, модифицирующих продукцию цитокинов. Показано, что высокий уровень глюкозы запускает синтез MIP-1a в эпителиоцитах проксимальных канальцев [24]. Индукция гипергликемии (клэмп-метод) у больных СД-1 сопровождалась повышением экскреции данного белка с мочой [25]. Кратковременная (4 ч) внутривенная инфузия инсулина снижала экспрессию MIP-1a в мононуклеарах крови у больных СД-2 [26]. Мы не выявили взаимосвязи концентрации ци-токинов и показателей гликемического контроля, что может объясняться эффектом лечения СД и влиянием других факторов.
Существенное воздействие на уровень циркулирующих цитокинов оказывает ожирение. В нашем исследовании связь с выраженностью ожирения отмечена для M-CSF и IL-6. Корреляции IL-6 с окружностью талии, уровнем мочевой кислоты и триглицеридов согласуются с данными о роли этого цитокина в формировании инсули-норезистентности [27]. Известно, что адипоциты человека секретируют IL-6 [28], M-CSF [29], MIF [30] и другие цитокины. Дополнительным источником циркулирующих цитокинов при ожирении служат макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань [30]. Продукция M-CSF в адипоцитах человека возрастает при переедании и увеличении массы жировой ткани [28]. В экспериментах на крысах линии Zucker (модель СД-2) обнаружено увеличение синтеза MIP-1a и IL-6 в околопочечной жировой
клетчатке [31]. Таким образом, увеличение концентрации циркулирующих цитокинов может являться связующим звеном между ожирением, воспалением жировой ткани и снижением функции почек.
В литературе обсуждается роль генетических факторов в изменениях продукции цитокинов при СД. В про-моторных участках генов цитокинов обнаружены полиморфные локусы, варианты нуклеотидов в которых определяют уровень спонтанной и индуцированной секреции цитокинов. Варианты генов цитокинов отличают больных СД-2 от общей популяции [32]. Выявлены взаимосвязи развития ДН у больных СД-2 и вариантами генов 1Е-6 174 О/С [33, 34].
Установление медиаторов, вовлеченных в развитие диабетического поражения почек, открывает новые перспективы в лечении таких больных. В качестве потенциальных мишеней для целенаправленной терапии ДН рассматриваются рецептор МШ СБ74 [35], рецептор М-С8Б с-йт [23] и другие медиаторы. Определение патогенетической, диагностической и прогностической значимости воспалительных цитокинов при ХБП — перспективное направление для дальнейших исследований.
Заключение
Цитокиновый спектр сыворотки крови у больных СД-2 характеризуется повышением концентрации воспалительных цитокинов: М-С8Б, М1Р-1а, МШ и ^-6. Больные с СКФ в диапазоне 30—59 мл/мин/1,73 м2 имеют более высокие уровни М-С8Б и М1Р-1а по сравнению с пациентами с СКФ >60 мл/мин/1,73 м2. Уровень М-С8Б, М1Р-1а и ^-6 положительно коррелирует с ЭАМ и экскрецией с мочой коллагена IV типа. Полученные данные согласуются с концепцией об участии хронического воспаления в развитии диабетического поражения почек.
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №14-15-00082).
ЛИТЕРАТУРА
1. Wada J, Makino H. Inflammation and the pathogenesis of diabetic nephropathy. Clin Sci (Lond). 2013;124(3):139-152.
2. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Иммуновоспалительные механизмы в формировании диабетической нефропатии. Проблемы эндокринологии. 2007;2:34-40.
3. Chow F, Ozols E, Nikolic-Paterson DJ, Atkins RC, Tesch GH. Macrophages in mouse type 2 diabetic nephropathy: Correlation with diabetic state and progressive renal injury. Kidney Int. 2004;65(1):116-128.
4. Nguyen D, Ping F, Mu W, Hill P, Atkins RC, Chadban SJ. Macrophage accumulation in human progressive diabetic nephropa-thy. Nephrology (Carlton). 2006;11(3):226-231.
5. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надeев А.П. Мочевая экскреция провоспалительных цитокинов и трансформирующего фактора роста в на ранних стадиях диабетической нефропатии. Терапевтический архив. 2008;1:52-56.
6. Nagase R, Kajitani N, Shikata K, Ogawa D, Kodera R, Okada S, Kido Y, Makino H. Phenotypic change of macrophages in the progression of diabetic nephropathy; sialoadhesin-positive acti-
vated macrophages are increased in diabetic kidney. Clin Exp Nephrol. 2012;16(5):739-748.
