CC BY
43
УДК 616.379-008.64-082-056.76:614.2.001.73 ПАНЬК1В 1.В.
Кафедра клiнiчноl мунологИ алерголог'И та ендокринологИ Буковинський державний медичний унверситет, м. Чернiвцi
ПОКРОКОВА НДИВ^ДУАЛЬНА ЫТЕНСИФ^АЦЯ
ТЕРАПП ЦУКРОВОГО ^АВЕТУ 2-го ТИПУ. ЯКИЙ ПОДАЛЬШИЙ ВИВ|Р ПiСЛЯ МЕТФОРМiНУ?
(Огляд лiтератури)
Резюме. Метформiн — препарат першоI лНн для лiкування цукрового д1абету (ЦД) 2-го типу, застосу-вання якого зменшуе прогресування порушень вуглеводного обмну i сприяе зниженню показниюв ле-тальносл. Прогресуючий перебiг ЦД 2-го типу призводить до того, що патентам, початкова тера^я яких включала лише метформiн, зрештою потрiбне покрокове додавання нших цукрознижувальних препа-рат'1в для досягнення / пщтримання глiкемiчного контролю. В оглядi лтератури анал'зуються рiзнi пдходи до покроковоI iндивiдуальноI iнтенсифiкацiI терапи ЦД 2-го типу. Найбльш популярною / вивченою комб'1-на^ею, спрямованою на обидва дефекти, що визначають розвиток метаболiчних порушень при ЦД 2-го типу (в'щносний дефiцит iнсулiну та iнсулiнорезистентнiсть), залишаеться комбiнацiя метформiну з препаратами сульфонлсечовини. Глiмепiрид мае унiкальне поеднання нсулносекретогенних («ощадлива» стимуля^я) та нсулносенситайзерних властивостей при нейтральному ефект на масу тла i низькому ризику ппогл ':кем '1й. Тому глiмепiрид на сьогодн е кращим вибором у хворих на ЦД 2-го типу за наявност кардюваскулярного ризику порiвняно з iншими сульфонлсечовинними препаратами. Ключовi слова: цукровий д1абет 2-го типу, метформiн, комбiноване лiкування.
-1 ,—> .— ®
u Обзор литературы
1_1 V-1 /Literature Review/
International journal of endocrinology
Чисельнють хворих на цукровий дiабет (ЦД) у свт протягом останшх 10 роыв зросла бтьше шж удвiчi i на початок 2015 року досягла 387 млн ошб. Зпдно з прогнозами Мiжнародноl дiабетичноl федераци, до 2035 року ЦД може розвинутися в 592 млн ошб [1]. Таке сщмке зростання захворюваносп на ЦД стало причиною ухвалення Резолюци ООН 61/225 вщ 20.12.2006 р. про цукровий дiабет iз рекомендащею вшм державам-членам розробити нацюнальш стратеги профилактики i л^вання дiабету.
На сьогодш ЦД 2-го типу розглядаеться як гетеро-генне захворювання, що розвиваеться внаслток поеднання деюлькох патогенетичних процешв. В основi цього тяжкого i прогресуючого захворювання лежать таы мехашзми ураження: переважання шсулшорези-стентност з втносним дефщитом секреци iнсулiну; переважання дефщиту секреци iнсулiну з рiзним сту-пенем iнсулiнорезистентностi [2].
Цiлком очевидно, що мiж цими двома положен-нями немае ютотно! рiзницi, осктьки зниження чут-ливостi до шсулшу i недостатнiсть функцп P-клiтин присутш в кожному з варiантiв, ттьки з рiзним сту-пенем вираженость Iнсулiнорезистентнiсть передуе розвитку ЦД 2-го типу за 10—15 i бтьше рошв. При
iнсулiнорезистентному варiантi ЦД 2-го типу гшер-глiкемiя супроводжуеться гiперiнсулiнемiею, що розвиваеться впродовж тривалого часу i завжди з дефщитом резервних можливостей у плаш секреци ш-сулiну. Для шсулшочутливого варiанта ЦД 2-го типу характерна знижена функщя P-клiтин шдшлунково! залози. Порушення секреци iнсулiну i дефекти його ди часто спiвiснують в одного i того ж хворого, тому iнодi не зовсiм зрозумшо, яке порушення е причиною гшерглшеми [3].
