CC BY
43
УДК: 616.1: 616.45-001.1/3-08
ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА КЛІНІЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ КОМБІНОВАНОЇ АНТИГІПЕРТЕНЗИВНОІ
ТЕРАПІЇ
Комбінована терапія саме інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту та блокатору рецепторів ангіотензину з діуретичними засобами добре сприймається хворими та призводить до нормалізації артеріального тиску протягом доби, покращує нейрогуморальну регуляцію серцево-судинної діяльності та сприяє нормалізації більшості біохімічних чинників, що мають безпосередній вплив на процеси ремоделювання міокарда і визначають загальний кардіо-васкулярний ризик. Підтвердженням цьому є покращення структурно-функціональних параметрів серця під впливом проведеного лікування.
Ключевые слова: гіпертонічна хвороба, добовий моніторинг артеріального тиску, структурно-функціональні показники міокарда, ліпідний спектр крові, фактор Віллербанда, мікроальбумінурія, ендотелін-1, еналапріл, лозартан, гідрохлортіазид.
Робота виконана в рамках науково-дослідної теми кафедри внутрішньої медицини № 1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова «Оптимізація лікування серцево-судинних захворювань на підставі вивчення ендотеліальної дисфункції, активності імунного запалення, ре моделювання серця та вегетативного гомеостазу» (№ держреєстрації 0108и001233).
Враховуючи результати багатоцентрових, рандомізованих досліджень, можна вважати, що жоден з основних класів антигіпертензивних препаратів (АГП) не має суттєвих переваг в плані зниження артеріального тиску (АТ). Для сповільнення темпів прогресування ураження органів-мішеней і можливості регресу їх патологічних змін добре себе зарекомендували препарати, що пригнічують активність ренін-ангіотензинової системи (РААС), а саме інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА). Вони доказали свою ефективність в плані зменшення виразності гіпертрофії лівого шлуночку (ГЛШ) та дії на її фіброзний компонент, а також суттєвого зменшення ступеню мікроальбумінурії (МАУ), протеїнурії і попередження зниження функції нирок. Крім того, важливим є те, що ці препарати не викликають подальшої нейрогуморальної активації [5]. Дані метааналізу клінічних досліджень ефективності та безпечності різних класів антигіпертензивних засобів, свідчать про наявність у ліків, що діють на ренін-ангіотензинову систему, позитивного метаболічного ефекту, що визначає їх як найбільш перспективну групу для комбінації з тіазидовими та тіазидоподібними діуретиками [10].
Умови, при яких комбінація препаратів різних класів розглядається як раціональна є, по-перше, обов’язкове потенціювання дії один одного, а, по-друге, компенсація контррегуляторних механізмів, які запускаються на початковому етапі призначення гіпотензивних засобів. Високоефективними вважаються комбінації ІАПФ з діуретиками та БРА з діуретиками, при яких забезпечується вплив на два патофізіологічних механізми розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) - активацію РААС та натрій-об’ємзалежний компонент. При цьому частота досягнення цільового АТ може підвищуватись до 80 %, а побічні ефекти, що можуть розвинутись при прийомі діуретичних засобів нівелюються одночасним прийомом ІАПФ або БРА. Вони ж забезпечують і органопротективний ефект комбінації [7].
Проте досліджень, в яких би порівнювалась ефективність комбінованої терапії ІАПФ з діуретиками та БРА з діуретиками небагато, а в тих що проведені, визначались лише окремі показники. Тому, на нашу думку, проведення випробування з метою порівняння клінічної ефективності вищезазначеної комбінованої терапії та її впливу на показники добового моніторингу АТ (ДМАТ), ехокардіографії і біохімічні маркери СС ризику у хворих на ГХ є доцільним і актуальним.
Метою роботи було проведення порівняльної оцінки клінічної ефективності комбінованої терапії у складі ІАПФ з гідрохлортіазидом та БРА з гідрохлортіазидом у хворих на гіпертонічну хворобу.
Матеріал та методи дослідження. В дослідження включені 59 хворих на гіпертонічну хворобу (ГХ), 35 чоловіків та 24 жінки, віком від 35 до 70 років. В залежності від призначеної комбінованої антигіпертензивної терапії хворі були розподілені на 2 підгрупи. Першу склали 37 пацієнтів, які приймали препарат з групи ІАПФ: еналаприлу малеат (Ренітек®, MSD, США) в добовій дозі 20-40 мг, що розподілялась на 2 прийоми (ранком та ввечері) та діуретичний засіб гідрохлортіазид в добовій дозі 12,5 мг ранком. Після індивідуального підбору дози ліків, з метою поліпшення прихильності до лікування, ранкова доза препаратів приймалась у вигляді фіксованої комбінації: еналаприлу малеат/гідрохлортіазид 20/12,5 мг (Ко-Ренітек®, MSD, США). В другу підгрупу увійшли 22 пацієнтів, які отримували БРА - лозартан калію (Козаар®, MSD, США) в добовій дозі 50-100 мг та гідрохлортіазид в дозі 12,5 мг або фіксовану комбінацію лозартану калію/гідрохлортіазиду 50/12,5 мг (Гізаар®, MSD, США). Клінічна характеристика підгруп хворих представлена в таблиці 1.