7. Seok SJ, Lee ES, Kim GT, Hyun M, Lee JH, Chen S, Choi R, Kim HM, Lee EY, Chung CH. Blockade of CCL2/CCR2 signalling ameliorates diabetic nephropathy in db/db mice. Nephrol Dial Transplant. 2013;28(7):1700-1710.
8. You H, Gao T, Cooper TK, Brian Reeves W, Awad AS. Macrophages directly mediate diabetic renal injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;305(12):F1719-F1727.
9. Lv SS, Liu G, Wang JP, Wang WW, Cheng J, Sun AL, Liu HY, Nie HB, Su MR, Guan GJ. Mesenchymal stem cells transplantation ameliorates glomerular injury in streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats via inhibiting macrophage infiltration. Int Im-munopharmacol. 2013;17(2):275-282.
10. Hellemons ME, Kerschbaum J, Bakker SJ, Neuwirt H, Mayer B, Mayer G, de Zeeuw D, Lambers Heerspink HJ, Rudnicki M. Validity of biomarkers predicting onset or progression of nephropa-thy in patients with Type 2 diabetes: a systematic review. Diabet Med. 2012;29(5):567-577.
11. Шамхалова М.Ш., Курумова К.О., Клефортова И.И., Сит-кин И.И., Ильин А.В., Арбузова М.И., Гончаров Н.П., Ка-ция Г.В., Александров А.А., Кухаренко С.С., Шестакова М.В., Дедов И.И. Факторы развития туболоинтерстициаль-ного повреждения почек у больных сахарным диабетом. Сахарный диабет. 2010;3:134-141.
12. Lan HY, Yang N, Nikolic-Paterson DJ, Yu XQ, Mu W, Isbel NM, Metz CN, Bucala R, Atkins RC. Expression of macrophage migration inhibitory factor in human glomerulonephritis. Kidney Int. 2000;57:499-509.
13. Isbel NM, Nikolic-Paterson DJ, Hill PA, Dowling J, Atkins RC. Local macrophage proliferation correlates with increased renal M-CSF expression in human glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 2001;16(8):1638-1647.
14. Herder C, Kolb H, Koenig W, Haastert B, Muller-Scholze S, Rathmann W, Holle R, Thorand B, Wichmann HE. Association of systemic concentrations of macrophage migration inhibitory factor with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes: Results from the Cooperative Health Research in the Region ofAugsburg, Survey 4 (KORA S4). Diabetes Care. 2006;29:368-371.
15. Vozarova B, Stefan N, Hanson R, Lindsay RS, Bogardus C, Tata-ranni PA, Metz C, Bucala R. Plasma concentrations of macrophage migration inhibitory factor are elevated in Pima Indians compared to Caucasians and are associated with insulin resistance. Diabetologia. 2002;45:1739-1741.
16. Yu XY, Chen HM, Liang JL, Lin QX, Tan HH, Fu YH, Liu XY, Shan ZX, Li XH, Yang HZ, Yang M, Li Y, Lin SG. Hyperglycemic myocardial damage is mediated by proinflammatory cytokine: macrophage migration inhibitory factor. PLoS One. 2011; 6(1):e16239.
17. Chatzigeorgiou A, Harokopos V, Mylona-Karagianni C, Tsouva-las E, Aidinis V, Kamper EF. The pattern of inflammatory/anti-inflammatory cytokines and chemokines in type 1 diabetic patients over time. Ann Med. 2010;42(6):426-438.
18. Watanabe T, Tomioka NH, Doshi M, Watanabe S, Tsuchiya M, Hosoyamada M. Macrophage migration inhibitory factor is a possible candidate for the induction of microalbuminuria in diabetic db/db mice. BiolPharm Bull. 2013;36(5):741-747.
19. Liu J, Zhao Z, Willcox MD, Xu B, Shi B. Multiplex bead analysis of urinary cytokines of type 2 diabetic patients with normo- and mi-croalbuminuria. J Immunoassay Immunochem. 2010;31(4):279-289.
20. Sanchez-Nino MD, Sanz AB, Ihalmo P, Lassila M, Holthofer H, Mezzano S, Aros C, Groop PH, Saleem MA, Mathieson PW, Langham R, Kretzler M, Nair V, Lemley KV, Nelson RG, Mer-vaala E, Mattinzoli D, Rastaldi MP, Ruiz-Ortega M, Martin-Ventura JL, Egido J, Ortiz A. The MIF receptor CD74 in diabetic podocyte injury. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):353-362.