Метою лiкування ЦД 2-го типу е безпечне досягнення метаболiчного контролю, тобто тдтримання оптимальних для пацiента цiльових значень гшкеми, показникiв лiпiдного обмiну i цифр артерiального ти-ску. При цьому обов'язковий шдивтуальний пiдхiд до лшування хворих. Стратифiкацiя л^вально! тактики здшснюеться залежно вiд рiвня гшкованого гемогло-
Адреса для листування з автором:
Паньюв 1ван Володимирович E-mail: [email protected]
© Паньюв 1.В., 2015
© «Мгжнародний ендокринолопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
бшу (НЬА1с), виявленого при встановленнi дiагнозу ЦД 2-го типу. Монiторинг ефективносп цукрознижу-вально! терапи за рiвнем НЬА1с проводиться кожнi 3 мюящ з оцiнкою темпу зниження цього показника; корекщя (iнтенсифiкацiя) цукрознижувально! терапи за 11 неефективностi (тобто за вщсутносп досягнення iндивiдуальних цiлей НЬА1с) бажана не пiзнiше нiж через 6 мюящв [4, 5].
Як бачимо, за останне десятилiття мета лшування ЦД кардинально змiнилася. Основне завдання лша-ря полягае не лише в усуненш симптомiв гшерглше-ми, але й у запобтанш виснаженню бета-клiтин шд-шлунково! залози, створеннi оптимального балансу глюкози в оргашзм^ профiлактицi i/або уповшьнен-ш прогресування мiкро- i макросудинних усклад-нень ЦД.
Незалежно вiд вибору лшарського препарату змь на способу життя хворого е головним фактором i повинна супроводжувати будь-який варiант терапп. Модифiкацiя способу життя i гшокалоршне харчу-вання неодмiнно сприятимуть зниженню маси тiла, зменшенню шсулшорезистентносп i, вiдповiдно, полiпшенню глiкемiчного контролю [5]. На сьогодш лiкування бшьшосп хворих на ЦД 2-го типу необхщ-но розпочинати з призначення метформшу з посту-повою титращею до цшьово! дози (2000—2500 мг на добу).
Метформш — препарат першоК лшн для лжу-вання ЦД 2-го типу, застосування якого зменшуе прогресування порушень вуглеводного обмiну i сприяе зниженню показникiв летальностi. Вш засто-совуеться на всiх етапах лшування ЦД 2-го типу, крiм того, його не слiд вщмшяти при призначеннi iнших цукрознижувальних препарапв включно з iнсулiном. Призначення метформшу сприяе зниженню НЬА1с на 1—2 %. Суттевi переваги метформiну полягають у низькому ризику гшоглшемп, вщсутносп впливу на масу тiла, полшшенш показникiв лiпiдного профiлю, зниженнi ризику шфаркту мiокарда (1М) у пащенпв iз ЦД 2-го типу з ожиршням, зниженнi ризику роз-витку ЦД 2-го типу в ошб iз порушеною толерантню-тю до глюкози (ПТГ), у потенцшному кардюпротек-тивному ефектi, доступностi (низька щна).
Якщо за допомогою монотерапп не вдаеться до-сягнути й шдтримувати цiльовий рiвень НЬА1с про-тягом трьох мюящв вщ початку лшування, слiд до-дати у схему лкування другий цукрознижувальний препарат. Прогресуючий переб^ ЦД 2-го типу при-зводить до того, що пащентам, початкова терапiя яких включала лише метформш, зрештою потрiбне покрокове додавання шших цукрознижувальних препаратiв для досягнення i пiдтримання глiкемiч-ного контролю. Вщомо, що персистентна гшерглше-мiя пов'язана з розвитком вщдалених дiабетичних ускладнень [6], а ранне забезпечення належного глiкемiчного контролю запобiгае формуванню негативно! «riперглiкемiчноl пам'ятЬ> ^ таким чином, за-безпечуе зниження ризику розвитку макроангюпатш
[7, 8].
Другий крок можна доповнити призначенням препарату нового класу цукрознижуючих препаратов — пероральних iнгiбiторiв натрш-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2), як нещодавно дозволенi до застосування в США i бврош. 1нпбгго-ри SGLT2 знижують концентрацiю глюкози в KpoBi за рахунок незалежного вщ iнсулiну зменшення ре-абсорбцй' глюкози в проксимальних ниркових ка-нальцях, тобто стимуляцп И виведення iз сечею. Думка експертiв iз приводу зареестрованих iнгiбiторiв SGLT2 неоднозначна. З одного боку, препарати цього класу пропонують новi можливост в лiкуваннi ЦД 2-го типу: передуам новий, незалежний вiд шсулшу механiзм дп, вiдсутнiсть негативного впливу на масу тша i навпъ незначне И зниження, сприятливi фар-макокiнетичнi властивостi i загалом добра переноси-мiсть [9].