Таблиця 1
Клінічна характеристика підгруп хворих, які отримували комбіновану терапію ІАПФ з діуретиками та __________________________________________БРА з діуретиками__________________________________________
Характеристика груп іАПФ+Діуретики (n=37) БРА+Діуретики (n=22)
Вік, роки 54 (50; 60) 58 (51; 60)
Чоловіки 22 (59,5 %) 13 (59,1 %)
Жінки 15 (40,5 %) 9 (40,9 %)
Тривалість АГ, роки 8,0 (5,0; 16,0) 12,0 (8,0; 16,0)
Стадія ГХ ІІ ст. 25 (67,6 %) 11 (50,0 %)
ІІІ ст. 12 (32,4 %) 11 (50,0 %)
Ступінь АГ 1 ступінь 1 (2,7 %) 1 (4,5 %)
2 ступінь 27 (73,0 %) 15 (68,2 %)
3 ступінь 9 (24,3 %) 6 (27,3 %)
Асоційовані стани ІХС 30 (81,1 %) 12 (54,5 %)
ІМ в анамнезі 7 (18,9 %) 4 (18,2 %)
МІ в анамнезі 6 (16,2 %) 4 (18,2 %)
ФП 5 (13,5 %) 4 (18,2 %)
ШЕ 8 (21,6 %) 5 (22,7 %)
ХСН І стадії 24 (64,9 %) 8 (36,4 %)
ІІ-А стадії 11 (29,7 %) 11 (50,0 %)
Примітки: ІМ - інфаркт міокарда; МІ - мозковий інсульт; ІХС - ішемічна хвороба серця; ФП - фібриляція передсердь; ШЕ -шлуночкова екстрасистолія.
Діагноз ГХ та КС встановлювали після детального клініко-інструментального обстеження на підставі критеріїв Комітету експертів ВООЗ в умовах стаціонару з застосуванням додаткових методів обстеження, що дозволяли виключити вторинний характер гіпертензії згідно рекомендаціям Української асоціації кардіологів (2008) і клінічним рекомендаціям Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіології (2007 р.) [9, 11]. У дослідження не включали хворих на ГХ, які перенесли інфаркт міокарда (Ш) або гостре порушення мозкового кровообігу менше 6 місяців тому, у яких на момент обстеження були виявлені захворювання печінки або нирок з порушенням функції, цукровий діабет, вади серця, ХСН II-Б - III стадії, хронічні обструктивні захворювання легень, дихальна недостатність, а також хворих з наявністю в анамнезі виникнення будь-яких побічних явищ, що могли бути пов’язані з прийомом !АПФ або БРА.
Початку терапії передував скринінг, ретельний збір скарг та анамнезу, отримання інформованої згоди пацієнта на участь у дослідженні. Хворим проводили обстеження і призначали лікування через 48 годин після відміни попередньої антигіпертензивної терапії. Оцінку ефективності лікування проводили на підставі динаміки АТ («дуже добре» - через 12 тижнів лікування рівень офісного АТ не перевищував 140/90 мм рт.ст.; «добре» - через З місяці спостереження систолічний АТ (САТ) знижувався на 10 мм рт.ст. і більше, а діастолічний АТ (ДАТ) - на 5 мм рт.ст. і більше; «незадовільно» - зниження САТ менше, ніж на 10 мм рт.ст. та/або зменшення ДАТ менш, чим на 5 мм рт.ст., а також на підставі суб’єктивних скарг хворого. Сприйняття призначеного лікування оцінювали таким чином: «відмінно» - побічні явища на протязі періоду спостереження не виникали, «добре» - побічні явища, що з’являлись не викликали потреби у відміні препарату, «незадовільно» - побічні явища вимагали відміни призначеного лікування. Перед призначенням комбінованої терапії і по закінченню дослідження всім пацієнтам, а також особам контрольної групи проводився добовий моніторинг артеріального тиску (ДМАТ) в реальних життєвих умовах за допомогою амбулаторної системи регістрації АТ - АВРМ-04 (“Meditech”, Угорщина). Вимірювання АТ проводили кожні 15 хвилин у денний період доби (з 6 до 24 години) і через 30 хвилин - в нічний (з 24 до 6 години). Визначались середні значення систолічного і діастолічного АТ за добу (САТ і ДАТ, відповідно), в активний і пасивний періоди, показник “навантаження тиском” (індекс часу (I4) гіпертензії), варіабельність АТ, ступінь нічного зниження (СНЗ) АТ і величина його ранкового підйому (ВРП) [4]. Ехокардіографічне дослідження виконували на апараті "SIM 7000 CFM Challenge" у В- і М- режимах за загальноприйнятою методикою. Аналізували кінцевий систолічний і кінцевий діастолічний об’єми (КСО і КДО) лівого шлуночку (ЛШ), кінцевий діастолічний розмір (КДР) ЛШ, кінцевий систолічний розмір (КСР) ЛШ, товщину міжшлуночкової перегородки (ТМШПд) і задньої стінки ЛШ в діастолу (ТЗСЛШд), поперечний розмір лівого передсердя (ЛП). Розраховували індекс відносної товщини стінки ЛШ: ВТС = (ТМЖП + ТЗСЛЖ)/КДР ЛШ, фракцію викиду (ФВ) і масу міокарду (ММ) ЛШ відповідно до рекомендацій ASE (Американського товариства ехокардіографії), а також індекс маси міокарда лівого шлуночку (ШМЛШ). Рівні ендотеліну-1 (ЕТ-1), С-реактивного білку (С-РБ) у сироватці крові хворих та мікроальбумінурії в сечі досліджували імуноферментними методами. Активність фактору Віллебранда визначали в плазмі за методикою із застосуванням рістоміцину [2]. Перед початком та по закінченню терміну спостереження всім пацієнтам крім загально клінічних досліджень, визначали рівень загального холестерину, тригліцеридів, глюкози, калію, сечовини та креатиніну в сироватці крові, активність аланін-і аспартатамінотрансфераз.
