CC BY
16DOI: 10.6060/tcct.20186106.5661 УДК: 54.057+544.351.3-16+615.07 ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ВОДОРАСТВОРИМОЙ ФОРМЫ АНЕСТЕЗИНА
Т.Г. Волкова, И.О. Таланова
Татьяна Геннадьевна Волкова
Кафедра органической и физической химии, Ивановский государственный университет, ул. Ермака, 39, Иваново, Российская Федерация, 153025 E-mail: [email protected]
Ирина Олеговна Таланова*
Кафедра биохимии, Ивановская государственная медицинская академия, Шереметевский пр., 8, Иваново, Российская Федерация, 153012 E-mail: [email protected]*
Актуальной является задача получения хорошо растворимых и биологически активных лекарственных веществ. Один из методов решения данной проблемы заключается во введении в структуру биологически активных соединений углеводных остатков. Главным преимуществом таких модифицированных препаратов является то, что они более активны и менее токсичны. Конденсацией анестезина с глюкозой получен этиловый эфир п-(Ы-а-0-глюкопиранозид)аминобензойной кислоты. Проведены его комплексное исследование с помощью ЯМР-спектроскопии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, элементного состава, а также сравнительный анализ липофильных свойств анестезина и гликозилированного аналога и получен профиль потенциальной мишень-специфичной активности последнего. Полученный продукт, по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии, представляет смесь исходного анестезина и его гликозили-рованного аналога, соотношение веществ в смеси составляет 30 % и 68,5 % соответственно. По данным ЯМР-спектроскопии в этиловом эфире п-(Ы-а-0-глюкопирано-зид)аминобензойной кислоты присутствуют две группы сигналов (в области 3,32-3,76 и 4,62~4,80 м.д.), соответствующие разным типам атомов водорода: входящих в состав гидроксогрупп и связанных с углеродом. Показано, что введение глюкозного фрагмента в структуру анестезина приводит к снижению значения коэффициента липофильности и увеличению его растворимости в воде. Существенная разность в растворимости анестезина и продукта его конденсации с глюкозой была доказана ЯМР-спектроскопией и использована для их разделения: анестезин был удален из смеси растворением в хлороформе. Проведен виртуальный скрининг и получен профиль потенциальной биоактивности гликози-лированного анестезина. Установлено, что этиловый эфир п-(Ы-а-0-глюкопирано-зид)аминобензойной кислоты будет принимать участие в метаболизме углеводов, аминокислот и липидов.
Ключевые слова: анестезин, этиловый эфир «-(^а^-глюкопиранозид)аминобензойной кислоты, гликозилирование, растворимость, липофильность, потенциальная биоактивность
SYNTHESIS AND STUDY OF WATER-SOLUBLE FORMS OF ANAESTHESIN
T.G. Volkova, I.O. Talanova
Tatiana G. Volkova
Department of Organic and Physical Chemistry, Ivanovo State University, Ermak st., 39, Ivanovo, 153025, Russia
E-mail: [email protected]
Irina O. Talanova*
Department of Biochemistry, Ivanovo State Medical Academy, Sheremetevsky ave., 8, Ivanovo, 153012, Russia
E-mail: [email protected]*
The problem of obtaining highly soluble and biologically active drugs is actual. One of the methods for solving this problem is the inclusion of carbohydrate residues into the structure of biologically active compounds. Ethyl ester of p-(N-a-D-glucopyranoside)aminobenzoic acid has been synthesized by condensation of benzocaine with glucose. The obtained product has been studied by means of NMR spectroscopy, high-performance liquid chromatography and elemental analysis. Comparative analysis of the lipophilic properties of benzocaine and its glycosylated analogue and a profile of the potential target-specific activity of the latter has also been carried out. According to high-performance liquid chromatography data the obtained product was a mixture of the initial benzocaine and its glycosylated analogue with a content of components of 30% and 68.5%, respectively. It was shown that the inclusion of glucose fragment into the structure of benzocaine led to the decrease in the value of the lipophilicity coefficient and the increase in its solubility in water. A significant difference in the solubility of benzocaine and its glycosylated analogue was proved by NMR data. It was used for their separation, i.e. benzocaine was removed from the mixture by dissolving in chloroform. Virtual screening was carried out and a profile of the potential bioactivity of glycosylated benzocaine was obtained. It has been noted that ethyl ester of p-(N-a-D-glucopyranoside)aminobenzoic acid would participate in the metabolism of carbohydrates, amino acids and lipids.
