CC BY
0
Анестезиология и реаниматология 2021, №1, с. 55-59
https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202101155
Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology
2021, No. 1, pp. 55-59 https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202101155
Поражения печени у детей с острым отравлением психофармакологическими препаратами
© Л.А. КОВАЛЕНКО1, 2, М.Г. ИПАТОВА1* 3, М.А. ЛАРИН1, Н.А. ИЗОТОВА3
ТБУЗ города Москвы «Детская городская клиническая больница имени Н.Ф. Филатова ДЗМ», Москва, Россия; 2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;
3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Психофармакологические препараты используются у пациентов всех возрастных групп. Одним из неблагоприятных побочных эффектов является лекарственное поражение печени.
Цель исследования. Изучить клинические и лабораторные особенности течения острого отравления психофармакологическими препаратами у детей.
Материал и методы. Проведена оценка клинических проявлений и лабораторных показателей у 123 детей с острыми медикаментозными отравлениями психотропными веществами. С целью идентификации токсиканта у всех пациентов выполнялось химико-токсикологическое исследование мочи методом тонкослойной хроматографии, выделены: амитриптилин (n=25), анафранил (n=10), флуоксетин (n=15), сертралин (n=10), карбамазепин (n=28), азалептин (n=25), депакин (n=10). Результаты. При поступлении у 40 (30%) детей с острым отравлением психофармакологическими средствами диагностирована кома по шкале комы Глазго. Проведение интубации трахеи и искусственная вентиляция легких потребовались 13 (10%) больным, поступившим в отделение с глубокими нарушениями сознания. В 5% случаев имело место снижение уровня артериального давления, у 10% больных отмечено снижение насыщения крови кислородом от 92 до 86%. Патологические изменения в биохимическом анализе крови наблюдались у тяжелых больных с выраженными нарушениями со стороны центральной нервной системы в виде гипопротеинемии, гипохолестеринемии, гипергликемии, синдрома цитолиза до 3 норм. Выводы. У тяжелых больных с отравлениями психофармакологическими препаратами развивается токсическая гепатопа-тия. При этом патогенез гепатопатии имеет многофакторный характер: прием высоких доз, длительная экспозиция токсиканта, гипоксия, нарушение гемодинамики. Сравнительный анализ полученных данных в возрастном аспекте показал, что у детей старшего возраста биохимические изменения более выражены из-за более длительной экспозиции яда и приема высоких доз препаратов по сравнению с детьми младшего возраста.
Ключевые слова: гепатотоксичность, психотропные препараты, детский возраст. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Коваленко Л.А. — https://orcid.org/0000-0002-6704-1830; e-mail: [email protected] Ипатова М.Г. — https://orcid.org/0000-0003-0295-4820; e-mail: [email protected] Ларин М.А. — e-mail: [email protected] Изотова Н.А. — e-mail: [email protected]
Автор, ответственный за переписку: Коваленко Л.А. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Коваленко Л.А., Ипатова М.Г., Ларин М.А., Изотова НА. Поражения печени у детей с острым отравлением психофармакологическими препаратами. Анестезиология и реаниматология. 2021;1:55-59. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202101155
Liver damage in children with acute poisoning due to psychopharmacological drugs
© L.A. KOVALENKO1' 2, M.G. IPATOVA1- 3, M.A. LARIN1, N.A. IZOTOVA3 'Filatov Children's City Clinical Hospital, Moscow, Russia;
2Russian Medical Academy for Continuous Professional Education , Moscow, Russia; 3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Psychopharmacological drugs are used in patients of all age groups. One of adverse side effects is liver damage. Objective. To analyze clinical and laboratory features of acute poisoning with psychopharmacological drugs in children. Material and methods. Clinical manifestations and laboratory indicators were evaluated in 123 children with acute poisoning due to psychotropic substances. All patients underwent chemical-toxicological examination of urine by thin-layer chromatography in order to identify the toxicant: amitriptyline (n=25), anafranyl (n=10), fluoxetine (n=15), sertraline (n=10), carbamazepine (n=28), azaleptin (n=25), depakine (n=10).