Статистичні розрахунки проводили з використанням пакетів прикладних програм Microsoft Excel, Statistica for Windows 6.0. Результати представлені у вигляді медіани і інтерквартильного розмаху Меd (kvart_1;kvart_3), де Мed - медіана, а kvart_1 - kvart_3 - це 1 і 3 квартилі та персантилі, відповідно. Порівняння результатів проведено за непараметричним - медіанним методом. Оцінка нормальності розподілення проведена
за методом Шапіро-Уілка і Ліллієфорса. Порівняння дискретних величин (%) між групами проводили за допомогою критерію х,2- Порівняння величин незалежних виборок проводили непараметричним методом з використанням критерію Манна-Уітні. Порівняння величин зв’язаних виборок (виборки до і після лікування) проводили непараметричним методом з використанням критерію Вілкоксона [8].
Результати дослідження та їх обговорення. Під впливом комбінованої терапії ІАПФ з діуретиком та БРА з діуретиком спостерігалась нормалізація не тільки «офісних» величин АТ, а і параметрів ДМАТ (табл. 2).
Таблиця 2
Динаміка показників ДМ АТ в залежності від варіанту комбінованої терапії ІАПФ та БРА з діуретиками
Показники іАПФ + Діуретик (n=37) БРА + Діуретик (n=22) р1-2
ДМ АТ Величини А,% р1 Величини А,% р2
САТ доб, мм рт.ст. до після 148,0 (139,0; 159,0) 122,5 (118,0; 125,0) -17,2 <0,0001 161,5 (144,0; 168,0) 120,0 (120,0; 127,0) -25,7 <0,0001 нд
САТ ден, мм рт.ст. до після 152.0 (143,0; 166,0) 126.0 (122,0; 132,0) -17,1 <0,0001 165.0 (150,0; 179,0) 126.0 (115,0; 131,0) -23,6 <0,0001 нд
САТ ніч, мм рт.ст. до після 142.5 (132,0; 148,0) 110.5 (107,0; 116,0) -22,5 <0,0001 149.0 (134,0; 150,0) 111.0 (108,0; 123,0) -25,5 <0,0001 нд
ДАТ доб, мм рт.ст. до після 90,0 (83,0;93,0) 73,5 (65,0; 76,0) -18,3 <0,0001 95.0 (87,0; 96,0) 69.0 (62,0; 74,0) -27,4 <0,0001 нд
ДАТ ден, мм рт.ст. до після 94,0 (85,0; 99,0) 77,5 (72,0; 83,0) -17,6 <0,0001 99.0 (92,0; 106,0) 73.0 (70,0; 78,0) -26,3 <0,0001 нд
ДАТ ніч, мм рт.ст. до після 81.0 (73,0; 84,0) 59.0 (57,0; 67,0) -27,2 <0,0001 81.0 (77,0; 89,0) 66.0 (52,0; 71,0) -18,5 <0,003 нд
ПАТдоб, мм рт.ст. до після 63,5 (58,5; 68,5) 48,0 (45,0; 53,0) -24,4 <0,0001 69.0 (64,0;71,0) 51.0 (46,5; 53,0) -26,0 <0,0006 нд
ПАТ ден, мм рт.ст. до після 61.0 (56,0; 65,0) 48.0 (45,0; 52,0) -21,3 <0,0001 68,0 (64,0; 73,0) 51,5 (46,5; 53,0) -24,3 <0,0004 нд
ПАТ ніч, мм рт.ст. до після 64.0 (57,0; 71,0) 49.0 (44,0; 53,0) -23,4 <0,0001 67,0 (62,0; 68,0) 50,5 (46,0; 53,5) -24,6 <0,003 нд
ВСАТ доб, мм рт.ст. до після 16.0 (14,0; 19,0) 14.0 (12,0; 16,0) -12,5 <0,037 19.0 (16,0; 25,0) 13.0 (12,5; 16,0) -31,6 <0,0001 0,040
ВСАТд, мм рт.ст. до після 15.0 (13,0; 20,0) 12.0 (11,0; 14,0) -20,0 <0,008 16,5 (15,0; 24,0) 13,0 (11,5; 13,5) -18,8 <0,003 нд
ВСАТн, мм рт.ст. до після 15.0 (13,0; 18,0) 11.0 (9,0; 14,0) -26,7 <0,004 13,5 (12,0; 16,0) 12,0 (10,5; 16,0) -11,1 нд нд
