CC BY
65
Постовариэктомический синдром — предиктор развития остеопороза
Покуль Л.В.\ Евтушенко И.Д.2, Иванова Т.В.2
Postovariectomic syndrome is the predictor of osteoporosis development
Pokul L.V., Yevtushenko I.D., Ivanova T.V.
1 Краснодарский клинический онкологический диспансер, г. Краснодар
2 Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
© Покуль Л.В., Евтушенко И.Д., Иванова Т.В.
Рассмотрена проблема изменения минеральной плотности кости по данным денситометрии и маркеров резорбции, формирования кости и стероидных гормонов крови у пациенток в состоянии постовариэктомии в сочетании с раком тела и шейки матки после проведенного этиопатогенетического лечения, включавшего тотальную гистерэктомию, сочетанную лучевую терапию и полихимиотерапию. Проведено сравнение с группой женщин в состоянии постовариэктомического синдрома, развившегося после хирургического лечения по поводу доброкачественных заболеваний внутренних гениталий. Обосновывается патогенетическая роль по-стовариэктомического синдрома в развитии костных нарушений у женщин после тотальной гистерэктомии и специальных методов лечения.
Ключевые слова: постовариэктомический синдром, остеопороз, остеопения, сочетанная лучевая терапия, полихимиотерапия, тотальная гистерэктомия, денситометрия, маркеры формирования и резорбции кости.
In this article clinical indexes of the dynamics of mineral bone density according to both densitometry and marker of resorption as well as bone formation and steroid blood hormons in patients in postovariectomy are analysed. These patients state was complicated by cancer of the corpus and colli uterus after etiopathogenetic treatment including total husterectomy, radiation therapy and polychemotherapy. According the results of the comparative analysis in patients with postvariectomic syndrome developed after surgical treatment for benign internal genitalia diseases we may make the conclusion on pathogenetic role of posto-variectomic syndrome in the development of bone disturbances in female patients which underwent total hysterectomy and special therapy.
Key words: postvariectomic syndrome, osteoporosis, osteopenia, radiation therapy, polychemotherapy, total hysterectomy, densitometry, markers resorp-
tion of bone.
УДК 618.11-089.87-089.168.1-06-003.95:616.71-008.1
Введение
этиопатогенезе остеопороза у женщин репродуктивного возраста.
Клиническая практика свидетельствует о неуклонном росте остеопороза у больных с постова-риэктомическим синдромом (ПОЭС). ПОЭС у женщин с онкопатологиями гениталий определяет некоторые особенности течения заболевания. Своевременное распознавание и выбор адекватных лечебных программ приобретают в подобных клинических ситуациях особое значение.
Проведено клиническое наблюдение и кли-нико-инструментальное обследование 140 женщин с ПОЭС. Из них в основную (1-ю) группу вошли 87 пациенток, получавших этиопатогене-тическое лечение основной патологии в объеме лапаротомии, лучевой сочетанной и дистанционной терапии, полихимиотерапии.
Материал и методы
Цель исследования — изучить влияние хирургической и медикаментозной менопаузы в
Для детализации полученных результатов и изучения особенностей проявления остеопороза
Покуль Л.В., Евтушенко И.Д., Иванова Т.В. Постова, пороза
у женщин с постовариэктомическим синдромом пациентки 1-й группы были разделены на три подгруппы. В подгруппу 1-а вошла 31 женщина с диагнозом рака тела и шейки матки, пролеченная только оперативным путем в объеме простой и расширенной пангистерэктомии по Верт-гейму и в модификации Бохмана. Подгруппу 1-б составили 27 пациенток, лечение которым проведено по схеме комбинированной или комплексной терапии, включающей хирургический этап в виде тотальной гистерэктомии (простой и расширенной) и специальные методы — сочетанную лучевую (СЛТ) и полихимиотерапию (ПХТ). Подгруппа 1-в состояла из 29 пациенток, пролеченных только лучевой терапией в сопровождении МХТ. Выборка разделена на три подгруппы на основании различий этиопатогенетических подходов в лечении основной патологии.
В контрольную (2-ю) группу вошли 53 пациентки с доброкачественными заболеваниями внутренних гениталий в состоянии хирургической менопаузы.
Критерии включения: наличие постовариэк-томии различного генеза.
Критерии исключения из исследования: наследственные заболевания с тяжелыми изменениями хромосомного набора, заболевания крови, нервная анорексия, трансплантация органов, иммобилизация, прогрессирование основного заболевания, наличие других злокачественных заболеваний иной локализации.
Базовым лечебным учреждением для набора клинического материала и проведения исследования служили Краснодарский краевой клинический онкологический диспансер, онкоги-некологическое отделение № 10, клиника «Евро-мед» г. Краснодара.