Results. Glasgow scale coma was diagnosed in 40 children (30%) with acute psychopharmacological poisoning upon admission. Tracheal intubation and mechanical ventilation were required in 13 patients (10%) with severe consciousness impairment. In 5%
РЕЗЮМЕ
ABSTRACT
of cases, reduced blood pressure was noted, reduced saturation from 92 to 86% — in 10% of patients. Biochemical blood abnormalities including hypoproteinemia, hypocholesterolemia, hyperglycemia, cytolysis syndrome up to 3 norms were observed in patients with severe disorders of central nervous system.
Conclusion. In severe patients with psychopharmacological poisoning, toxic hepatopathy occurs. At the same time, pathogenesis of hepatopathy is multifactorial (high doses, prolonged exposure to toxicant, hypoxia, hemodynamic violations). Biochemical changes were more pronounced in older children due to longer exposure to poison and taking high doses of drugs compared to young children.
Keywords: hepatotoxicity, psychotropic drugs, childhood age. INFORMATION ABOUT AUTHORS:
Kovalenko LA. — https://orcid.org/0000-0002-6704-1830; e-mail: [email protected]
Ipatova MG. — https://orcid.org/0000-0003-0295-4820; e-mail: [email protected]
Larin M.A. — e-mail: [email protected]
Izotova N.A. — e-mail: [email protected]
Corresponding author: Kovalenko LA. — e-mail: [email protected]
TO CITE THIS ARTICLE:
Kovalenko LA, Ipatova MG, Larin MA, Izotova NA. Liver damage in children with acute poisoning due to psychopharmacological drugs. Russian Journal of Anaesthesiology andReanimatology = Anesteziologiya i Reanimatologiya. 2021;1:55-59. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202101155
Психофармакологические средства (ПФС, синоним — психотропные средства) являются сильнодействующими веществами, оказывающими преимущественное действие на психические функции [1]. ПФС несут в себе риск развития побочных эффектов и могут вызывать психологическую или физиологическую зависимость. Первые упоминания о побочных эффектах и осложнениях психофармакотерапии аминазином, такие как мышечная скованность, амимия, тремор, дискинезии, вегетативные нарушения, описаны в 1952 г. J. Delay и соавт. [2, 3].
Все ПФС в соответствии с классификацией разделены на 7 классов: нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, психостимуляторы, психодизлептики, ноотропы и нормотимики [4]. По мере появления новых психотропных препаратов различных групп и классов и их широкого внедрения в клиническую практику врачами различных специальностей изучение побочных эффектов и осложнений после приема ПФС становится крайне актуальным для клиницистов. Несмотря на то что основной орган-мишень для воздействия препаратов ПФС — центральная нервная система (ЦНС), одним из наиболее опасных побочных эффектов является медикаментозное повреждение печени.
Наибольший гепатотоксический эффект вызывают лекарственные средства (ЛС) с высоким печеночным клиренсом, к которым относятся следующие ПФС: антидепрессанты (амитриптилин, анафранил, сертралин, флуоксетин, венлафаксин), противосудорожные препараты (карбама-зепин, депакин, ламотриджин, клоназепам), нейролептики, или антипсихотики (азалептин, сонапакс, клопиксол, эглонил и др.), применяемые в терапии различных заболеваний в разных возрастных группах, в том числе и у детей.
Причинами развития токсического повреждения печени могут стать как длительный прием ПФС, их сочетание с другими группами ЛС, так и разовый прием заведомо высоких доз в случае острых самоотравлений. В докладе C. Bureau (Тулуза, Франция) названы ПФС, наиболее часто являющиеся причиной цитолитического, холестатическо-го или смешанного токсического гепатита. Это бупренор-фин, антидепрессанты новых поколений пароксетин, сертралин, нефазодон, ингибиторы захвата серотонина, ингибиторы МАО, фенотиазины [5].