Keywords: anaesthesin, ethyl ester of p-(N-a-D-glucopyranoside) aminobenzoic acid, glycosylation,
solubility, lipophilicity, potential bioactivity
Для цитирования:
Волкова Т.Г., Таланова И.О. Получение и исследование водорастворимой формы анестезина. Изв. вузов. Химия и
хим. технология. 2018. Т. 61. Вып. 6. С. 35-40 For citation:
Volkova T.G., Talanova I.O. Synthesis and study of water soluble forms of anaesthesin. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim.
Khim. Tekhnol. 2018. V. 61. N 6. P. 35-40
Известно [2-4], что растворимость соединений играет существенную роль в действии лекарственных средств, т.к. определяет скорость их транспорта через биологические мембраны. Для увеличения растворимости ЛВ в настоящее время используют различные физико-химические подходы: уменьшение размеров частиц, модификацию кристаллической структуры, получение твердых дисперсий ЛВ с наполнителями, перевод ЛВ в их водорастворимые соли [5-10]. Так, например, введение в структуру биологически активных соединений углеводных остатков приводит к резкому снижению их токсичности и к увеличению водной растворимости препаратов, что позволяет рекомен-
В настоящее время химическая модификация соединений с известной биологической активностью является одним из наиболее распространенных путей синтеза новых лекарственных препаратов. К основным направлениям в разработках современных систем доставки лекарств (Drug Delivery Systems) относится управление их солюби-лизационными характеристиками [1]. Наиболее востребованными являются методы повышения растворимости и скорости растворения активных фармацевтических субстанций - лекарственных веществ (ЛВ).
довать метод гликозилирования как один из способов получения малотоксичных, хорошо растворимых и биологически активных соединений [11].
Целью настоящей работы стало комплексное исследование, включающее химическую модификацию анестезина методом гликозилирования, изучение полученного этилового эфира «-(N-a-D-глюко-пиранозид)аминобензойной кислоты с помощью ЯМР-спектроскопии, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и элементного анализа, а также проведение сравнительного анализа липо-фильных свойств анестезина и его гликозилирован-ного аналога и получение профиля потенциальной мишень-специфичной активности последнего.
МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на приборе Bruker (500 Мгц-1Н) и AVANCE, Bruker (600 Мгц-1Н) при комнатной температуре. В качестве растворителей применяли D2O и CDCI3. Нормировку выполняли по сигналу растворителя.
Чистоту полученных соединений контролировали методом ВЭЖХ на приборе Shimadzu-20A с использованием колонок с нормальной и обращенной (С18) неподвижными фазами.
Значение logP для стандартной системы ок-тан-1-ол - вода определяли при помощи программного комплекса ACD/Labs, позволяющего проводить предсказания физико-химического поведения различных молекул [12]. Профиль потенциальной биоактивности этилового эфира «-(N-a-D-глюко-пиранозид)аминобензойной кислоты получали на основе банка данных по субстанциям известных биологически активных соединений с использованием программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) [13].
Этиловый эфир «-(N-a-D-глюкопирано-зид)аминобензойной кислоты получали следующим образом: смесь из 1,8 г глюкозы с 1,7 г этилового эфира и-аминобензойной кислоты, 0,3 мл
CH2OH
+ nh2
OH
воды, 0,3 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл 96 % этилового спирта нагревали при частом встряхивании до полного растворения исходных веществ. Полученную смесь охлаждали до 60-70 °С и мелкими порциями добавляли активированный уголь (~200 мг), затем снова нагревали в течение 10 мин. и фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении. Выход продукта составлял 65%.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Введение глюкозного фрагмента в молекулу анестезина приводит к увеличению как атомов-доноров, так и атомов-акцепторов, и к снижению значения коэффициента липофильности (logP) (табл. 1). Полученное значение logP для этилового эфира «-(^а^-глюкопиранозид)аминобензойной кислоты хорошо согласуется с литературными данными [14-19].