21. Wang Z, Wei M, Wang M, Chen L, Liu H, Ren Y, Shi K, Jiang H. Inhibition of macrophage migration inhibitory factor reduces diabetic nephropathy in type II diabetes mice. Inflammation. 2014;37(6):2020-2029. doi:10.1007/s10753-014-9934-x.
22. Leung JC, Chan LY, Tsang AW, Liu EW, Lam MF, Tang SC, Lai KN. Anti-macrophage migration inhibitory factor reduces transforming growth factor-beta 1 expression in experimental IgA nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(8):1976-1985.
23. Lim AK, Ma FY, Nikolic-Paterson DJ, Thomas MC, Hurst LA, Tesch GH. Antibody blockade of c-fms suppresses the progression of inflammation and injury in early diabetic nephropathy in obese db/db mice. Diabetologia. 2009;52(8):1669-1679.
doi: 10.1007/s00125-009-1399-3.
24. Qi W, Chen X, Zhang Y, Holian J, Mreich E, Gilbert RE, Kelly DJ, Pollock CA. High glucose induces macrophage inflammatory protein-3 alpha in renal proximal tubule cells via a transforming growth factor-beta 1 dependent mechanism. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(11):3147-3153.
25. Cherney DZ, Scholey JW, Sochett E, Bradley TJ, Reich HN. The acute effect of clamped hyperglycemia on the urinary excretion of inflammatory cytokines/chemokines in uncomplicated type 1 diabetes: a pilot study. Diabetes Care. 2011;34(1):177-180. doi:10.2337/dc10-1219.
26. Ghanim H, Korzeniewski K, Sia CL, Chang Ling Sia, Sanaa Abuaysheh, Teekam Lohano, Ajay Chaudhuri, Paresh Dandona. Suppressive effect of insulin infusion on chemokines and chemo-kine receptors. Diabetes Care. 2010;33(5):1103-1108. doi:10.2337/dc09-2193.
27. Makki K, Froguel P, Wolowczuk I. Adipose tissue in obesity-related inflammation and insulin resistance: cells, cytokines, and chemokines. ISRN Inflamm. 2013;2013:139239.
28. Levine JA, Jensen MD, Eberhardt NL, O'Brien T. Adipocyte macrophage colony-stimulating factor is a mediator of adipose tissue growth. J Clin Invest. 1998;101(8):1557-1564.
29. Skurk T, Herder C, Kraft I, Müller-Scholze S, Hauner H, Kolb H. Production and release of macrophage migration inhibitory factor from human adipocytes. Endocrinology. 2005;146(3):1006-1011.
30. Fain J.N. Release of interleukins and other inflammatory cyto-kines by human adipose tissue is enhanced in obesity and primarily due to the nonfat cells. Vitam Horm. 2006;74:443-477.
31. Ndisang JF, Jadhav A, Mishra M. The heme oxygenase system suppresses perirenal visceral adiposity, abates renal inflammation and ameliorates diabetic nephropathy in Zucker diabetic fatty rats. PLoS One. 2014;9(1):e87936.
32. Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф. Фазуллина О.Н. Ассоциации вариантов гена фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и генов цитокинов (IL-1B, IL-4, IL-6, IL-10, TNFA) c сахарным диабетом 2-го типа у женщин. Сахарный диабет. 2012;3:4-10.
33. Ng DP, Nurbaya S, Ye SH, Krolewski AS. An IL-6 haplotype on human chromosome 7p21 confers risk for impaired renal function in type 2 diabetic patients. Kidney Int. 2008;74(4):521-527.
34. Papaoikonomou S, Tentolouris N, Tousoulis D, Papadodiannis D, Miliou A, Papageorgiou N, Hatzis G, Stefanadis C. The association of the 174G>C polymorphism of interleukin 6 gene with diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2013;27(6):576-579.
doi: 10.1016/j .jdiacomp.2013.0 6.00 6.
35. Fernández Fernández B, Elewa U, Sánchez-Niño MD, Rojas-Ri-vera JE, Martin-Cleary C, Egido J, Ortiz A. 2012 update on diabetic kidney disease: the expanding spectrum, novel pathogenic insights and recent clinical trials. Minerva Med. 2012;103(4): 219-234.
Поступила 16.07.2014
