CC BY
172
Поражение органов дыхания при лептоспирозе
Л.Е. Саруханова1, Е.Г. Волина1, Я.Р. Саруханова2
Жафедра микробиологии и вирусологии РУДН 2Медицинское училище № 5, Москва
В последние годы при лептоспирозной инфекции довольно часто регистрируют поражения органов дыхания. В статье приводятся сведения об этиологии этих поражений, механизмах их развития и формах проявления.
Ключевые слова: лептоспироз, пневмония, ОРДС, геморрагический синдром.
На сегодняшний день самым распространенным в мире природно-очаговым заболеванием является лептоспироз, который по тяжести клинического течения, множественности и разнообразии симптомокомплексов, частоте летальных исходов занимает одно из первых мест среди зоонозов.
В последние десятилетия в разных регионах мира (Китай, Корея, Бразилия, Никарагуа, Сейшельские и Никобарские острова и др.) отмечают существенное изменение клинического течения этой инфекции. Более часто стали регистрировать поражения органов дыхания, которые могут протекать тяжело, сопровождаться развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) или легочного кровотечения. Эти проявления могут являться причиной летальных исходов в течение 24-72 часов от начала болезни. В среднем, по данным ряда авторов [1-4], поражение органов дыхания различной степени выраженности (от слабых проявлений катара верхних дыхательных путей до тяжелых форм геморрагических пневмоний) отмечают у 20-70 % больных лептоспирозом. В нашей стране также выявляют аналогичную патологию у 3-62 % пациентов [5, 6], в некоторых регионах — 25-86 % [7].
Лептоспиры проникают в организм человека через кожные (чаще поврежденные) покровы, слизистые оболочки. Из входных ворот путем гематогенной дис-семинации они разносятся по организму и попадают в различные паренхиматозные органы — почки, надпочечники, печень, легкие, селезенку, где происходит их интенсивное размножение и выделение различных продуктов жизнедеятельности, оказывающих повреждающее действие на клетки макроорганизма.
Патогенность лептоспир обусловлена высокой подвижностью, адгезивной активностью за счет белков наружной мембраны (ОМРб), липопротеидов (LipL32, LipL21, LipL41 и др.) и белков-поринов наружного покрова (OmpL). Лептоспиры выделяют гемолизин (8рЬН) и другие сфингомиелиназы, содержат липидный компонент LPS с необычным для грамотрицатель-
—--------е^е-
ных бактерий составом жирных кислот, гликолипопро-теин (GLP), обладающий цитотоксическим действием, а также ряд ферментов агрессии. Они резистентны к действию системы комплемента и фагоцитозу, проявляя устойчивость к механизмам внутриклеточного разрушения [8-10].
Процессы, происходящие в инфицированном организме, в общем виде можно представить следующим образом. Антигены адгезии, играющие ключевую роль, обеспечивают внедрение спирохет в различные органы и ткани. Это приводит к активации факторов естественной резистентности (мононуклеаров периферической крови), гибели части спирохет с высвобождением эндотоксинов. Иммунная система распознает эти эндотоксины прежде всего через Toll-like рецепторы (TLRs) и фермент N/K-АТФазу, что сопровождается активацией экспрессии биологически активных веществ — выработкой ФНО и IL-1, IL-2, IL-6 (провоспа-лительных цитокинов), экспрессией молекул адгезии CD69, простагландинов, лейкотриенов, белков острой фазы и оксида азота, являющегося одним из важнейших медиаторов воспаления [1, 10].
При тяжелом течении инфекции возможно развитие синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) с тяжелым повреждением важных органов и прежде всего — легких. Это объясняется своеобразной «барьерной» ролью легких, которые обеспечивают защиту других органов, в том числе головного мозга, от «избыточного» количества образующихся в крови биологически активных веществ, перечисленных выше.
Клинически лептоспироз характеризуется внезапным острым началом и может протекать в желтушных и безжелтушных формах. Вторые регистрируют гораздо чаще, и, как правило, протекают они легче.
Что касается патологии органов дыхания, в частности легких, существуют различные мнения специалистов на причины их поражения и формы клинических проявлений. Уже в середине прошлого века ряд исследователей рассматривали воспалительные процессы органов дыхания как особую форму проявления
-------—
—---------е^е-
лептоспирозной инфекции, иными словами, считали их специфическими [11, 12].