ВДАТ доб, мм рт.ст. до після 14.0 (12,0; 16,0) 13.0 (11,0; 14,0) -7,1 нд 13.5 (10,0; 18,0) 12.5 (11,5; 13,0) -7,4 нд нд
ВДАТд, мм рт.ст. до після 13.0 (10,0; 15,0) 11.0 (10,0; 13,0) -15,4 нд 12.5 (10,0; 15,0) 10.5 (9,0; 11,5) -16,0 <0,043 нд
ВДАТн, мм рт.ст. до після 10.0 (8,0; 14,0) 8.0 (7,0; 11,0) -20,0 <0,045 10.0 (9,0; 11,0) 9.0 (8,0; 11,0) -11,1 нд нд
ДЮАТ, % до після 8,0 (3,0; 10,0) 14,0 (10,0; 17,0) +75,0 <0,0001 9.0 (0,0; 19,0) 15.0 (8,0; 23,0) +66,7 <0,001 нд
ДЩАТ, % до після 15.0 (12,0; 20,0) 21.0 (17,0; 25,0) +40,0 <0,0003 16.0 (5,0; 20,0) 21.0 (16,0; 25,0) +31,2 <0,05 нд
Примітки: тут і в подальшому * - вірогідність відмінностей показників по відношенню до контрольної групи при (р<0,05); р1, р2 -
вірогідність відмінностей показників до та після лікування в одній підгрупі; р1-2 - вірогідність відмінностей динаміки показників під впливом лікування між різними групами, що досліджені; нд - немає достовірної різниці (р>0,05); А - ступінь (динаміка) змін показників в процесі лікування в %.
Зареєстровано достовірне зниження САТ і ДАТ в денний і нічний періоди, зниження ПАТ протягом доби в обох підгрупах, що повинно зменшити СС ризик. Комбінована терапія !АПФ та БРА з діуретичними засобами сприяла зниженню варіабельності як САТ, так і ДАТ. Проте, слід зазначити, що у хворих, які приймали !АПФ визначалось дещо більше зменшення ВСАТ і ВДАТ в нічний період доби, як по відношенню до показників ВСАТ і ВДАТ в активний період доби в своїй підгрупі, так і до величин варіабельності нічних САТ і ДАТ у пацієнтів, що отримували БРА, хоча і без достовірної різниці (р>0,05). Також слід відмітити, що більший вплив комбінована терапія !АПФ та БРА з діуретиками оказувала на добову варіабельність САТ, ніж на добову ВДАТ. Зареєстровано суттєве зростання (р<0,05) добових індексів САТ і ДАТ в обох підгрупах. Запропонована комбінована терапія сприяла нормалізації добового профілю АТ в обох підгрупах хворих (рис. 1). Так, добовий профіль dipper як по САТ, так і по ДАТ визначався у переважної більшості (27 (73,0 %)) хворих, що отримували !АПФ та діуретики. Нормальний добовий ритм АТ зареєстрований у 15 (68,2 %) осіб по САТ і у 17 (77,3 %) - по ДАТ в підгрупі, пацієнти якої приймали БРА та гідрохлортіазид. Комбінована терапія препаратами, що впливають на активність РАС та діуретиками сприяла покращенню структурно -
функціональних характеристик міокарда та регресу ГЛШ. Через 12 місяців від початку лікування зареєстровано зменшення кінцево-систолічних та кінцево-діастолічних об’ємів ЛШ та товщини стінок ЛШ (табл. 3).
Рис. 1. Динаміка добового профілю АТ під впливом комбінованої терапії ЬАПФ з діуретиками та БРА з діуретиками.
Рис. 2. Динаміка функціональних показників міокарда за даними ЕхоКГ під впливом комбінованої терапії ЬАПФ з діуретиками та БРА з діуретиками.