З шшого боку, механiзм дй' iнгiбiторiв SGLT2 ске-рований на клiнiчнi прояви ЦД, а не на його причину [10]. Внаслщок пригшчення SGLT2 стушнь глюкозурй' залежить вщ функцй' нирок, а оскiльки в пащенпв iз ЦД вона знижуеться в процеш прогресування захворювання, ефективнiсть цих препаратiв у вщдаленому перiодi залишаеться невiдомою. Крiм того, наявнють глюкози в сечi завжди розглядалася як небажане явище, тому бтьшють лiкарiв не гото-вi призначати лiкарськi засоби, що призводять до глюкозурй' [11]. Глюкозурiя — причина найбшьш по-ширених побiчних ефектiв iнгiбiторiв SGLT2, а саме шфекцш сечовивiдних шляхiв i грибкових уражень статевих оргашв. Побоювання викликае також без-пека цих препарапв при ix тривалому застосуваннi.
Так, у хворих, як отримували шпбггори SGLT2 (дапаглiфлозин), частiше, нiж у груш плацебо, спостер^алися iнфекцii урогештального тракту (2—13 проти 0—8 %), переломи кюток у пацiентiв iз помiрною нирковою недостатнiстю й окремi ви-падки ураження печiнки (FDA briefing document: NDA 202293). Крiм того, при аналiзi 11 кшшч-них дослiджень, представлених при поданш заявки на реестрацiю в United States Food and Drug Administration (FDA), було виявлено 9 (0,16 %) ви-падкiв раку сечового мixура серед 5478 пащенпв, якi отримували дапаглiфлозин, порiвняно з одним (0,03 %) випадком серед 3156 пащенпв, як не отримували препарат (р = 0,15) [12].
Частота раку молочно'' залози серед 2223 жшок, як отримували дапагафлозин (n = 9; 0,4 %), також виявилася вищою, нiж серед 1053 жшок контрольно'' групи (n = 1; 0,09 %), хоча вщмшносп не мали вiрогiдного характеру (р = 0,27). Однак число ви-падкiв раку в пащенпв, якi отримували дапа^фло-зин, перевищило очiкуване (за епiдемiологiчними даними) у хворих на ЦД 2-го типу. Вс випадки раку сечового мixура були зареестроваш в першi 2 роки (43—727 днiв) лшування (Jones D., 2011). Двом iз дев'яти жiнок iз раком молочно'' залози дiагноз був встановлений у першi 6 тижнiв терапп. При цьому фактори ризику розвитку раку сечового мixура i мо-
лочно! залози були однаковими в основнш i конт-рольн1й групах.
Експерти шдкреслюють необхiднiсть спостере-ження за випадками раку сечового мiхура i молочно! залози i подальшого вивчення препарапв серед осiб вiком понад 75 рошв i пацieнтiв iз ризиком розвит-ку гшоволемп, гшотонп та електролiтних порушень. При цьому дапагафлозин не рекомендований хво-рим iз тяжким порушенням функцп нирок.
Поряд iз недостатньою доказовою базою засто-сування iнгiбiторiв SGLT2 обмежуе й висока цiна. Визначити сшввщношення «користь/ризик» нового класу цукрознижувальних засобiв у вщдаленому пе-рiодi та !х мiсце в терапп хворих на ЦД 2-го типу по-винш результати нових клiнiчних i епiдемiологiчних дослiджень.
Як 1нший вар1ант терапи за вщсутносп ефективно-сп монотерапл метформiном розглядаеться додавання шпб1тор1в дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) або агон1ст1в глюкагонопод1бного пептиду-1 (ГПП-1).
На тлi прийому цих препарапв досягаеться знижен-ня рiвня HbAlc на 0,5-1,0 % (ДПП-4) i 0,8-1,8 % (ГПП-1) при низькому ризику виникнення гшо-глшемш. Крiм того, вказуеться на потенцшний про-тективний ефект стосовно бета-клггин шдшлунково1 залози.
Цi два вщносно новi класи препаратiв залишають-ся недоступними з погляду цши для бiльшостi хворих на ЦД 2-го типу в Украшь Належна доказова база використання цих препарапв вiдсутня. На сьогоднi також не можна говорити про вщдалеш наслщки терапп, оскiльки досвiд використання не перевищуе 10 рокiв. За сшввщношенням «цша/цукрознижувальна актившсть» цi препарати посщають далеко не про-вщш мiсця.
Ймовiрнiсть побiчних ефектiв iнгiбiторiв ДПП-4 (ситаглiптину) була вивчена у 19 великомасштабних рандомiзованих дослiдженнях на численнш когортi пацieнтiв, що включала понад 10 тис. ошб [13]. При цьому вщзначалася бiльш висока частота запорiв при прийомi ситаглштину порiвняно з плацебо (2,6 проти 1,9 %; 95% довiрчий штервал (Д1) 0,1-1,4), що пов'язано iз впливом GLP-1 на швидкiсть спо-рожнення шлунка. Слiд пiдкреслити, що в деяких дослщженнях спостерiгалася бшьш висока частота назофарингiту й головного болю на rai прийому ситаглштину, що дало шдставу внести ш небажанi ефекти до офщшного перелiку застережень при при-значенш ситаглiптину.