Веским аргументом в пользу признания того, что лептоспиры могут вызывать различные поражения органов дыхательной системы, служит возможность их выделения из мокроты и бронхолегочных смывов [1, 13].
Специфическая легочная патология проявляется обычно в первые дни (4-6) болезни. Именно поэтому больные нередко госпитализируются в стационары, что называется «не по адресу» с ошибочными диагнозами: грипп, бронхит, пневмония, ОРЗ, псевдотуберкулез, лихорадка неясного генеза.
Ряд исследователей считают пневмонию одним из осложнений лептоспироза, вызванным активацией эндогенной инфекции на фоне возникшего иммунодефицита или присоединившейся вторичной бактериальной инфекцией. В этом случае данное осложнение можно расценивать как оппортунистическую внутрибольничную инфекцию. Такие неспецифические осложнения обычно возникают на 3-4-й неделе заболевания (на второй волне лихорадки), и в их этиологии преобладают кишечные палочки, псевдомонады, стафилококки, клебсиеллы, протеи и другие микроорганизмы [14-17]. Вторичные бактериальные инфекции дыхательных путей у пациентов с лептоспирозом могут являться причинами летальных исходов. Так, абсцедирующие бактериальные пневмонии были причиной смерти в 25,7 % случаев летальных исходов в Волго-Вятском регионе РФ [18].
Поражение легких может быть основным проявлением лептоспироза как при групповых, так и при спорадических случаях. При этом отмечено, что степень тяжести поражения дыхательных путей не связана с развитием желтухи или почечной недостаточности. Так, в Бразилии при желтушных формах лептоспироза лишь у 17 % были выявлены клинические признаки поражения органов дыхания, в то время как рентгенологические изменения — у 33 % [2]. В Китае при безжелтушных формах лептоспироза, вызванных L. icterohaemorrhagiae серовар Lai, у более чем 50 % пациентов имелись симптомы респираторных нарушений, а рентгенологические изменения были обнаружены в 67 % случаев [3].
Угрюмов Б.Л. [19] и другие исследователи предложили рассматривать легочную форму лептоспироза как самостоятельную. Полагают, что в некоторых случаях она может быть основным проявлением этой болезни и признаком неблагоприятного течения инфекции.
Поражение легких может иметь две формы: доброкачественную, при которой пациент восстанавливается без осложнений, и тяжелую форму, которая может привести к смерти. Обнаружена связь между уровнем леп-тоспиремии и возникновением легочных проявлений. Критическим считают присутствие более 104 лептоспир на 1 мл крови, что свидетельствует о возможности поражения легких [20].
-------—
Симптомы со стороны органов дыхательной системы могут быть различными: гиперемия слизистых зева, кашель сухой или с выделением мокроты, дискомфорт и боль в грудной клетке, тахипноэ, непостоянные сухие хрипы и жесткое дыхание, притупление легочного звука. Возможно кровохаркание. Диагностируют трахеиты, бронхиты, подтвержденные рентгенологическими исследованиями мелко- и крупноочаговые пневмонии.
Обычно воспалительный процесс развивается быстро и характеризуется нижнедолевыми диффузными или сливающимися узловыми поражениями, чаще — двусторонними. Возможен плевральный выпот.
Пневмония, этиология которой обусловлена леп-тоспирами, развивается лишь у небольшого числа пациентов. Так, С.О. Майорова (2011) наблюдала ее у 9 % больных. Основными возбудителями в этих случаях были представители серогрупп Icterohaemorrhagiae, Canicola, Grippotyphosa. Легочные инфильтраты и кровохаркание были выявлены только у 12 % пациентов из 69 на Андаманских островах даже при благоприятном течении лептоспироза, возбудителем которого были лептоспиры сероваров valbuzzi, australis, grippotyphosa [3].