Таблиця 3
Динаміка ЕхоКГ-показників в залежності від варіанту комбінованої терапії ІАПФ та БРА з діуретиками
Показники іАПФ + Діуретик (n=37) БРА + Діуретик (n=22) рі-2
ЕхоКГ Величини А,% рі Величини А,% р2
КСО, мл До Після 80,2 (66,7; 90,0) 49,4 (45,0; 57,4) -38,4 <0,0002 77,9 (67,8; 106,3) 57,4 (51,0; 90,0) -26,3 <0,012 нд
КДО, мл До Після 167,7 (160,2; 195,4) 127,5 (112,5; 138,2) -24,0 <0,0001 167,6 (163,3; 203,7) 139,0 (122,4; 147,4) -17,1 <0,002 нд
ФВ, % До Після 53,2 (49,1; 58,9) 61,9 (53,4; 68,0) +16,4 <0,004 51,4 (47,5; 54,1) 59,3 (53,7; 63,7) +15,4 <0,003 нд
ТЗСЛШд, мм До Після 12.0 (11,0; 13,0) 11.0 (11,0; 12,0) -8,3 <0,024 13,4 (12,0; 14,4) 11,9 (11,0; 14,0) -11,2 <0,0001 нд
ТМШПд, мм До Після 11,9 (11,0; 13,0) 11,5 (11,0; 12,9) -3,4 <0,05 13.7 (12,0; 14,4) 11.8 (11,0; 13,0) -13,9 <0,002 нд
ВТС, ум. од. До Після 0,48 (0,43; 0,51) 0,45 (0,42; 0,49) -6,7 нд 0,48 (0,41; 0,54) 0,45 (0,41; 0,50) -6,7 нд нд
іММЛШ г/м2 До Після 119,3 (97,6; 139,9) 87,4 (80,6; 94,0) -26,7 <0,0001 135,7 (109,0; 157,6) 101,2 (96,5; 121,0) -25,4 <0,0001 нд
Ve/Va До Після 1,45 (1,02; 1,63) 1,58 (1,21; 1,90) +9,0 <0,013 1,41 (0,88; 1,79) 1,63 (1,12; 1,94) +15,6 <0,004 нд
DT, мс До Після 180,0 (160,0; 220,0) 180,0 (160,0; 200,0) - нд 175.0 (150,0; 210,0) 170.0 (160,0; 200,0) -2,9 нд нд
СерТла, мм рт.ст До Після 24,1 (17,7; 29,4) 20,3 (15,5; 26,9) -15,8 <0,003 26.4 (20,5; 32,0) 21.4 (16,3; 28,2) -18,9 <0,001 нд
Слід зазначити, що в підгрупі, що отримувала сартани з діуретиками визначений дещо більший ступінь зменшення товщини ЗСЛШ та ТМІІІП. а в підгрупі, яка лікувалась !АПФ з діуретиками - більший ступінь зниження об’ємів ЛШ (КСО і КДО), хоча і без достовірної між групової різниці (р>0,05). Вищезазначені зміни сприяли зменшенню ВТС та ШМЛШ. Так, ШМЛШ знизився на 26,7 % в першій підгрупі та на 25,4 % в другій підгрупі через 1 рік лікування (р<0,05). Зареєстровано зменшення діастолічної дисфункції в обох підгрупах, причому дещо кращі показники спостерігались у хворих, які приймали комбінацію БРА з діуретиками (рис. 2). Скоротлива здатність міокарда зростала на 16,4 % та на 15,4 % у хворих, які приймали !АПФ та БРА, відповідно.
Запропонована комбінована терапія також сприяла зниженню тиску в системі легеневої артерії, без особливої різниці між підгрупами. Оцінка показників ліпідного спектру не виявила негативного впливу комбінованої терапії !АПФ з діуретиками та БРА з діуретиками на ліпідний профіль сироватки крові. Враховуючи те, що крім антигіпертензивної терапії, хворі отримували гіполіпідеміну терапію, то визначення безпосереднього впливу запропонованого лікування на ліпіди крові неможливо. Проте, проведена комплексна терапія сприяла зниженню рівнів проатерогенних класів ліпопротеїдів, ЗХС та зменшенню індексу атерогенності (табл. 4).
Таблиця 4
Динаміка біохімічних показників в залежності від варіанту комбінованої терапії ІАПФ та БРА з ___________________________________________діуретиками_________________________________________________
Біохімічні показники іАПФ + Діуретик (n=37) БРА + Діуретик (n=22) Pi-2
Величини А,% Pi Величини А,% P2
ЗХЛ, ммоль/л до після 6,42 (5,78; 7,06) 5,12 (4,50; 5,96) -20,2 <0,0005 6,31 (5,73; 7,07) 4,73 (4,47; 5,38) -25,0 <0,005 нд
ХЛЛПВЩ, ммоль/л до після 1,43 (1,22; 1,64) 1,56 (1,38; 1,62) +9,1 нд 1,36 (1,21; 1,68) 1,28 (1,19; 1,54) -5,9 <0,05 0,031
ТГ, ммоль/л до після 1,00 (0,77; 1,33) 0,95 (0,78; 1,25) -5,0 нд 1,12 (0,83; 1,42) 1,08 (0,69; 1,40) -3,6 нд нд
ХЛ ЛПДНЩ, ммоль/л до після 0,50 (0,34; 0,61) 0,47 (0,35; 0,56) -6,0 нд 0,55 (0,38; 0,68) 0,48 (0,31; 0,63) -12,7 <0,048 нд
ХСЛПНЩ, ммоль/л до після 4,67 (3,87; 5,15) 3,36 (2,71; 3,87) -28,1 <0,0001 4,26 (3,88; 4,89) 3,04 (2,86; 3,32) -28,6 <0,006 нд
!А, од. до після 3,83 (2,67; 4,53) 2,43 (2,20; 3,02) -36,6 <0,0001 3,51 (3,08; 4,43) 2,76 (2,42; 2,91) -21,4 <0,009 нд
МДА, мкмоль/л до після 5,56 (4,45; 6,72) 4,49 (4,12; 5,25) -19,2 <0,001 5,82 (5,02; 6,25) 3,95 (3,66; 4,23) -32,1 <0,0006 нд