На 47-му щорiчному конгреш бвропейсько! асо-Шацп з вивчення цукрового дiабету (EASD) були наведеш результати дослiдження, виконаного в Уш-верситетi Калiфорнil (м. Лос-Анджелес). У цьому дослщженш вченi проаналiзували базу даних FDA з 2004 до 2009 р. з метою виявлення таких побiчних ефекпв, як панкреатит, рак шдшлунково! залози, рак щитоподiбноl залози та iншi види онколопчних захворювань, для оцiнки зв'язку !х розвитку з при-йомом ситаглштину або екзенатиду. Вони виявили
шдвищення вщносного ризику панкреатиту бiльше шж у 6 разiв у пащенпв, якi отримували ситаглiптин (вiдносний ризик (ВР) 6,74; 95% Д1 4,61-10,0) або екзенатид (ВР 10,68; 95% Д1 7,75-15,1), порiвняно з контрольною групою. Рак пiдшлунковоl залози був встановлений у 2,9 раза частше в пащенпв на тлi прийому екзенатиду й у 2,7 раза частше у хворих, яы отримували ситаглшгин (р = 0,008). Вщносний ризик раку щитоподiбноl залози був значно вищий лише в груш, яка отримувала екзенатид (ВР 4,73, р = 0,004), порiвняно з розиглггазоном. FDA виправила iнструк-цш iз застосування ситаглiптину у вересш 2009 р., а також екзенатиду в жовтш 2007 р., пометивши iн-формацiю про виникнення гострого панкреатиту в пащенпв у постмаркетингових дослщженнях.
Наступний вар1ант 1нтенсиф1кац1Т тераш!' може полягати в додаванн1 препарат1в iз групи тiазолiдин-д1он1в (пiоглiтазону) — бета-активаторiв рецептора, активованого пролiфератором пероксисом. Вони полiпшують чутливiсть скелетних м'язiв до iнсулiну, а також пригшчують утворення глюкози в печшщ. Препарати цiеl групи не збшьшують ризик розвитку гiпоглiкемiчних сташв на тлi зниження НЬА1с на 0,5-1,4 %. Шоглггазон сприяе зниженню ризику макросудинних ускладнень, полiпшенню лшщного спектра кровi, а також мае потенцшний протектив-ний ефект щодо бета-клiтин, знижуе ризик розвитку ЦД 2-го типу в оаб iз ПТГ [14].
Однак при використанш тiазолiдиндiонiв були отриманi данi про те, що шоглггазон сприяе збть-шенню ризику розвитку раку сечового мiхура. Серед побiчних явищ, характерних для застосування пазоль диндiонiв, слщ згадати такi: збiльшення маси тша, за-стiй рiдини, що призводить до периферичних набря-кiв ^або серцево! недостатностi у пацiентiв, яы мають до цього певнi передумови, а також ризик переломiв трубчастих исток у жшок. Пiоглiтазон протипоказа-ний при захворюваннях печiнки, набряках будь-якого генезу; серцевш недостатностi будь-якого функцю-нального класу, 1ХС у поеднанш з прийомом нiтратiв, кетоацидоз^ у комбiнацil з iнсулiном [15].
Згвдно з м1жнародними рекомендац1ями, за вщ-сутностi ефекту при використанш метформшу слiд розглянути i можливкть призначення iнсулiноте-рап1Т. Доволi часта необхщшсть у призначенi iн-сулшу при ЦД 2-го типу зумовлена прогресуючою дисфункшею бета-клiтин. Однак слщ пам'ятати, що в бiльшостi пашенпв зберiгаеться ендогенна се-крецiя шсулшу навiть на пiзнiх стадiях захворюван-ня. Виходячи з цього, можна зробити висновок, що у складних схемах iнтенсивноl терапГ^' ЦД 2-го типу не завжди е необхщшсть. При призначеннi препаратiв шсулшу розвиваеться високий ризик гшоглшемГ].', збтьшення маси тiла. Лiкування з використанням багаторазових ш'екцш потребуе ретельного навчан-ня пацiента з проведенням самоконтролю. Крiм того, слiд уникати призначення шсулшу за умов ви-ражено1 iнсулiнорезистентностi та наявно1 серцево-судинно1 патологГ^'.