Клинико-морфологическая характеристика каждой группы включала возраст, временной интервал наступления ПОЭС (от 6 мес до 1 года), индекс массы тела (кг/м2), характер распределения жира по показателю соотношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) [12], спектр экстрагенитальной патологии, нозологическую форму онкозаболевания, вид проведенного специального лечения.
томический синдром — предиктор развития остео-
Уровень стероидных гормонов (эстрадиол, прогестерон), полипептидных гормонов (парат-гормон, кальцитонин), гормонов гипофиза, костных белков (остеокальцин) изучали с помощью твердофазного (гетерогенного) иммунофермент-ного анализа с использованием наборов Labsystem (Финляндия). Исследовательской базой явились иммуноферментная лаборатория КМЛДО КДЦ г. Краснодара и лаборатория комплексных кли-нико-иммуноферментных исследований клиники «Евромед». Результаты регистрировались при помощи спектрофотометра Multiscan. Материалом для исследования служила сыворотка венозной крови пациенток. Ионизированный кальций оценивался биохимическим методом с помощью соответствующих диагностических наборов (Olympus, Япония). Изучение минеральной плотности кости осуществляли при помощи двух-энергетической рентгенологической денситомет-
рии (DXA — dual-energy X-ray absorbtiometry) поясничного
отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости аппаратом Hologic [11, 14, 15]. Исследование проводилось на базе клиники «Гармония» г. Краснодара.
Статистическая обработка и архивация полученных результатов выполнены с использованием программ Statistica 6.0 и Excel.
Результаты
Возраст больных соответствовал репродуктивному и составлял от 24 до 45 лет.
Выявлено, что средний возраст пациенток основной группы достоверно ниже, чем у женщин контрольной группы (при t = 12,04; р < 0,001): подгруппа 1-а (35,81 ± 0,84) (с = 5,10); подгруппа 1-
б (35,48 ± 0,97) (С = 5,02); подгруппа 1-в
(36,31 ± 0,79) (с = 5,07) и контрольная группа
(43,10 ± 0,25) года (С = 1,82).
Анализ менструальной и репродуктивной функции показал отсутствие различий между исследуемыми группами. Средний возраст наступления менархе соответствовал норме и находился в диапазоне от 12 до 15 лет. Не установлены достоверные различия между группами по значениям индекса массы тела (ИМТ), в среднем в обеих выборках он составлял 27,43 (с = 9,29).
Столь высокий показатель дисперсии обусловлен наличием среди пациенток женщин с выраженным ожирением (показатель ИМТ у трети обследованных выше зо).
При сравнении гинекологического анамнеза выявлен факт более частой заболеваемости шейки матки (патологическая эктопия, потребовавшая применения лечебных методик) в 1-й группе, что не подтверждено на статистически достоверном уровне (р < 0,07) и интерпретировалось как тенденция. Хронические заболевания придатков и матки, миома матки, гиперпластические процессы эндометрия, дисфункции яичников по степени выраженности в наблюдаемых группах пациенток также не имели значимых различий (во всех сравнениях р > 0,05).
Показатели денситометрии, маркеров резорбции и формирования кости представлены в табл. 1—3. Достоверно более выраженное снижение минеральной плотности кости (МПК) в форме остеопороза (ОП) и остеопении по результатам Т- и 7-критериев наблюдалось в подгруппах 1-б и 1-в (табл. 1). Средние показатели Т- и 7-критериев в подгруппе 1-а составили
-1,6 ± 0,193 и -1,34 ± 0,136 соответственно. При этом очевидно преобладание показателей, соответствующих остеопении: в среднем диагностические данные у 24 (77,4%) человек по Т-крите-рию равны -1,98 (с = 0,135), а по 7-критерию -1,48 (с = 0,373). В подгруппах 1-б и 1-в полученные результаты дают основание констатировать достоверно более выраженное снижение МПК: средний показатель Т-критерия в подгруппе 1-б составил -2,35 ± 0,121, а 7-критерия -1,84 ± 0,204 при очевидном преобладании значений, соответствующих ОП: в среднем диагностические данные у 17 (62,9%) человек по Т-критерию равны -2,84 (С = 0,199), а по 7-критерию -2,46
(с = 0,191). В подгруппе 1-в Т-критерий составлен
-2,24 ± 0,189; 7-фитерий -1,88 ± 0,134.