На сегодняшний день из трициклических антидепрессантов доказанной гепатотоксичностью обладают имипра-мин, амитриптилин и особенно аминептин [6—8]. Эти препараты подвергаются биотрансформации в печени, главным образом путем окислительных реакций с участием цито-хрома Р450з. Кроме того, структуры аминептина и тианеп-тина содержат карбоновую цепь, которая подвергается бета-окислению в митохондриях [6]. По данным литературы, прием амитриптилина вызывает в 10% случаев повышение уровня трансаминаз и в 38% случаев тианептин-эозинофи-лию [9]. Клинический и гистологический спектр довольно широк, описаны острый холестатический, гепатоцеллюляр-ный и смешанный гепатит, реже — случаи фульминантно-го гепатита и острого или хронического холангита [9—11].
Бензодиазепины редко вызывают выраженную гепа-тотоксичность, однако у ряда пациентов возможно повышение уровня трансаминаз [12, 13]. В научной литературе встречаются сообщения об остром поражении печени ал-празоламом, камазепамом, хлордиазепоксидом, клоразе-патом, клотиазепамом, диазепамом, флуразепамом, три-азоламом и бентазепамом [14—22].
По данным годовых отчетов отделения токсикологии ГБУЗ «ДГКБ им. Н.Ф. Филатова ДЗМ», острые отравления ЛС у детей регистрируются почти в 60% всех случаев госпитализации, из них на долю отравлений ПФС приходится до 45%. Данная нозологическая форма встречается как у детей раннего возраста, так и у детей старшей возрастной группы.
Таким образом, анализ литературных данных и статистические показатели детского токсикологического отделения ГБУЗ «ДГКБ им. Н.Ф. Филатова ДЗМ» указывают на актуальность изучения особенностей течения, диагностики и лечения токсического повреждения печени в детском возрасте при острых отравлениях ПФС.
Цель исследования — изучить клинические и лабораторные особенности течения острого отравления ПФС у детей.
Материал и методы
Произведен ретроспективный анализ данных историй болезни (форма №003/у) 123 пациентов, находив-
шихся на лечении в отделении токсикологии ГБУЗ «ДГКБ им. Н.Ф. Филатова ДЗМ» с острыми медикаментозными отравлениями психотропными препаратами.
Учитывая, что развитие организма протекает неравномерно и для каждого этапа онтогенеза характерны свои специфические анатомо-физиологические особенности, мы избрали объектом исследования две возрастные категории детей: 60 детей раннего возраста (1—3 года) и 63 ребенка старшего школьного возраста (13—17 лет). Критерии включения:
— возраст 1—3 года и 13—17 лет;
— отсутствие в анамнезе патологии гепатобилиарной
сис темы;
— отравления психотропными препаратами.
С целью идентификации токсиканта выполнено химико-токсикологическое исследование мочи методом тонкослойной хроматографии. Для выявления признаков токсического поражения органов и систем проведены лабораторные исследования крови (клинический и биохимический анализы) и мочи. Исследование клинического анализа крови состояло из изучения качественного и количественного состава периферической крови у больных с острыми отравлениями ПФС с помощью автоматического гематологического анализатора Advia-120 (Siemens, Германия). Биохимические показатели крови изучали по общепринятым методикам с помощью биохимического автоматизированного анализатора AU 680, Mishima Olympus Co., Ltd., Япония.
Для неврологической оценки больного нами использовалась шкала ком Глазго, которая впервые опубликована в 1974 г. G. Teasdale и B. Jennett в журнале The Lancet [23]. Для детей младше 4 лет применяли модифицированную шкалу Глазго, подобную шкале для взрослых, за исключением оценки вербального ответа.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета программ Statistica 7.0 (StatSoft, Inc., США). При статистической обработке использовали структурные средние: среднюю арифметическую с ее ошибкой (M±m). Для оценки средних значений в группах применяли U-тест Манна—Уитни. Уровнем доверительной значимости принималось значение p<0,05.