Найбмьш популярною i найбмьш вивченою ком-б1нац1ею, спрямованою на обидва дефекти, що ви-значають розвиток метаболiчних порушень при ЦД 2-го типу (вщносний дефiцит iнсулiну та шсулшоре-зистентнiсть), залишаеться комбшащя метформiну з препаратами сульфошлсечовини [2, 7]. Для бага-тьох хворих комбiнована пероральна терашя вико-ристовуеться як основний метод ведення ЦД 2-го типу поряд iз дiетою i фiзичними навантаженнями. Використання основних препарапв сульфонтсечо-вини (Шмешрид, глiбенкламiд, глiклазид, Шквь дон) призводить до швидкого досягнення ефекту зi зниженням НЬА1с на 1—2 %. Шбенкламщ упродовж тривалого часу розглядався як золотий стандарт те-рапи ЦД 2-го типу. Однак, незважаючи на високу гiпоглiкемiзуючу активнють, глiбенкламiд мае пев-нi недолiки, основним iз яких е шдвищений ризик розвитку гшоШкеми, особливо в осiб похилого вшу (старше 60 роыв). Глiклазид подiбно до Шбенкламь ду призначаеться двiчi або тричi на добу в дозi 40— 80 мг на прийом. Наявнють пролонговано! форми Шклазиду дозволяе збiльшити тривалють ди препарату та зменшити терапевтичну дозу при аналопчно-му ефектi. Шмешрид можна розглядати як вершину еволюци похiдних сульфонiлсечовини. Цей препарат за одноразового прийому в дозi вщ 1 до 6 мг на добу ефективно знижуе Шкемш. Крiм того, глiмепiрид мае найбiльшу селективнють, найкраще сшввщно-шення мiж посиленням секреци iнсулiну та зниженням Шкеми. Все це робить глiмепiрид оптимальним препаратом серед похiдних сульфошлсечовини.
На користь перспективной! додавання Шмешри-ду до комбiнацií з метформшом при ЦД 2-го типу з тривалютю захворювання понад 10 роыв свщчать нещодавно опублiкованi результати равдоШзовано-го подвiйного слiпого плацебо-контрольованого пе-рехресного дослiдження, проведеного Каролiнським шститутом (Швецiя) [16]. На пiдставi отриманих ре-зультатiв автори констатують, що навггь при трива-лому перебиу ЦД додавання глiмепiриду до терапи метформiном ефективно знижуе НЬА1с (е^валентно зниженню кардiоваскулярного ризику на 11,5 %).
Шмешрид — антидiабетичний препарат суль-фонiлсечовини з доведеною вщсутнютю негативного впливу на кардiопротективний феномен iшемiчного прекондицiонування у хворих на ЦД 2-го типу [17]. I хоча на сьогодш остаточно не з'ясоване кшшчне значення iшемiчного прекондицюнування в людини, наявнi докази дозволяють говорити про корисшсть цього адаптивного феномену i правомiрнiсть його визначення як золотого стандарту кардюпротекци [18]. Шмешрид мае ушкальне поеднання шсулшосе-кретогенних («ощадлива» стимуляцiя) та шсулшосен-ситайзерних властивостей при нейтральному ефек-тi на масу тiла i низькому ризику гiпоглiкемiй. Тому препарат на сьогодш розглядаеться як кращий вибiр у хворих на ЦД 2-го типу за наявност кардюваскуляр-ного ризику порiвняно з шшими сульфоншсечовин-ними препаратами у зв'язку з вщсутшстю ушкоджую-
чого ефекту стосовно цього захисного феномену [19]. Не виключено, що збереженням феномену шемГчно-го прекондицюнування Шмешридом (залишаються вiдкритими КАТФ-канали мембран мггохондрш мю-карда, що домшують у генезi метаболГчно! адаптацГ! до шеми) пояснюеться найменша смертнiсть при комбшованш терапГ! у Флорентiйському дослГдженш хворих на ЦД 2-го типу [20].
У пашенпв i3 недостатньо компенсованим ЦД 2-го типу при монотерапГ! метформшом при дода-ванш глiбенкламiду, репаглiнiду або глiклазиду рiчна смертнiсть була вища, нiж у хворих на комбшованш терапи (метформш + Шмешрид). За нещодавно опублшованими результатами ретроспективного популяцшного дослiдження, додавання шсулшу до безусшшно! монотерапГ! метформшом (n = 2948) призводило до зростання ризику нефатальних кар-дюваскулярних подiй i пiдвищення загально! смер-тностi порiвняно з групою хворих на ЦД 2-го типу на комбшованш терапи «метформш + сульфоншсе-човина» (n = 39 990) [21].
Як бачимо, пашентам iз ЦД 2-го типу у зв'язку зi спонтанною еволюцiею захворювання (персистен-тна iнсулiнорезистентнiсть у поеднаннi з неминучим прогресуванням шсулшово! недостатностi вГд вГдно-сно! до абсолютно!) притаманне зниження ефектив-ностi глiкемiчного контролю препаратом першого вибору метформiном.