Таблица 1
Показатели минеральной плотности кости в обследуемых
группах
Группа Показатель денситометрии (М ± т)
Т-критерий 7-критерий
Подгруппа 1-а -1,60 ± 0,193 -1,34 ± 0,136
Подгруппа 1-б -2,35 ± 0,121** -1,84 ± 0,204*
Подгруппа 1-в -2,24 ± 0,189* -1,88 ± 0,134*
Группа 2 -0,72 ± 0,188 -0,68 ± 0,184***
Примечание. Достоверность различий по сравнению с подгруппой 1-а: статистическая значимость: * — при р < 0,05; ** — при р < 0,01 по сравнению группы 1 с группой 2; *** — при р < 0,001, {--критерий Стьюдента.
Таблица 2
Показатели маркеров формирования и резорбции кости в обследуемых группах
Иммунологические показатели сыворотки крови (М ± т)
Группа Остеокаль-цин, нг/мл Паратгор-мон, пг/мл Р~сго55 laps, нг/мл Кальцито-нин, пмоль/ л
Подгруппа 1-а Подгруппа 1-б Подгруппа 1в Группа 1 в целом 25,37 ± 1,20 36,85 ± 3,23 0,559 ± 0,042 1,790 ± 0,213
25,37 ± 1,20 36,85 ± 3,23 0,559 ± 0,042 1,790 ± 0,213
26,66 ± 1,31 39,14 ± 3,19 0,456 ± 0,040 1,850 ± 0,208
25,80 ± 1,24 37,61 ± 322 0,525 ± 0,041* 1,810 ± 0,211
Группа 2 25,37 ± 0,85 32,08 ± 1,85 0,184 ± 0,013 2,010 ± 0,127
Примечание. Достоверность различий по сравнению с группой 2: статистическая значимость: * — при р < 0,001, --критерий Стьюдента.
Таблица 3
Выраженность снижения минеральной плотности кости в исследуемых выборках, абс. (%)
Группа Остео-пороз Остео-пения Норма В целом снижение МПК
Подгруппа 1-а Подгруппа 1-б Подгруппа 1-в 2 ( 6,4) 24 (77,4) 5 (16,2 ) 26 (83,9) 17 ( 62,9)* 8 (29,6)* 2 (7,5) 25 (92,6) 17 ( 58,6)* 8 (27,6)* 4 (13,8) 25 (86,2 )
Группа 2 3 ( 5,7) 8 (15,1) 42 (79,2) 11 (20,8)
Примечание. Достоверность различий по сравнению с подгруппой 1-а: статистическая значимость: * — при р < 0,001, ф* — критерий Фишера.
Выраженный ОП имеют 17 (58,6%) пациенток, средние показатели в этой части выборки: Т-критерий -2,85 ±
± 0,191; 7-критерий -2,39 ± 0,101. В группе 2 Т-кри-терий -0,72 ± 0,188; 7-критерий -0,68 ± 0,184. Статистическое сравнение, проведенное с применением параметрического {--критерия Стьюдента, подтверждает наличие значимых различий в выраженности анализируемого признака: в подгруппах 1-б и 1-в достоверно более низкие значения обоих критериев. В целом по совокупности данных в группе 1 преобладают показатели остеопо-роза и остеопении по сравнению с группой 2 (р < 0,001).
Покуль Л.В., Евтушенко И.Д., Иванова Т.В. Постова, пороза
Применение многофункционального критерия углового преобразования Фишера ф* показало, что в подгруппах 1-б и 1-в значительно больше пациенток с остеопорозом, чем в подгруппе 1-а, и в подгруппе 1-а достоверно большая доля женщин с состоянием остеопе-нии (ф* = 5,69; ф > ф; 2,93, т.е. р < 0,001 соответственно) (табл. 4).
Таблица 4 Показатели гонадотропных, половых гормонов в
исследуемых группах (M ± m)
Группа ФСГ, мМЕ/мл Эстрадиол, пмоль/л
Подгруппа -а 77,30 ± 5,53 38,77 ± 7,45
Подгруппа -б 74,80 ± 5,81 45,59 ± 8,20
Подгруппа -в 72,53 ± 6,33 33,83 ± 6,60
Группа 2 75,70 ± 4,51 40,38 ± 5,34
Показатели паратгормона сыворотки крови в подгруппах i-а, -б и -в не обнаружили значимых корреляционных связей с Т-критерием
(Г = -0,80; -0,180;
-0,198 соответственно). Аналогично констатируется в анализе показателей Т-критерия и кальцитонин (в сравнениях по подгруппам г = -0,409; 0,171; 0,089 соответственно).