Результаты и обсуждение
При проведении химико-токсикологического исследования у пациентов качественно выделены в моче следую-
Таблица 1. Уровень сознания у детей разного возраста в токси-когенной фазе острых отравлений психофармакологическими средствами по шкале Глазго
Table 1. Glasgow coma scale values in children of different ages in toxicogenic phase of acute poisoning with psychopharmacolog-ical agents
Возраст, Уровень сознания (баллы)
годы ясное оглушение сопор кома
1—3 15 13,14+0,01 10,09+0,01 6,46+0,01
(«=10) («=15) («=15) («=20)
13—17 15 13,43+0,01 9,89+0,01 6,45+0,02
(«=10) («=14) («=19) («=20)
Таблица 2. Длительность нарушения функции внешнего дыхания у детей разного возраста при острых отравлениях психофармакологическими средствами
Table 2. Duration of external respiration dysfunction in children of different ages with acute poisoning by psychopharmacological agents
Признак Возраст
1—3 года (n=5) 13—17 лет (n=8)
Длительность интубации 35,27±2,41 47,67±2,79
трахеи, часы
Длительность ИВЛ, часы 24,70+1,65 40,54+3,20*
Примечание. * — статистически значимые различия по сравнению с показателями у детей 1—3 лет (р<0,05). ИВЛ — искусственная вентиляция легких.
щие психофармакологические препараты: амитриптилин (п=25), анафранил (п=10), флуоксетин (п=15), сертралин (п=10), карбамазепин (п=28), азалептин (п=25), депакин (п=10). Все указанные препараты в токсических концентрациях вызывают однотипную клиническую картину острого отравления, проявляющуюся в первую очередь нарушениями функции со стороны ЦНС, а также острой дыхательной и острой сердечно-сосудистой недостаточностью [24—27].
Первым маркером тяжести состояния больного с отравлением ПФС являются психоневрологические расстройства. Учитывая, что исход заболевания тесно связан с длительностью и глубиной неврологических нарушений, формирующихся вследствие острой экзогенной интоксикации ПФС, наблюдаемый нами контингент больных разделили на группы в зависимости от тяжести психоневрологических
Таблица 3. Биохимические показатели крови у детей 1—3 лет при острых отравлениях психофармакологическими средствами в зависимости от степени угнетения сознания
Table 3. Biochemical blood parameters in children 1-3 years old with acute poisoning by psychopharmacological agents depending on consciousness impairment grade
Показатели Норма Уровень сознания
ясное («=10) оглушение (и=14) сопор («=19) кома («=20)
Общий белок, г/л 59— 79 62,10+3,95 65,51+2,49 61,80+2,66 57,87+1,42
Альбумин, г/л 40— 50 44,40+3,16 46,25+2,72 39,66+1,96 38,66+1,43
Мочевина, ммоль/л 4,3— 7,3 4,28+0,44 3,72+0,30 3,54+0,30 4,08+0,05
Креатинин, мкмоль/л 45— 105 40,57+2,75 36,63+1,63 33,17+1,12 42,75+1,49
Билирубин, мкмоль/л 3,4— 13,7 9,22+2,16 7,50+0,79 6,63+0,56 8,59+1,22
АлАТ, Ед/л 0— 55 24,67+3,93 14,89+1,21 51,56+2,58 89,43+4,01
АсАТ, Ед/л 5— 40 35,30+4,38 37,77+3,21 40,39+4,12 108,59+7,17
Глюкоза, ммоль/л 3,5— 5,5 4,32+0,35 6,98+0,80 6,95+0,83* 8,17+1,93*
Холестерин, ммоль/л 3,7— 6,5 3,90+0,38 3,15+0,35 2,99+0,21* 2,76+0,30*
Примечание. * — статистически значимые различия по сравнению с показателями у детей с ясным сознанием (р<0,05). АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза.
200
180
160
140
-а 120
1—~ 100
5 80
н- 60
5 40
20
0
АпАТ
1 —3 гада
Рис. Уровень печеночных трансаминаз у находившихся в коме детей различных возрастных групп с острым отравлением психофармакологическими средствами.
АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза. Fig. Liver transaminases in comatose children of various age with acute psychopharmacological poisoning.
АлАТ — alanine aminotransferase; АсАТ — aspartate aminotransferase.
расстройств. В первую группу вошли дети без нарушения сознания. Вторую группу составили больные с оглушением. В третьей группе уровень сознания у наблюдаемых детей оценен как сопор, в четвертой — как кома (табл. 1).