АОА, % до після 52,50 (48,50; 63,70) 62,60 (49,50; 69,70) -19,2 <0,0009 48,40 (40,80; 59,30) 56,00 (52,65; 58,40) +29,3 <0,0007 нд
RS-NO, ммоль/л до після 0,41 (0,29; 0,49) 0,29 (0,25; 0,37) -29,3 <0,0002 0,37 (0,33; 0,49) 0,39 (0,31; 0,47) +5.4 нд 0,0002
NOS заг., пмоль /хв.*мг білка до після 1,94 (1,81; 2,13) 1,68 (1,51; 1,81) -13,4 <0,012 2,11 (1,97; 2,16) 1,76 (1,55; 1,98) -16,6 <0,014 нд
г-NOS, пмолі /хв.*мг білка до після 0,85 (0,78; 1,10) 0,68 (0,63; 0,72) -20,0 <0,004 0,91 (0,75; 1,04) 0,86 (0,67; 1,03) -5,5 нд нд
і-NOS, пмоль /хв.*мг білка до після 1,12 (0,97; 1,21) 1,00 (0,65; 1,09) -10,7 <0,041 1,09 (0,92; 1,26) 0,95 (0,78; 1,04) -12,8 <0,019 нд
E^1, пг/мл до після 13,25 (9,48; 18,60) 9,62 (6,08; 15,20) -27,4 <0,0004 11,05 (7,78; 19,23) 4,17 (3,45; 17,29) -62,3 <0,001 0,005
СРБ, мг/л до після 2,74 (1,94; 3,44) 1,72 (1,41; 2,00) -37,2 <0,0001 1,81 (1,58; 2,84) 1,53 (1,29; 2,12) -15,5 <0,026 0,046
МАУ, мкг/мл до після 10,00 (5,60; 14,11) 3,84 (2,52; 8,45) -61,6 <0,0001 8,96 (6,34; 16,13) 6,73 (5,02; 10,23) -33,1 <0,05 нд
фВ, % до після 131,4 (97,2; 144,5) 116,0 (100,0; 138,7) -11,7 <0,037 124,5 (94,4; 143,5) 106,8 (93,2; 113,4) -14,2 <0,036 нд
Лп (а), мг/дл до після 37,8 (29,3; 53,9) 32,0 (30,7; 50,5) -15,3 <0,023 35,3 (25,1; 43,7) 34,6 (24,8; 42,1) -2,0 нд нд
апо-А1, мг/дл до після 97,6 (94,5; 105,2) 98,5 (90,3; 106,1) +0,9 нд 114,5 (99,1; 124,3) 112,3 (94,2; 118,7) -1,9 нд нд
апо-В100, мг/дл до після 139,1 (135,1; 144,4) 130,0 (111,7; 143,0) -7,0 нд 140,4 (134,2; 146,3) 138,2 (135,7; 141,1) -1,6 нд нд
TNF-a, пг/мл до після 2.0 (1,0;20,3) 1.0 (1,0; 15,3) -50,0 <0,0001 2.0 (1,0; 20,5) 1.0 (1,0; 2,0) -50,0 <0,001 нд
Не відмічено суттєвої зміни рівнів аполіпопротеїнів в процесі лікування, але в підгрупі хворих, які отримували !АПФ з діуретиками, визначено достовірне (р<0,05) зниження рівню Лп(а) - на 15,3 %. На нашу думку, висновки про позитивний вплив !АПФ, зокрема еналаприлу, на рівень Лп(а) робити передчасно, а вплив антигіпертензивних препаратів на Лп(а) потребує подальшого окремого дослідження. Комбінована терапія !АПФ та БРА з діуретичними засобами сприяла суттєвому зниженню активності процесів ліпопероксидації та відновленню загальної антиоксидантної спроможності плазми крові. Причому, більший ступінь зниження рівня МДА (на 32,1 %, при р<0,05) та підвищення АОС (на 29,3 %, при р<0,05) спостерігався в підгрупі пацієнтів, які лікувались комбінацією БРА з діуретиками. Зареєстровано значне зниження рівнів TNFa та СРБ в обох підгрупах хворих, що свідчить про зниження активності запального процесу. Визначення активності NO-продукуючої системи під впливом терапії !АПФ та БРА виявило зниження рівнів загальної NO-синтази в обох підгрупах хворих. Терапія з БРА призводила до зниження активності загальної NO-синтази переважно за рахунок індуцибельної NO-синтази, а застосування !АПФ сприяло зниженню активності як і-NOS, так і е-NOS. В підгрупі хворих, які лікувались !АПФ з діуретиками визначено зменшення рівня S-нітрозотіолів. Можливо, деякі !АПФ сприяють вивільненню NO з фізіологічно активних депо. Слід відзначити, що в підгрупі хворих, які отримували БРА з діуретиками спостерігалось більш суттєве зниження рівню E^1 порівняно зі ступенем
4б
зниження ЕТ-1 у пацієнтів, які приймали ІАПФ (62,3 % проти 27,6 %, відповідно, при р=0,005 між підгрупами). Отримані дані підтверджують гіпотезу, що ангіотензин-ІІ має безпосередній вплив на продукцію інших вазоконстрикторів, в тому числі і ЕТ-1 [1, 3, 6]. Це також пояснює більш суттєвий вплив терапії БРА на зменшення товщини гіпертрофованої стінки міокарда порівняно з ІАПФ, так як крім вазоконстрикторної дії ЕТ -1 володіє значною мітогенною активністю по відношенню до клітин ендотелію та не смугастих клітин судинної стінки і здатен викликати їх гіпертрофію. Вважається, що підвищений рівень ЕТ-1 є незалежним