CC BY
43
_Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 10_
УДК 615.3
Д. Р. Раимов*, В. В. Суслов
ОАО «Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко» 115172, Москва, ул. Б. Каменщики, дом 9 * e-mail: raimo v@mhfp. ru
ПОЛУЧЕНИЕ ПОЛИМЕРНЫХ МИКРОННЫХ И СУБМИКРОННЫХ ЧАСТИЦ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МИКРОФЛЮИДНЫХ ПРОТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ
Аннотация
Показано преимущество проточных микрореакторов в технологии эмульгирования для получения полимерных частиц заданного размера по сравнению со стандартными методами. Приведена общая технология получения частиц с использованием микрореакторов. Описаны несколько типов часто используемых микрочипов и их узлы. Указана зависимость размера полимерных частиц от соотношения потоков для данной системы.
Ключевые слова: микрофлюидные проточные технологии; микрореактор; микрочип; инкапсуляция; полимерные микро- и наночастицы.
Инкапсулирование лекарственных препаратов в полимерные носители в современной фармацевтической технологии приобретает с каждым годом все большее значение и используется для решения широкого спектра задач. Стандартной технологией инкапсуляции является одинарное или двойное эмульгирование при помощи лопастных мешалок или перемешивающих устройств других типов с последующей экстракцией/испарением растворителя. Этот подход достаточно прост в реализации и подходит для инкапсулирования как гидрофобных, так и гидрофильных лекарственных веществ в полимерные микро/наночастицы [1].
Вместе с тем, лежащий в основе данной технологии турбулентный режим, как правило, привносит возможность агрегации микрокапель еще
до их отвердевания, а также получения деформированных микрочастиц с неоднородной (шероховатой) поверхностью и широким распределением по размерам [2,3].
В своей работе мы использовали альтернативный подход, основанный на использовании микрореакторов (Рис. 1), который позволяет не только принципиально улучшить качество микро/наночастиц, но и обеспечить получение частиц сложной структуры (многослойных, многоядерных). Преимущество полимерных микро/наночастиц, полученных на микрореакторах, заключается в первую очередь в более гомогенном распределении частиц по размерам, получаемом за счет строгого и полного контроля условий в микрореакторе (давление, температура и скорость потоков)[4].
Рис. 1. Технология получения дисперсии наночастиц с Стадия 1 - генерация эмульсии в микрочипе, Стадия 2 -
Стадия 3 - Фильтрация,
Процесс эмульгирования и получение микрокапель осуществляли в микрочипах двух типов за счет столкновения потоков водной (внешней) и органической (внутренней) фаз (Рис.2). В качестве органической фазы использовался раствор сополимера молочной и гликолевой кислот (молярное соотношение 50:50) в хлороформе и/или хлористый метилене. В качестве водной фазы использовали водный раствор поливинилового спирта (1-2,5 %).
Значения скоростей подаваемых в узлы микрореакторов потоков варьировались от 0,1 мл/мин до 10 мл/мин при соотношении скоростей потоков друг к другу от 1:1 до 1:100.
использованием микрореактора, которая включает 4 стадии. - экстракция/испарение растворителя и созревание частиц, Стадия 4 - Лиофилизация.
В серии экспериментов была установлена зависимость размера полученных микронных и субмикронных частиц от соотношения скоростей органической и водной фаз. Общей закономерностью было уменьшение размеров частиц при увеличении соотношения скоростей потоков.
Полимерные частицы с наиболее узким распределением по размерам были получены при использовании микрочипа с фокусировкой потоков (Таб. 1).
Подобранные условия и конструкция микрочипа в дальнейшем будут использованы для получения частиц нагруженных различными лекарственными веществами.
Успехи в химии и химической технологии. ТОМ XXIX. 2015. № 10
Рис. 2. Схемы двумерных микрофлюидных узлов микрочипов, которые используются в исследованиях. Слева - Т-
образный узел, справа - узел с фокусировкой потока[5].
Таблица 1. Влияние соотношения скоростей потоков на размер получаемых частиц.
Дисперсная фаза Дисперсионная Соотношение Размер частиц,
среда скоростей потоков органическая фаза : водная фаза мкм
1 5% (масс.) р-р сополимера Водный раствор 2,5 1 : 4 4,5±1
2 молочной и гликолевой % (масс.) ПВС 1 : 5 2±0,3
3 кислот в хлороформе 1 : 10 1,2±0,4
4 1 : 50 0,7±0,1
Раимов Данил Рашидович, ОАО «Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко», Россия, Москва
Суслов Василий Викторович, к х.н., ЗАО «Институт фармацевтических технологий», Россия, Москва
Литература
1. S. Freitas, H.P. Merkle, B. Gander. Microencapsulation by solvent extraction/evaporation: reviewing the state of the art of microsphere preparation process technology. // J. of Controlled Release. - 2005. - V. 102. - P. 313-332.
2. H. Zhao, J.-X. Wang, Q.-A. Wang, J.-F. Chen, J. Yun. Controlled liquid antisolvent precipitation of hydrophobic pharmaceutical nanoparticles in a microchannel reactor. // Industrial and Engineering Chemistry Research. - 2007. -V. 46. - P. 8229-8235.
3. W. Ehrfeld, K. Golbig, V. Hessel, H. Lowe, T. Richter. Characterization of mixing in micromixers by a test reaction: single mixing units and mixer arrays. // Industrial and Engineering Chemistry Research. - 1999. - V. 38. - P. 1075-1082.
4. А. Хербст, С.А. Кедик, Д.Р. Раимов, Е.С. Жаворонок, Е.А. Петрова, А.В. Панов, В.В. Суслов, Л. Гринер, Л. Наземцева. Микрореакторные системы для микроинкапсулирования в фармации. // Разработка и регистрация лекарственных средств.- 2014. - Выпуск 4 (9). - C. 76 -85.
5. M. T. Sullivan, H. A. Stone. The role of feedback in microfluidic flow-focusing devices.// Phil. Trans. R. Soc. A. - 2008. - V. 366. - P. 2131 - 2143.
RaimovDanilRashidovich*, Suslov Vasily Viktorovich
N.A. Semashko Moscow Production Chemopharmaceutical Association, Moscow
* e-mail: [email protected]
PREPARATION OF POLYMER MICRON AND SUBMICRON PARTICLES USING MICROFLUIDIC CONTINUOUS FLOW TECHNOLOGIES
Abstract
The advantage of flow microreactors in emulsification technology for producing polymer particles of predetermined size is showed as compared with conventional methods. General technology for producing particles using microreactors is provided. Several types of commonly used microarrays and their components are described. This dependence of the size of the polymer particles from the flow ratio for this system is specified.
Key words: microfluidics continuous flow technologies; microarray; microchip; encapsulation; polymer micro- and nanoparticles.