Данные лабораторных исследований ионизированного кальция и креатинина также не имеют в средних показателях различий между исследуемыми группами, в частности в подгруппе i-а ионизированный кальций соответствовал (2,28 ± 0,039) ммоль/л, креатинин (85,3 ±
± 3,22) мкмоль/л; в подгруппе 1-б
(2,3 ± 0,038) ммоль/л и (89,6 ± 4,17) мкмоль/л; в подгруппе 1-в (2,41 ±
± 0,034) ммоль/л и (93,1 ± 4,38) мкмоль/л и в контрольной группе (2,36 ± 0,024) ммоль/л и (83,36 ± 2,3) мкмоль/л соответственно.
В подгруппах 1-а, -б и -в отмечается наличие высокодостоверной отрицательной корреляционной связи между низкими значениями Ти Z-критериев, демонстрирующими изменение МПК в пользу остеопении и ОП, и повышенными диагностическими показателями сывороточных маркеров костной резорбции в -cross laps, ре-ференсные значения которых достоверно отличались от нормальных показателей ( табл. 5).
й синдром — предиктор развития остео-
Табл и ца 5
Корреляционная матрица показателей Т-, Z -критериев и p^ross laps в подгруппах 1-a, -б и -в
Подгруппа т-критерий - в cross laps z-критерий - в- cross laps
Г t р Г t Р
1-a -0,664 3,51 <0,002 -0,585 3,09 <0,01
1-б -0,659 3,22 <0,01 -0,761 3,73 <0,001
1-в -0,685 3,48 <0,002 -0,602 3,06 <0,01
Стоит отметить проявившуюся связь между показателями МПК, периферического сывороточного эстрадиола и ИМТ. Установлено, что ОП и остеопения диагностировались в группах женщин с ИМТ меньше 19,0 и низкими значениями эстрадиола — в границах от 7,0 до 37,0 пмоль/л. Вместе с тем пациентки с высоким ИМТ (не менее 30) имели несвойственные для хирургической менопаузы показатели сывороточного эстрадиола в пределах 130—140 пмоль/ л. В группе 1 пациенток с показателем эстра-диола выше 100 пмоль/л было 12 (13,8%) человек, средний показатель 134,5 ± 2,88. В контрольной группе — 6 (11,3%) человек, в среднем 134,5 ± 1,94. Данная подвыборка пациенток во всех группах имела нормальные показатели МПК, несмотря на длительность абсолютной гипоэстрогении больше года. При этом у пациенток с нормальным ИМТ (от 21 до 24) показатели денситомет-рии также находились в пределах референсных значений.
Обсуждение
Остеопороз — самое распространенное метаболическое заболевание костной системы. Он характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышению хрупкости костей и увеличению риска переломов от минимальной травмы [1, 2, 7, 9]. По данным Всемирной организации здравоохранения, по своей значимости ОП занимает среди неинфекционных заболеваний четвертое место после болезней сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарного диабета [3—5, 13].
По мнению ряда исследователей, ОП, особенно в развитых странах, приобрел характер
«безмолвной эпидемии». ОП страдают приблизительно 30% женщин. Еще почти 50% женщин имеют низкую костную массу шейки бедра, позвоночника или костей дистального отдела предплечья [6, 13]. Являясь поздним симптомом климактерического синдрома, ОП у пациенток в состоянии постовариэктомии развивается на первом году после удаления яичников [1, 10].
Стоит отдельно уделить внимание остеопо-розу у женщин в состоянии хирургической или медикаментозной менопаузы, вызванной проведенными специальными методами лечения по поводу онкологических патологий гениталий, в частности рака (саркомы) тела и шейки матки. Данная категория женщин более уязвима с позиций сниженного иммунитета, срыва адаптационных механизмов гомеостаза организма, дисбаланса в вегетативной нервной системе.
Большая часть пациенток получают агрессивные методы лечения — сочетанную лучевую и химиотерапию, что усугубляет отрицательное проявление ПОЭС и выступает де-терминантой развития сложных симптомо-комплексов, одним из которых считается остеопороз.
В подгруппе женщин, пролеченных только оперативным путем, в течение года после операции диагностируется остеопения, тогда как в подгруппе женщин с комбинированным или комплексным методами терапии (СЛТ и ПХТ) показатели МПК находятся в границах, соответствующих остеопорозу.
В группе 2 не выявлено четких тенденций к развитию ОП на первом году после проведенной овариэктомии. Вероятно, возникновение ОП в подгруппах 1-б и -в объясняется агрессивным воздействием на костную ткань лучевых и химиотерапевтических методов лечения. Под влиянием ПХТ происходит нарушение кислотно-щелочного равновесия, зачастую данные сдвиги становятся хроническими или затяжными. Основываясь на данных литературы, в которых описано патогенетическое влияние хронического ацидоза на развитие ОП [2], стоит предположить, что в представленном исследовании изменение рН-равновесия реологии крови, возникшее под влиянием ПХТ, явилось
предрасполагающим фактором в развитии ОП. Однако данное предположение требует дальнейшего детального изучения.