Лептоспирозная пневмония начинается остро, температура тела быстро повышается до высоких цифр (39 °С и выше), выражены симптомы общей интоксикации. При внебольничной пневмонии следует обращать внимание на появление характерных для лептоспироза мышечных болей, особенно в икроножных мышцах. Продолжительность воспалительного процесса в легких составляет в среднем 10-14 дней, заканчиваясь, как правило, доброкачественно. Отличительные признаки пневмоний при лептоспирозе представлены в табл. 1.
Таблица 1. Диагностические критерии пневмоний при лептоспирозе
Клинические признаки Специфическая пневмония лептоспирозной этиологии Вторичная бактериальная пневмония при лептоспирозе
Сроки появления легочной патологии Первые 4-6 дней болезни 3-4 недели болезни
Боли в икроножных мышцах + -
Этиология Лептоспиры различных серо-групп Кишечная палочка, псевдо-монады, стафилококки, клебсиеллы, протей и др.
Кровохаркание Часто -
Присутствие лептоспир в мокроте или БАЛ ± -
Продолжительность течения воспалительного процесса 10-14 дней Более 15 дней
журнал "Земский Врач" № 2 (23)-2014
11
В случаях летальных исходов при наличии воспалительных поражений легких при вскрытии наблюдали резкое венозное полнокровие легких, участки уплотнения паренхимы в нижних долях, с разреза которых при надавливании из бронхов выделялась гноевидная слизь. В паренхиме, на плевре и слизистой трахеобронхиального дерева отмечали диффузные петехии. При микроскопии изменения в легких характеризовались лейкостазами, появлением фибриновых тромбов в сосудах микроциркуляторного русла, мелких кровоизлияний, скоплением сидерофагов и нейтрофилов в просвете альвеол, иногда обнаруживали возбудителей [21].
При лептоспирозе, как и при некоторых других инфекционных заболеваниях (гриппе, менингите), может развиться острое состояние, характеризующееся тяжелой дыхательной недостаточностью вследствие отека легких на фоне повреждения микроциркулятор-ного русла и являющееся следствием системного воспалительного ответа организма на микроорганизмы (лептоспиры) и продукты их жизнедеятельности. У больных на фоне лихорадки появляется боль в груди, резкая одышка, учащенное дыхание (тахипноэ), кровянистая мокрота, падение артериального давления, гипоксемия, не уменьшающаяся при ингаляции кислорода и не связанная с сердечной недостаточностью. В легких выявляют двустороннюю геморрагическую инфильтрацию. Такое состояние называют токсическим отеком легких, «некоронарогенным (несердечным) отеком легких», «шоковым» легким. С 1994 г. было предложено назвать его острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), который развивается при лептоспирозе в 8-75 % случаев и нередко протекает сочетанно с легочными проявлениями общего геморрагического синдрома [1, 22, 23].
ОРДС проявляется поражением альвеоло-капил-лярных мембран, накоплением цитокинов (особенно ИЛ-8 и др.) в бронхо-альвеолярной жидкости на фоне дефицита сурфактантной системы. Эти процессы усугубляются развитием эндотелиальной дисфункции сосудов малого круга кровообращения.
Наиболее распространенными легочными симптомами в этих случаях являются кашель (сухой или продуктивный с мокротой), кровохарканье и разные типы одышки. При исследовании легочная симптоматика может быть нормальной или выявить наличие хрипов в нижних отделах или одышку.
При развитии ОРДС на рентгенограмме обнаруживают малоинтенсивные изменения в нижних долях легкого в виде двусторонних неоднородных инфильтратов с нечеткими контурами. Снижается прозрачность легочной ткани. Эти изменения появляются уже в первые 24 часа от начала болезни или в период бактериемической стадии. Сами же лептоспиры редко выявляют в легочной ткани или бронхо-альвеолярном лаваже (БАЛ). При вскрытии погибших в результате развития ОРДС в легких обнаруживают очаги дис-телектазов (частичного спадения легочной ткани),
серозно-геморрагический отек с выпадением фибрина в просвет альвеол, образованием гиалиновых мембран и десквамацией альвеолоцитов [21]. Отмечено отсутствие значительного воспаления в области кровоизлияния. При электронной микроскопии секционного материала находят поврежденные капилляры, в которых набухшие клетки эндотелия отделены от базальной мембраны [1].