Таким образом, у всех наблюдаемых детей имели место равнозначные по тяжести нарушения сознания. При этом статистически значимых различий полученных данных между пациентами раннего возраста и подростками не было. У 13 больных (5 детей 1—3 лет и 8 детей 13—17 лет) на фоне выраженных расстройств сознания отмечены нарушения функции внешнего дыхания, ставшие показанием к проведению интенсивной терапии и подключению к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ). У всех пациентов, находившихся в глубокой коме, выявлено выраженное брадипноэ до 8—10 вдохов в минуту. При этом у данного контингента больных отмечалось снижение насыщения крови кислородом от 92 до 86% (норма свыше 95%). Длительность нарушений дыхания у детей в зависимости от возраста представлена в табл. 2, по данным которой длительность интубации у детей раннего возраста составила 35,27+2,41 ч, а длительность ИВЛ — 24,70+1,65 ч. Средние значения продолжительности интубации трахеи у де-
тей 13—17 лет не имели статистически значимой разницы по сравнению с таковыми у детей раннего возраста, однако длительность ИВЛ была больше (р=0,051). При длительной экспозиции яда в организме и позднем поступлении в отделение у больных, находящихся в состоянии глубокой комы с нарушением функции внешнего дыхания, имела место выраженная артериальная гипотония. Среднее артериальное давление достигало 61,7 мм рт.ст. при нижней границе допустимого значения 68,3+2,3 мм рт.ст. у детей старшего возраста, у детей 1—3 лет наблюдалось снижение среднего артериального давления до 52,67+1,94 мм рт.ст. (норма 65,33—69,60 мм рт.ст.).
Не менее важным моментом является продолжительность контакта организма с вредным веществом (экспозиция). У детей раннего возраста длительность экспозиции составляла в среднем 4,5 ч и только в единичных случаях достигала 24 ч. У детей 13—17 лет длительность экспозиция была практически в 2 раза больше, достигая в ряде случаев 48 часов. После нескольких часов стресса в организме человека наблюдаются начальные биохимические изменения белкового, углеводного и липидного обмена. В табл. 3 представлены результаты биохимического анализа крови детей 1—3 лет.
Проведенные нами исследования показали, что у детей раннего возраста изменения в биохимическом анализе крови регистрировались только при выраженных расстройствах сознания. У наблюдаемых больных отмечалась тенденция к снижению общего белка (57,87+1,42 г/л) и альбумина (38,66+1,43 г/л). При нарастании тяжести функциональных нарушений ЦНС у больных 1—3 лет регистрировалось повышение уровней аланинаминотранс-феразы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) более чем в 3 раза по сравнению с показателями у детей без выраженных изменений со стороны ЦНС. Практически у всех больных раннего возраста, особенно у контингента с тяжелым отравлением ПФС, повышалась концентрация глюкозы вследствие мобилизации гликогена в печени в первые часы после острой химической травмы. Концентрация холестерина в крови больных снижалась пропорционально тяжести церебральных расстройств. Уровни мочевины и креатинина крови у наблюдаемых нами больных находились в пределах нормальных значений.
Как видно из табл. 4, изменения в биохимическом анализе крови у детей 13—17 лет имели однонаправленный ха-
Таблииа 4. Показатели биохимического анализа крови у детей 13—17 лет при острых отравлениях психофармакологическими средствами в зависимости от степени угнетения сознания
Table 4. Biochemical blood parameters in children 13-17 years old with acute poisoning by psychopharmacological agents depending on consciousness impairment grade
Показатели Норма Уровень сознания
ясное («=10) оглушение («=15) сопор («=15) кома («=20)
Общий белок, г/л 59— -79 72,93+1,46 68,55+3,37 72,41+2,95 56,62+2,50
Альбумин, г/л 40— 50 45,20+3,38 43,23+2,07 42,86+2,06 41,7+2,06
Мочевина, ммоль/л 4,3— 7,3 4,60+0,87 2,94+0,28 3,65+0,55 5,69+0,78
Креатинин, мкмоль/л 45- -105 54,63+3,79 67,72+2,51 82,45+3,80 78,12+1,7
Билирубин, мкмоль/л 3,4- -13,7 12,73+1,25 16,68+2,66 7,99+2,21 9,82+2,08
АлАТ, Ед/л 0- 55 17,97+1,78 10,13+1,45 59,00+4,73 105,79+4,12*
АсАТ, Ед/л 5— 40 25,83+2,55 21,82+2,70 79,03+6,02 198,48+11,79*
Глюкоза, ммоль/л 3,5— 5,5 5,10+0,26 6,30+0,80 4,50+0,60 7,04+1,24*
Холестерин, ммоль/л 3,7— -6,5 4,05+0,56 4,08+0,32 3,76+0,28 2,88+0,44*
Примечание. * — статистически значимые различия по сравнению с показателями у детей с ясным сознанием (р<0,05). АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза.