В подгруппе 1-а, в которой не применялись методики лучевого химиотерапевтического воздействия, но имелся диагноз онкологического заболевания, вероятно, снижение МПК до показателей остеопении у части пациенток объясняется наличием основного заболевания (рак тела или шейки матки), выступающего предиктором снижения иммунологического статуса женщины, соответственно, одним из факторов изменения костного формирования и резорбции.
Выводы
На основании проведенного исследования сделаны следующие выводы.
1. У женщин с онкологическими заболеваниями внутренних гениталий, в частности раком тела и шейки матки, наблюдается более раннее и прогрессивно более тяжелое проявление остеопороза.
2. T- и Z-критерии по результатам двух-энергетической денситометрии у пациенток в состоянии медикаментозной и хирургической менопаузы в сочетании с раком шейки и тела матки находятся в достоверно более низких значениях, соответствующих остеопорозу и остеопении, по сравнению с такими же показателями у женщин без онкоанамнеза.
3. Специальные методы лечения онкопато-логий (СЛТ и ПХТ) становятся отягощающим фоном в развитии костных нарушений.
4. Показатели костной резорбции p-cross laps находятся в корреляционной связи с T- и Z-критериями в отличие от показателей формирования кости — кальцитонина, паратгормона.
5. У женщин в состоянии постовариэктомии с показателями сывороточного эстрадиола, превышающими 100 пмоль/л, уровень маркеров формирования кости и показатели денситомет-рии находятся в пределах, соответствующих норме.
Покуль Л.В., Евтушенко И.Д., Иванова Т.В. Постовариоэктомический синдром — предиктор развития остео-пороза
Литература
1. Алиханова З.М. Патофизиология системных нарушений у женщин репродуктивного возраста после тотальной овариоэктомии // Акушерство и гинекология. 1996. № 1. С. 11—14.
2. Бутовская О.Н., Радзинский В.Е. Опыт применения препарата «Дивегель» у женщин позднего возраста с хирургической менопаузой // Проблемы репродукции. 2006. Т. 12, № 6. С. 81—83.
3. Быстрова М.М., Бриттов А.Н., Горбунов В.М. и др. ЗГТ у женщин с артериальной гипертонией в пери- и постменопаузе: гемодинамические эффекты // Терапевт. арх. 2001. Т. 73, № 10. С. 33—38.
4. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Аскольская С.И. Гистерэктомия и здоровье женщины. М., 1999. 312 с.
5.Кулаков В.И., Сметник В.П. Руководство по климактерию. М., 2001. С. 404—495.
6.Макаров О.В. Функциональное состояние яичников и метаболические изменения у женщин репродуктивного возраста после гистерэктомии // Рос. мед.
журн. 1998. № 6. С. 26—29.
7.Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Баркова Т.В. Эпидемиологическая характеристика переломов конечностей в популяционной выборке лиц старше 50 лет и старше // Остеопороз и остеопатии.
1998. № 2. С. 2—6.
8. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение: клинические рекомендации / под ред. О.М. Лес-няк, Л.И. Беневоленской. М.: ГЭОТАР-Медицина,
2009. 274 с.
9. Сметник В.П. Медицина климактерия. М., 2006. С.
656—686.
10. Юренева С.В. Синдром постовариоэктомии // Materia
Medica. 1999. № 2 (22). С. 3—10.
11. Bonnick Sydney Lou. Monitoring changes in bone density // Women's Health. 2008. V. 4, № 1. P. 89—97.
12. Caro J.F. Leptin: from 1958 to present // Canadian J. of Diabetes Care. 1998. V. 22. P. 18—23
13. NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevenshion, Diagnosis and Therapy // JAMA. 2000. V. 287. Р. 785—95
14. Officinal Positions of the International Society for Clinical Densitometry Copyright ISCD, October 2007, Supersedes all prior «Official Positions» publications.
Поступила в редакцию 17.03.2009 г. Утверждена к печати 17.06.2009 г.
Сведения об авторах
Л.В. Покуль — канд. мед. наук, врач-онкогинеколог Краснодарского клинического онкологического диспансера (г. Краснодар). И.Д. Евтушенко — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии СибГМУ (г. Томск). Т.В. Иванова — канд. мед. наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии СибГМУ (г. Томск).
Для корреспонденции
Покуль Л.В., тел. 8-918-445-4744, e-mail: [email protected]