Не менее грозным является развитие острого геморрагического синдрома. На 3-4-й день на фоне быстрого подъема температуры, болей в мышцах, в мокроте при кашле появляются прожилки крови, нарушается дыхание, отмечаются цианоз и токсикоз, может развиться массивное кровохаркание или обильное легочное кровотечение, т.е. легочные поражения имеют, прежде всего, геморрагический, а не воспалительный характер. У 100 % таких пациентов в БАЛ обнаруживают кровь и сидерофаги [24]. Часто у больных лептоспи-розом наблюдают кровохаркание даже при отсутствии других симптомов поражения легких.
Рентгенологически при этих проявлениях в средних и нижних долях легкого выявляют двусторонние инфильтраты, образовавшиеся в результате интра-альвеолярных и интерстициальных кровоизлияний. Обычно они исчезают без каких-либо остаточных явлений через неделю.
Легочные кровотечения чаще происходят на второй неделе при тяжелых формах желтушного лептоспироза. Иногда это может произойти в течение 24-48 часов от начала болезни.
В случаях поздней госпитализации таких больных летальность может достигать 50-70 % в результате развития легочного кровотечения, вызывающего удушье и смерть.
В табл. 2 приведены результаты рентгенологических и патолого-анатомических исследований при разных формах поражения органов дыхания у больных леп-тоспирозом.
Развитие геморрагического синдрома не связано со снижением в сыворотке протромбина или тромбоци-топенией. Его расценивают как проявление тяжелого васкулита в результате повреждения эндотелия сосудов [1]. При очаговом или диффузном повреждении легких альвеолы могут быть заполнены эритроцитами.
Предполагают, что повреждение эндотелия кровеносных сосудов при лептоспирозе может быть обусловлено [1, 25]:
• взаимодействием антигенов интактных лепто-спир с поверхностными белками мембраны клеток эндотелия сосудов, что приводит к функциональным нарушениям этих мембран и сопровождается развитием некроза;
• повреждением эндотелия легочных капилляров токсинами и фосфолипазами лептоспир, что способствует повышению их проницаемости.
Результатом любого из указанных путей повреждения эндотелия кровеносных сосудов является выход эритроцитов из кровеносного русла с развитием
Таблица 2. Показатели рентгенологических и патологоанатомических исследований при поражении органов дыхания у больных лептоспирозом
Методы исследования Лептоспирозная пневмония ОРДС Геморрагический синдром
Рентгенологические Мелко- или крупноочаговые пневмонии, одно- или двусторонние Малоинтенсивные изменения в нижних долях легкого в виде двусторонних неоднородных инфильтратов с нечеткими контурами. Снижена прозрачность легочной ткани В средних и нижних долях легкого двусторонняя неоднородная альвеолярная инфильтрация, образовавшаяся в результате интра-альвеолярных и интерстициальных кровоизлияний
Патолого- анатомические Резкое венозное полнокровие легких, участки уплотнения паренхимы в нижних долях, с разреза которых при надавливании из бронхов выделялась гноевидная слизь. Диффузные петехии. При микроскопии лейкостазы, фибриновые тромбы в сосудах микроциркуляторного русла, мелкие кровоизлияния, скопления си-дерофагов и нейтрофилов в просвете альвеол, иногда — присутствие возбудителей В легких — очаги дистелектазов, серозно-геморрагический отек с выпадением фибрина в просвет альвеол, образование гиалиновых мембран и десквамация альвеолоцитов. При электронной микроскопии секционного материала — поврежденные капилляры, в которых набухшие клетки эндотелия отделены от базальной мембраны Инфильтрация, легочные альвеолы заполнены эритроцитами
кровохаркания или кровотечения. У таких пациентов обнаружен более высокий уровень циркулирующего ФНО-a, чем у больных без такой патологии.