рактер по сравнению с детьми младшей возрастной группы. Однако сравнение разновозрастных групп пациентов с равноценными изменениями сознания (кома) показало, что уровень печеночных трансаминаз у детей старшего возраста был выше (см. рисунок).
Таким образом, изменения биохимических показателей крови детей с острыми отравлениями ПФС наблюдались, как правило, у больных в тяжелом состоянии с выраженными функциональными нарушениями.
Выводы
1. Проведенный нами анализ полученных данных показал, что риск формирования гепатопатии при отравлениях психофармакологическими средствами у детей име-
ет место только у больных, находящихся в тяжелом состоянии. При этом патогенез токсического поражения печени имеет многофакторный характер: прием высоких доз психофармакологических средств, длительная экспозиция токсиканта, гипоксия, нарушение гемодинамики на фоне нарушенного сознания.
2. Сравнительный анализ полученных данных в возрастном аспекте показал, что у детей старшего возраста биохимические изменения в крови выражены сильнее, что, вероятно, обусловлено более длительной экспозицией и приемом высоких доз препаратов по сравнению с детьми младшего возраста.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд. М.: ООО «РИА «Новая волна»; 2012.
Mashkovsky MD. Lekarsttvemye sredstva. 16-e izd. M.: OOO «RIA «Novaya volna»; 2012. (In Russ.).
2. Delay J, Deniker P. Réactions biologiques observées au cours du traitement par ¡'chlorhydrate de deméthylaminopropyl-N-chlorophénothiazine. CR Cougr MédМел Neurol. 1952;50:514-518.
3. Delay J, Deniker P, Harl JM. Utilisation en thérapeutique d'une phénothi-azine d'action centrale selective. Amales Médico-psychologiques. 1952; 110(21):112-117.
4. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. М.: Вузовская книга; 2000.
Malin DI. Pobochrne dejstviepsikhotropwykh sredstv. M.: Vuzovskaya kniga; 2000. (In Russ.).
5. Савьюк Ф., Зобнин Ю.В. Обсуждены актуальные проблемы гепато-токсичности. Сибирский медицинский журнал. 2010;96(5):149-150. Savyuk F, Zobnin YuV. Topical problems of hepatotoxicity are discussed. Sibirskijmeditsimkijzhumal. 2010;96(5):149-150. (In Russ.).
6. Geneve J, Larrey D, Pessayre D, Benhamou JP. Structure tricyclique des médicaments et hépatotoxicite. Gastroeuterologie Climque et Biologique. 1987;11(3):242-249.
7. Zimmerman HJ. Hepatotoxicity: The Adverse Effects of Drugs a«d Other Chemicals o« the Liver. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 1999.
8. Pessayre O, Larrey D, Biour M. Drug-induced liver injury. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rode's J, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology. 2nd ed. Vol. 2. Oxford: Oxford University Press; 1999.
9. Holmberg MB, Jaussen B. A study of blood count and serum transaminase in prolonged treatment with amitriptyline. Journal of New Drugs. 1962;2:361-365.
10. Larrey D, Erlinger S. Drug-induced cholestasis. Bailliere's Climcal Gastro-e«terology. 1988;2(2):423-452. https://doi.org/10.1016/0950-3528(88)90010-3
11. Larrey D, Amouyal G, Pessayre D, Degott C, Danne O, Machayekhi JP, Feldmann G, Benhamou JP. Amitriptyline-induced prolonged cholestasis. Gastroe«terology. 1988;94(1):200-203. https://doi.org/10.1016/0016-5085(88)90631-2
12. Stricker BHCH. Drug-I«duced Disorders. Vol 5, 2nd ed. Amsterdam: Elsevier; 1992.
13. Drug-mduced liver disease. Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. 2nd ed. New York: Informa Healthcare; 2007.