Терапевтична оптимальнють комбiнацi! метфор-мiну з Шмешридом також Грунтуеться на здатно-стi метформiну усувати феномен «гшерШкемГчно! пам'ятi» за рахунок пiдвищення експресГ! й активно-стi сирту!ну-1, з одного боку, i патогенетично обГрун-тованiй вiдповiдностi ефектiв такого поеднання iз спонтанною еволюцiею ЦД 2-го типу — з шшого [3].
Функцюнальне напруження бета-клiтин при терапи Шмешридом (за рахунок поеднано! шсулшо-сенситайзерно! ди) уповiльнюе або знижуе розвиток феномену десенситизаци шсулшово! секреци, що лежить в основГ так звано! вторинно! недостатностi похГдних сульфонiлсечовини. Цей феномен визна-чаеться як зворотний стан зменшено! секреторно! реакци бета-клiтин, спричинений тривалою експо-зицiею останнiх до багатьох стимулГв, включаючи фармакологiчнi засоби, iнсулiностимулююча д!я яких пов'язана з деполяризацiею i надходженням Са2+ у бета-клiтину [22].
Отже, «ощадлива» секрецiя шсулшу обГрунтовуе одну з переваг включення Шмешриду в комбiновану терапiю з метформшом при зниженш терапевтично! ефективностi метформшу, пов'язано! зГ спонтанною еволюцiею шсулшово! недостатностГ КрГм того, за-стосування цих препарапв у комбшаци дае додатко-ву можливють знизити ризик десенситизаци i висна-ження бета-клгган завдяки зменшенню ефективно! дози кожного з компонеипв.
Шмешрид — единий препарат сульфошлсечовини, схвалений FDA для комбшовано! терапГ! з ш-сулшом. При комбГнованГй терапи потреба в шсулШ
зменшуеться на 40 % (гиметрид знижуе сумарну добову дозу шсулшу у хворих на ЦД 2-го типу) [23].
Залежнють «доза — вщповщь» для глiмепiриду в межах дозування по 1, 4 або 8 мг/добу вивчалася в рандомiзованому дослiдженнi за участю 304 хворих на ЦД 2-го типу. При вшх призначених дозах гаме-шриду спостерiгалося вiрогiдне зниження рiвня глю-кози кровi натще (ГН) i через 2 год пiсля гш (ГПП), а також НЬА1с (р < 0,001). Зокрема, рiвнi ГН знизили-ся на 2,4; 3,8 i 4,1 ммоль/л при використанш вщпо-вiдно до 1, 4 i 8 мг глiмепiриду; ГПП знижувалася на 3,5; 5,1 i 5,0 ммоль/л вiдповiдно; рiвень НЬА1с зни-зився на 1,2; 1,8 i 1,9 % вiдповiдно [24].
Rosenstock i спiвавт. подали результати рандо-мiзованого подвiйного слiпого багатоцентрового дослщження за участю 416 хворих на ЦД 2-го типу. Хворим був призначений гамешрид у чотирьох до-зуваннях: 4 i 8 мг двiчi на добу, 8 i 16 мг/добу впро-довж 14 тижшв. У хворих, яш отримували плацебо, рiвень ГН дещо пiдвищився — з 13,0 ммоль/л на початку дослщження до 14,5 ммоль/л наприкшщ, а при вах схемах лiкування глiмепiридом, навпаки, ГН знизилась на 3,9-5,7 ммоль/л.
Порiвняно з плацебо гамешрид також знижував рiвень ГПП на 5,6-6,6 ммоль/л. Через 2 години шсля ж рiвнi iнсулiну i С-пептиду пiдвищувалися у хворих, яы отримували глiмепiрид. Рiвень НЬА1с пдви-щився в групi плацебо з 7,7 % на початку дослщжен-ня до 9,7 % наприкшщ (р < 0,001). У той же час у груш гамешриду вщповщний показник знизився з 8,0 до 7,5 % (р < 0,001). Не спостерпалося вiрогiд-них вщмшностей стосовно гiпоглiкемiчних реакцш мiж добовими дозами 8 i 16 мг гамешриду або мiж варiантами введення один раз на добу або двiчi на добу [25].
Шмешрид мае низку переваг порiвняно з iншими похiдними сульфонiлсечовини: швидкий початок i бiльша тривалiсть дп, можливiсть використання мен-ших дозувань (мМмальна доза, що сприяе зменшен-ню концентрацп глюкози, становить 0,6 мг), значно менша частота епiзодiв гiпоглiкемiчних станiв на тлi фiзичного навантаження, наявнiсть додаткових, не пов'язаних iз цукрознижуючою дiею ефектiв, таких як позитивний вплив на лшщний обмш i мшроцир-куляцiю, без шдвищення маси тiла.