Таким образом, поражение дыхательной системы при лептоспирозе является установленным фактом. Оно может быть как специфическим, вызванным леп-тоспирами, так и результатом вторичной инфекции. Диагностика лептоспироза по клиническим проявлениям вызывает затруднения, особенно в начальном периоде, и требует внимательного подхода не только к симптомам болезни, но и к знанию эпидемической обстановки в регионе, профессиональной деятельности пациента и даже таким его увлечениям, как рыбалка, плавание. Следует обратить внимание и на тревожные прогнозы по поводу возможных вспышек лептоспироза в регионах, пострадавших от наводнений и обильных ливней. Примером такой вспышки стало наводнение 2009 г. на Филиппинах, в результате которого были инфицированы 3300 человек, 249 из которых умерли. Это самое большое количество жертв от лептоспироза в мире. Эксперты считают, что количество больных лептоспирозом в мире за год составляет около 1,7 млн человек, а летальность превышает 120 тыс.
В современную эпоху стремительной глобализации ОРДС и легочное кровотечение / обильное кровохаркание, особенно при их сочетании с другими органными поражениями (почек, печени, ЦНС и др.), являются основными причинами летальных исходов при лепто-спирозе в ряде регионов мира (Бразилии, Никарагуа, Китае, Корее, Андаманских и Сейшельских островах и др.). Эта ситуация требует пристального внимания специалистов-инфекционистов в связи с возможностью появления таких тяжелых легочных форм лептоспироза в других географических зонах.
Литература
1. Carvalho C. R., Bethlem E. P. Pulmonary complications of leptospirosis // Clin Chest Med. 2002.Vol. 23. N 2. P. 469-478.
2. Dolhnikoff M., Mauad T., Bethlem E. et al. Pathology and pathophysiology of pulmonary manifestations in leptospirosis // Brazilian J of Infect Diseases. 2007. Vol. 11. N 1. P. 142-148.
3. Vijayachari P., Sehgal S., Goris M. et al. Leptospira interrogans serovar Valbuzzi: a cause of severe pulmonary haemorrhages in the Andaman Islands // J Med Microbiol. 2003. Vol. 52. N 10. P. 913-91.
4. Lomar A., Diament D., Torres J. Leptospirosis in Latin America // Infect Dis Clin N Am. 2000. Vol. 14. P. 23-39.
5. Меркулова Г.П. Лептоспироз: клиника, диагностика, неотложная помощь // Газета «Новости медицины и фармации». — 2008. — N 1.
6. Самсон А.А., Барьяш Т.М. Лептоспироз: этиология, эпидемиология, клиника. — Хабаровск, 2008.
7. Хайтович А.Б., Павленко А.Л. Динамика заболеваемости лептоспирозом на современном этапе // Профілактична медицина. — 2010. — N 4. — С. 14-19.
8. Adler D., de la Penas Moctezuma A. Leptospira and leptospirosis // Vet Microbiol. 2010. V. 140. P. 287-296.
9. Волина Е.Г., Саруханова Л.Е. Патогенность лептос-пир // Вестник РУДН, серия «Медицина». — 2007. — N 2. — С. 20-23.
10. Gon5alves-de-Albuquerque C., Burth P., Silva A. et al. Leptospira and Inflammation // Mediators of Inflammation. Vol. 2012 (2012), Article ID 317950, 11 p.
11. Moeschlin S. Lungeninfiltrate beim Ikterus infectiosus Weil // Schweiz Med Wschr. 1943. Vol. 73. P. 1227.
12. Silverstein C. Pulmonary manifestations of leptospirosis // Radiology. 1953. Vol. 61. N 3. P. 327-334.
13. Самсон А.А., Шпаков М.П. Лептоспироз: современные проблемы // Медицина неотложных состояний. — 2009. — N 3-4. — С. 22-23.
14. Авдеева М.Г. Причины летальных исходов лептоспироза // Эпидемиология и инфекционные больные. — 2003. — N 6. — С. 30-33.
журнал "Земский Врач" N 2 (23)-2014
13
15. Ванюков А.А. Клинические особенности лептоспироза у больных с сопутствующими заболеваниями: Дисс. ... канд. мед. наук. — СПб., 2009.
16. Городин В.Н. О некоторых патобиохимических и им-мунопатогенетических механизмах полиорганной недостаточности при лептоспирозе // Фундаментальные исследования. — 2004. — N 1. — С. 48-54.
17. Дуда О.К., Менжулина Е.В. Лептоспироз. — Киев, 2011.
18. Утенкова Е.О. Природноочаговые инфекции в ВолгоВятском регионе: Дисс. ... д-ра мед. наук. — Киров, 2009.