14. Noyes R Jr, DuPont RL Jr, Pecknold JC, Rifkin A, Rubin RT, Swinson RP, Ballenger JC, Burrows GD. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. Archives of Ge«eral Psychiatry. 1988;45(5):423-428. https://doi.org/10.1001/archpsyc.1988.01800290037005
15. Vittone BM, Uhde TW. Alprazolam-related hepatotoxicity. La«cet. 1983; 2(8353):786-787.
https://doi.org/10.1016/s0140-6736(83)92312-7
16. Kratzsch KH, Buttner W, Reinhardt G. Intrahepatic cholestasis following chlor-diazepoxide-contribution to the differential diagnosis of drug jaundice. Zeitschrift für die Gesamte I««ere Medizi« u«d ihre Gre«zgebiete. 1972;27(9):408-411.
17. Tedesco FJ, Milis LR. Diazepam (Valium) hepatitis. Digestive Diseases and Sciences. 1982;27(5):470-472. https://doi.org/10.1007/BF01295659
18. Fang MH, Ginsberg AL, Dobbins W. Cholestatic jaundice associated with flurazepam hydrochloride. Annals of Internal Medicine. 1978;89(3):363-364. https://doi.org/10.7326/0003-4819-89-3-363
19. Parker JLW. Potassium clorazepate (tranxene)-induced jaundice. Postgraduate Medical Journal. 1979;55(654):908-910. https://doi.org/10.1136/pgmj.55.650.908
20. Hebersetzer F, Larrey D, Babany G, Degott C, Corbie M, Pessayre D, Benhamou JP. Clotiazepam induced acute hepatitis. Journal of Hepatology. 1989;9(2):256-259.
https://doi.org/10.1016/0168-8278(89)90060-3
21. Roberts RK, Wilkinson GR, Branch RA, Schenker S. Effect of age and
parenchymal liver disease on the disposition and elimination of chlordiaz-epoxide (librium). Gastroenterology. 1978;75(3):479-485.
22. Wilkinson GR. The effects of liver disease and aging on the disposition of diazepam, chlordiazepoxide, oxazepam and lorazepam in man. Acta Psychi-atrica Scandinavica. Supplementum. 1978;274:56-74. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.1978.tb02388.x
23. Teasdale GM, Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness: A practical scale. Lancet. 1974;2(7872):81-84. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(74)91639-0
24. Клиническая токсикология. Учебное пособие. Лужников Е.А. М.: Медицина; 1982.
Klinicheskaya toksikologiya. Uchebnoe posobie. Luzhnikov EA. M.: Medi-tsina; 1982. (In Russ.).
25. Алехнович А.В., Иванов В.Б., Ильяшенко К.К. Компенсаторные механизмы и приспособительные процессы при острых отравлениях психотропными препаратами. М. 2010.
Alekhnovich AV, Ivanov VB, Ilyashenko KK. Kompensatornye mekhanizmy iprisposobitel'nye protsessypri ostrykh otravleniyakh psikhotropnymiprepara-tami. M. 2010. (In Russ.).
26. Страхов С.И. Особенности адаптации компенсаторных функций организма при острых отравлениях психотропными средствами у детей: дисс. ... канд. мед. наук. М. 2000.
Strakhov SI. Osobennosti adaptatsii kompensatornykh funktsij organizma pri ostrykh otravleniyakh psikhotropnymi sredstvami u detej: diss. ... kand. med. nauk. M. 2000. (In Russ.).
27. Суходолова Г.Н., Лужников Е.А. Токсическое поражение сердечно-сосудистой системы у детей. М.: Медпрактика-М; 2002. Sukhodolova GN, Luzhnikov EA. Toksicheskoe porazhenie serdechno-sosu-distojsistemy u detej. M.: Medpraktika-M; 2002. (In Russ.).
Поступила 25.06.2020 Received 25.06.2020 Принята к печати 10.09.2020 Accepted 10.09.2020