фактором розвитку судинної гіпертрофії і може впливати на процеси ремоделювання міокарда [6]. Рівень фактору Віллєбранда достовірно знижувався в обох підгрупах без вірогідної між групової різниці, що суттєво зменшує ризик тромбоутворення та опосередковано вказує на нормалізацію функції судинного ендотелію. За покращення ендотеліальної функції також свідчило значне зниження рівня МАУ під впливом обох схем лікування. Проте слід відмітити, що у хворих, які отримували ІАПФ, ступінь зменшення МАУ був достовірно (р<0,05) вищий, ніж у пацієнтів, які приймали БРА. Можливо, це пов’язане з більш значним покращення гломерулярної гемодинаміки під впливом ІАПФ за рахунок інших механізмів дії препаратів, зокрема вивільненню брадикініну. Таким чином, при проведенні дослідження виявлена позитивна динаміка більшості біохімічних маркерів ендотеліальної дисфункції та загального СС ризику під впливом комбінованої терапії ІАПФ та БРА з діуретичними засобами. Аналогічна спрямованість змін може бути пояснена подібним механізмом дії цих препаратів, проте виявлені деякі відмінності дозволять диференційовано підійти до призначення терапії та покращити прогноз захворювання. Крім того, відмічені особливості можуть сприяти покращенню розуміння тих процесів, що відбуваються на рівні гуморальної регуляції серцево-судинного ремоделювання та ендотеліальної функції.
'/////Підсумок//////////////////////////////////////////////////^
Підсумовуючи наведене, можна зробити висновки, що комбінована терапія ІАПФ та БРА з діуретичними засобами добре сприймається хворими та призводить до нормалізації АТ протягом доби, покращує нейрогуморальну регуляцію СС діяльності та сприяє нормалізації більшості біохімічних чинників, що мають безпосередній вплив на процеси ремоделювання міокарда і визначають загальний кардіо-васкулярний ризик. Підтвердженням цьому є покращення структурно-функціональних параметрів серця під впливом проведеного лікування.
Перспективи подальших досліджень у даному напрямку. Подальше проведення досліджень по вивченню порівняльної ефективності комбінованої терапії до складу якої входять препарати, що впливають на активність ренін-ангіотензинової системи дозволить виявити певні особливості та переваги при призначенні тієї чи іншої комбінації ліків. Визначені властивості дозволять диференційовано підійти до призначення лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією.
1. Бабак О.Я. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов / О.Я.Бабак, Н.А.Кравченко // Укр. терапевт. журнал. - 2005. - № 2. - С. 89-97.
2. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. -Москва : Изд-во «Ньюдиамед», 2001. - 296 с.
3. Біловол О.М. Eндотелін-1, регуляція його секреції та фармакодинамічної активності в організмі людини / О.М. Біловол // Український радіологічний журнал. - 1999. - № 2. - С. 182-184.
4. Дзяк Г.В. Суточное мониторирование артериального давления / Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник, Ю.Н. Погорецкий. - Днепропетровск, 2005. - 200 с.
5. Маколкин В.И. Включение тиазидного диуретика в комбинированную антигипертензивную терапию целесообразно / В.И. Маколкин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 8. - С. 80-84.
6. Малая Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы / Л.Т. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. Балковая // Харьков: Торсинг, 2000. - 432 с.
7. Ратова Л.Г. Сравнительная оценка антигипертензивной эффективности лозартана и его фиксированной комбинации с гидрохлортиазидом при 24-недельной терапии у больных гипертонической болезнью / Л.Г. Ратова, С.Н. Толпыгина, HE. Чазова // Кардиология. - 2004. - Т. 6, № 1. - С. 36-41.
8. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - Москва: МедиаСфера, 2006. - 312 с.
9. Рекомендації Української Асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. 4-е видання, виправлене і доповнене. - Київ: ППВМБ, 2008. - 80 с.