У реальнш клiнiчнiй практицi максимально мож-лива доза гамешриду становить 6 мг. Слщ пiдкре-слити, що з моменту появи на фармацевтичному ринку Украши препарату Олтар 6 мг це буде единий гамешрид iз таким дозуванням. Тому в пащенпв виникае можливють максимально використовувати фармакокiнетичнi властивостi препарату без збшь-шення кiлькостi вживаних таблеток.
Отже, на сьогоднi тмешрид — найбыьш опти-мальний препарат сульфошлсечовини для оптимЬ зацп комбшовано!' терапп з метформiном, оскыьки забезпечуе максимальну в1дпов1дн1сть специфiчних ефектiв тако!' комбшацп iз детермiнуючими патоге-нетичними факторами ЦД 2-го типу.
Список лператури
1. International Diabetes Federation. Diabetes atlas. — 2013. — 6th edition; Available from: http://www.idf.org/diabetesatlas
2. Inzucchi S.E., BergenstalR.M., Buse J.B. etal. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. — 2012. — 35. — 1-16. doi:10.2337/dc12-0413.
3. Reaven G.M. Relationships among insulin resistance, type 2 diabetes, essential hypertension, and cardiovascular disease: similarities and differences // J. Clin. Hypertens. — 2011. — Vol. 13 (4). — P. 238-243.
4. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск) // Сахарный диабет. — 2015. — № 1. — С. 1-112.
5. Наказ МОЗ Украши в^д 21.12.2012 № 1118 «Про за-твердження та впровадження медико-технологiчних доку-ментiв 3i стандартизаци медичног допомоги при цукровому дiабетi 2 типу». — Режим доступу до док.: http://www.moz. gov.ua/ua/portal/dn_20121221_1118.html
6. Полторак В.В., Горшунська М.Ю., Красова Н.С. Ади-понектин та цукровий дiабет 2-го типу (патогененетичт аспекти як мдГрунтя для оптимiзацü' антидiабетичноí фар-макотерапп) // Мiжнародний ендокринологiчний журнал. — 2014. — № 5 (61). — С. 95-104.
7. Amate J., Lopez-Cuadrado T, Almendro N. et al. Effectiveness and safety of glimepiride and iDPP4, associated with metformin in second line pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis // Int. J. Clin. Pract. — 2015Mar. — 69(3). — 292-304. doi: 10.1111/ijcp.12605. Epub 2015 Feb 16.
8. Hemmingsen B, Schroll J.B., Lund S.S. et al. Sulphonylurea monotherapy for patients with type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst Rev. — 2013 Apr 30. — 4. — CD009008. doi: 10.1002/14651858.CD009008.pub2.
9. Rosenstock J., Seman L.J., Jelaska A. et al. Efficacy and safety of empagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, as add-on to metformin in type 2 diabetes with mild hyperglycaemia//Diabetes ObesMetab. — 2013Dec. — 15(12). — 1154-60. doi: 10.1111/dom.12185. Epub 2013 Aug 22.
10. Kaku K, Watada H, Iwamoto Y. et al. Efficacy and safety of monotherapy with the novel sodium/glucose cotransporter-2 inhibitor tofogliflozin in Japanese patients with type 2 diabetes mel-litus: a combined Phase 2 and 3 randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel-group comparative study // Cardiovasc. Diabetol. — 2014 Mar 2. — 13. — 65. doi: 10.1186/14752840-13-65.
11. Mikhail N. Place of sodium-glucose co-transporter type 2 inhibitors for treatment of type 2 diabetes // World J. Diabetes. — 2014Dec 15. — 5(6). — 854-9. doi: 10.4239/wjd.v5.i6.854.
12. Taylor S.I., Blau J.E., Rother K.I. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone // Lancet Diabetes Endocrinol. — 2015 Jan. — 3(1). — 8-10. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70227-X. Epub 2014 Dec 16.
13. Williams-Herman D, Engel S.S., Round E. et al. Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies: a pooled analysis of data from 10,246patients with type 2 diabetes // BMC Endocr. Disord. — 2010. — 10. — 7.
14. Joly D, Choukroun G, Combe C. et al. Glycemic control according to glomerular filtration rate in patients with type 2 diabetes and overt nephropathy: A prospective observational study // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2015 Feb 12. pii: S0168-8227(15)00049-2. doi: 10.1016/j.diabres.2015.01.029. [Epub ahead of print]
15. Lee E.J., Marcy T.R. The impact of pioglitazone on bladder cancer and cardiovascular events // Consult. Pharm. — 2014. — Vol. 29, № 8. — P. 555-558.
16. Nyback-Nakell A., Adamson U., Lins P.E., Landtedt-Hallin L. Adding glimepiride to insulin+metformin in type 2 diabetes of more than 10 years' duration — A randomised, doubleblind, placebo-controlled, cross-over study // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2014. — Vol. 103. — P. 286-291.