19. Угрюмов Б.Л., Плетнев В.М., Вовк А.Д. и др. Клинические варианты лептоспироза // Клинич. медицина. — 1983. — N 2. — С. 89-93.
20. Gulati S., Gulati A. Pulmonary manifestations of leptospirosis // Lung India. 2012. Vol. 29. N 4. P. 347-353.
21. Ходасевич Л.С., Перов Ю.Л., Ходасевич А.П. и др. Эпидемиология, патогенез и патологическая анатомия лептоспирозов // Архив патологии. — 2002. — N 6. — С. 57-60.
22. Amato M.B.P., Barbas C.S.V., Medeiros D.M. et al. Effect of a lung protective approach on mortality in the acute respiratory distress syndrome // N Engl J Med. 1998. Vol. 338. P. 347-354.
23. Лебедев В.В. Поражение органов дыхания при леп-тоспирозе // Новые направления в пульмонологии. Конференция пульмонологов Юга России (тезисы). — Краснодар, 1996. — С. 45-48.
24. Yersin C., Bovet P., Melrien F. et al. Pulmonary haemorrhage as a predominant cause of death in leptospirosis in Seychelles // Trans R Soc Trop Med Hyg. 2000. Vol. 94. P. 71-76.
25. Xim J.G., Yeon K.M., Han. M.C. et al. Leptospirosis of the lung: radiographic findings in 58 patients // Am J Roentgenol. 1989. Vol. 152. P. 955-959.
Respiratory lesions in leptospirosis
L.E. Sarukhanova1, E.G. Volina1, Ya.R. Sarukhanova2
Dpartment of Microbiology and Virology, PFUR, Moscow
2Secondary Medical School № 5, Moscow
In recent years, lung involvement in Leptospira infection has been documented relatively frequent. The article provides data on etiology of these lesions, mechanisms of their development and forms of manifestation.
Key words: leptospirosis, pneumonia, acute respiratory distress syndrome, hemorrhagic syndrome.
«Лилли» организует производство всей линейки инсулинов Хумулин® в России
Компания «Лилли» объявила о своем намерении приступить к производству всей линейки инсулинов Хумулин® в России. Начало производства запланировано на 2015 г. и будет осуществляться в партнерстве с компанией «Р-Фарм» на заводе «Ортат» в Костромской области. Отечественное производство удовлетворит растущую потребность российских пациентов в высококачественных инсулинах.
На протяжении 25 лет присутствия в России «Лилли» вносит свой вклад в развитие российского здравоохранения в соответствии с государственной стратегией «Фарма-2020».
Компания реализует инвестиции в исследования и научные разработки, поддержку образования медицинских специалистов и пациентов, передачу производственных технологий. Именно эти направления являются неотъемлемой частью формирования инновационной фармацевтической отрасли. И Лилли придерживается этих направлений в своей работе. Так, противотуберкулезный препарат, переданный компанией отечественному производителю, стал первым препаратом российского производства, который был одобрен ВОЗ в рамках Программы переквалификации лекарственных средств. Таким образом, препарат получил экспортную возможность. Локализация производства инсулинов Хумулин® подчеркивает долгосрочное стремление «Лилли» обеспечивать па-
—--------------------------------------------е^е-
циентов препаратами высокого качества российского производства.
Эрик Патруйярд, глава представительства «Эли Лилли Восток С.А.»: «Сегодня мы рады сообщить, что Лилли организует в России производство всей линейки инсулинов Хумулин®. В ответ на растущую эпидемию сахарного диабета и высокую потребность в инсулинах в России мы объединили наши усилия с компанией «Р-Фарм». Являясь мировым лидером в лечении диабета, «Лилли» прилагает все усилия для того, чтобы улучшить жизнь российских пациентов, предлагая им эффективные решения— от лекарственных препаратов до различных программ поддержки. Это партнерство в очередной раз подчеркивает нашу долгосрочную приверженность России. Мы надеемся, что, локализуя производство инсулинов, мы сможем решить одну из наиболее приоритетных для страны задач — обеспечить доступность качественных человеческих инсулинов российского производства для пациентов».
----------