10. Elliott W.J. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis / W.J. Elliott, P.M. Мєуєг // Lancet. - 2007. - Vol. 369. - P. 201-207.
11. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, G. De Backer, A. Dominiczak [et al.] // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 26, № 6. - P.1105-1187.
Y///XJеФШX/////////////////////////////////////////////////Л
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ Кузьминова Н.В.
Проведена сравнительная оценка клинической эффективности комбинированной антигипертензивной терапии в составе ингибитора АПФ еналаприла с гидро-хлортиазидом (ГХТ) и блокатора рецепторов АТ П лозар-тана с гидрохлортиазидом у 59 больных випертонической болезнью (ГБ) П-Ш стадии, 35 мужчин и 24 женщин, в возрасте от 35 до 70 лет, из которых 37 пациентов получали комбинацию еналаприла с ГХТ, 22 - комбинацию лозар-тана с ГХТ в индивидуально подобранных дозах в течении 1 года. Установлено, что комбинированная терапия ИАПФ та БРА с диуретиками хорошо переносится больными и приводит к нормализации АД в течении суток, улучшает нейрогуморальну регуляцию сердечно-сосудистой деяль-ности и способствует нормализации большинства блохи-мических показателей, однако выявленные некоторые особенности позволят более дифференцированно подойти к назначению лечения и улучшить прогноз заболевания.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, липидный спектр крови, еналаприл, лозартан, гидрохлортиазид Стаття надійшла 15.06.2010 р.
COMPARATIVE EVALUATION OF CLINICAL EFFICACY OF COMBINATION ANTIHYPERTENSIVE THERAPY Kuzminova N.V.
A comparative evaluation of clinical efficacy of combination antihypertensive therapy consisting of ACE inhibitor enalapril with hydrochlorothiazide (HCT) and AT II receptor blocker losartan with hydrochlorothiazide in 59 patients with essential hypertension (EH) II-III stage was carried (35 men and 24 women). The patients' age was from 35 to 70 years. 37 patients received a combination enalapril with HCT, 22 - a combination of losartan with HCT in individually selected doses for 1 year. It was found that combination therapy with ACEI and ARB with a diuretic was well tolerated and resulted in normalization of blood pressure during the day, improves neurohumoral regulation of cardiovascular functioning and promotes the normalization of most biochemical parameters, however, some identified features will allow a more differentiated approach to the appointment of treatment and improve prognosis.
Key words: hypertensive disease, spectrum of blood lipids, enalapril, lozartan, hydrochlorthiazid.
УДК: 616 - 053.4:615.37(477.53)
ПРОБЛЕМИ АКТИВНОЇ ІМУНІЗАЦІЇ У ДІТЕЙ ПОЛТАВСЬКОЇ ОБЛАСТІ
У Полтавський області з 2007 року виникла стійка тенденція до зниження кількості щеплених від інфекцій дітей усіх вікових груп, головним чином зумовлена відмовами батьків від профілактичних щеплень, викликаних цілим комплексом причин. За період 2006 - перша половина 2009 року суттєво збільшилась кількість поствакцинальних реакцій, причому переважно тих, що віднесені до групи «загальних сильних». Найбільше ускладнень виникало після щеплення АКДП-вакциною.
Ключові слова: вакцинопрофілактика, діти, поствакцинальні реакції.
Робота є фрагментом науково-дослідної роботи «Моніторинг стану здоров ’я, фізичного, нервово-психічного розвитку передчасно народжених дітей з низькою масою, які народились у Полтавській області за останні 10 років (2007рік),» номер державної реєстрації 0107и001583.
Інфекційні хвороби завжди були небезпечні, про що свідчить їх масовість, швидке поширення та висока летальність. На сучасному етапі дитяча інфекційна патологія має значну частку в світі. Наприклад, кір та вітряна віспа є однією з найпоширеніших повітряно-крапельних інфекцій. Щороку в світі на цю інфекцію хворіють близько 60 млн. людей, є високий процент смертності. Захворюваність на ці нозології спостерігається у віці від 2 до 7 років. Ці захворювання спричиняють важкі наслідки, відкривають шлях до організму іншим інфекціям. На сьогодні додають хвилювань лікарям тяжкі ускладнення від сезонного грипу та зовсім нового мутанту - каліфорнійського грипу. Гострі інфекції мають багато спільних епідеміологічних особливостей. Найголовнішими з них є висока контагіозність та поширення у дитячих колективах, тому в профілактиці цих захворювань щеплення відіграють надзвичайно важливу роль [1,5]. Все згадане вище є актуальним у лікувально-профілактичний роботі лікаря, особливо лікаря-педіатра. У зв’язку з цим автори пропонують згадати наказ №48 МОЗ «Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні та контроль якості обігу медичних імунобіологічних препаратів» [7]. До Календаря профілактичних щеплень в Україні (далі — Календар) включено чотири розділи: щеплення за віком, щеплення за станом здоров’я, щеплення, які проводяться на ендемічних та ензоотичних територіях та за епідемічними показами, рекомендовані щеплення.