17. Lee T.M., Chou T.F. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88, № 2. — P. 531-537.
18. Ferdinandy P., Schulz R., Baxter G.F. Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia/reperfusion injury, preconditioning, and postconditioning//Pharmacol. Rev. — 2007. — Vol. 59. — P. 418-458.
19. Zeller M., Danchin N., Simon D. et al. Impact of type of preadmission sulfonylureas on mortality and cardiovascular outcomes in diabetic patients with acute myocardial infarction // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 95. — P. 4993-5002.
20. Mannucci E., Monami M., Masotti G. et al. All-cause mortality in diabetic patients treated with combination of sulfonylureas and biguanides // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2004. — Vol. 20. — P. 44-47.
21. Roumie C.L., Greevy R.A., Grijava C.G. et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes // JAMA. — 2014. — Vol. 311, № 22. — P. 2288-2296.
22. Grill V., Bjorklund A. Overstimulation and ft-cell function // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. S122-S124.
23. Mori R.C., Hirabara S.M., Hirata A.E. et al. Glimepiride as insulin sensitizer: increased liver and muscle responses to insulin // Diabetes Obes. Metab. — 2008. — Vol. 10, № 7. — P. 596-600.
24. Goldberg RB, Holvey SM, Schneider J. A dose-response study of glimepiride in patients with NIDDM who have previously received sulfonylurea agents. The Glimepiride Protocol #201 Study Group //Diabetes Care. — 1996. — 19(8). — 849-856.
25. Rosenstock J., Samols E., Muchmore D.B., Schneider J. Glimepiride, a new once-daily sulfonylurea. A double-blind placebo-controlled study of NIDDM patients. Glimepiride Study Group //Diabetes Care. — 1996. — 19(11). — 1194-9
OmpuMaHO 15.02.15 ■
Панькив И.В.
Кафедра клинической иммунологии, аллергологии и эндокринологии, Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы
ПОШАГОВАЯ ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ИНТЕНСИФИКАЦИЯ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА. КАКОЙ ДАЛЬНЕЙШИЙ ВЫБОР ПОСЛЕ
МЕТФОРМИНА? (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Резюме. Метформин — препарат первой линии для лечения сахарного диабета (СД) 2-го типа, применение которого уменьшает прогрессирование нарушений углеводного обмена и способствует снижению показателей летальности. Прогрессирующее течение СД 2-го типа приводит к тому, что пациенты, начальная терапия которых включала только метформин, в конечном итоге нуждаются в пошаговом добавлении других сахароснижающих препаратов для достижения и поддержания гликемического контроля. В обзоре литературы анализируются различные подходы к пошаговой индивидуальной интенсификации терапии СД 2-го типа. Наиболее популярной и изученной комбинацией, направленной на дефекты, которые определяют развитие метаболических нарушений при СД 2-го типа (относительный дефицит инсулина и инсулинорезистен-тность), остается комбинация метформина с препаратами сульфонилмочевины. Глимепирид имеет уникальное сочетание инсулинсекретогенных и инсулинсенситайзерных свойств при нейтральном эффекте на массу тела и низком риске гипо-гликемий. Поэтому глимепирид сегодня является лучшим выбором у больных СД 2-го типа при наличии кардиоваскуляр-ного риска по сравнению с другими сульфонилмочевинными препаратами.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, метформин, комбинированное лечение.
Pankiv I.V.
Department of Clinical Immunology, Allergology and Endocrinology, Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine
STEP-BY-STEP INDIVIDUAL INTENSIFICATION OF THERAPY FOR TYPE 2 DIABETES MELLITUS.
WHAT IS FURTHER CHOICE AFTER METFORMIN?
(LITERATURE REVIEW) Summary. Metformin — first-line drug for the treatment of diabetes mellitus (DM) type 2, the use of which reduces the progression of carbohydrate metabolism disorders and helps to reduce mortality rates. The progressive course of DM type 2 leads to the fact that patients, in which initial therapy contained only metformin, ultimately required step-by-step addition of other glucose-lowering drugs to achieve and maintain glycemic control. This literature review examines different approaches to step-by-step individual intensification of therapy for DM type 2. The most popular and most studied combination aimed at both defects determining the development of metabolic disorders in DM type 2 (relative insulin deficiency and insulin resistance) is a combination of metformin with sulfonylurea agents. Glimepiride has a unique combination of insulin secretagogue («careful» stimulation) and insulin sensitizing properties at neutral effect on body weight and lower the risk of hypoglycemia. Therefore, glimepiride today is regarded as the best choice in patients with DM type 2 in the presence of cardiovascular risk compared with other sulfonylurea drugs.
Key words: type 2 diabetes mellitus, metformin, combined treatment.