Таблица 1
Дескрипторы анестезина и этилового эфира w-(N-a-
D-глюкопиранозид)аминобензойной кислоты Table 1. Descriptors of benzocaine and ethyl ester p-(N-
Дескрипторы Анестезин Этиловыйо эфир w-(N-a-D-глюкопирано-зид)аминобензойной кислоты
Число доноров водородной связи* 2 5
Число акцепторов водородной связи** 5 8
1ойР 1,95±0,25 1,38±0,51
ШОС2Н5
Примечание: *Определяется как сумма ОН- и NH-групп в соединении; "определяется как сумма атомов О и N в соединении. Note: * is determined as sum of OH and NH droups in compound; ** is determined as sum of O atoms in compound
В настоящей работе синтез этилового эфира «-(^а^-глюкопиранозид)аминобензойной кислоты проводили по реакции конденсации глюкозы и анестезина, которая протекает по схеме:
CH2OH
ШОС2Н5
анестезин
этиловый эфир «-(N-a-D-глюкопиранозид)-аминобензойной кислоты
Полученный продукт, по данным ВЭЖХ, представляет смесь исходного анестезина и его гликозилированного аналога, соотношение ве-
ществ в смеси составляет 30% и 68,5% соответственно. В спектре ЯМР в Б20 наблюдаются сигналы обоих соединений (табл. 2). О присут-
ствии фрагмента глюкозы свидетельствуют сигналы протонов в области 3,32-3,76 и 4,62~4,80 м.д., что хорошо согласуется со спектром ЯМР глю-копиранозы из базы данных ЛСБ/ЬаЬ8 [12]. В теоретическом спектре - две группы сигналов (в области 3,50-3,85 и 4,80-5,00 м.д.), соответствующие разным типам атомов водорода: входящих в состав гидроксогрупп и связанных с углеродом. Также следует отметить, в интервале 4,62~4,80 м.д. находится и индивидуальный пик растворителя (4,79 м.д.), что в значительной мере затрудняет анализ спектральных данных. Свободная аминогруппа
анестезина дает два сигнала, причем они весьма уширены. Это объясняется тем, что обмен протонов при комнатной температуре протекает с низкой частотой, т.е. лежит в области медленного обмена. Сопоставление интегральных интенсивно-стей линий анестезина и его гликозилированного аналога показало: содержание веществ в смеси составляет 17% и 83% соответственно. Таким образом, гликозилирование анестезина увеличивает его растворимость в воде. Разницу с данными, полученными ВЭЖХ, можно объяснить низкой растворимостью анестезина в воде.
Таблица 2
Спектральные характеристики исследуемых соединений
Соединение Растворитель Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.
Анестезин Б2О 1,04-1,07 (т, 3Н, СН3), 4,05-4,12 (кв, 2Н, СН2), 6,58-6,59 (д, 2Н, С6Н4), 6,76-6,74 (2с, 2Н, NN2), 7,57-7,58 (д, 2Н, С6Н4)
СБСЪ 1,33-1,35 (т, 3Н, СН3), 4,27-4,32 (кв, 2Н, СН2), 6,62-6,64 (д, 2Н, С6Н4), 7,83-7,85 (д, 2Н, С6Н4)
Этиловый эфир «-(К-а-Б-глюкопирано-зид)амино-бензойной кислоты Б2О 1,15-1,18 (т, 3Н, СН3), 3,32-3,76 (группа сигналов, 6Н), 4,62-4,80 (группа сигналов), 4,07-4,12 (кв, 2Н, СН2), 6,676,69 (д, 2Н, С6Н4), 7,65-7,66 (д, 2Н, С6Н4)
СБСЪ сигналов нет
В спектре ЯМР 1Н в СБСЪ присутствуют сигналы протонов анестезина (табл. 2). Известно, что глюкоза не растворима в хлороформе [20]. Этим свойством обладают также ее производные, в том числе и этиловый эфир «-(К-а-Б-глюкопи-ранозид)аминобензойной кислоты. В отличие от спектра в Б20 в СБСЪ отсутствуют сигналы водорода аминогруппы анестезина. Вероятно, это связано с полярностью растворителя, в результате влияния которого сигнал смещается в сторону того или иного поля, сливаясь или выделяясь на его фоне. Отсутствие линий, относящихся к этиловому эфиру «-(К-а-Б-глюкопиранозид)аминобензойной кислоты, в одном спектре ЯМР и присутствие их в другом свидетельствует о разной его растворимости в СБСЪ и Б2О.
Существенная разность в растворимости анестезина и его гликозилированного аналога была использована для их разделения: анестезин был удален из смеси растворением в хлороформе.
Анализ методом ВЭЖХ показал, что время удерживания анестезина и этилового эфира «-(К-а-Б-глюкопиранозид)аминобензойной кислоты в смеси составляет 2,73 и 1,48 мин соответственно, в то время как для индивидуальных веществ - 2,32 и 1,47 мин. На основании этого можно сделать вывод о том, что осадок содержит только одно вещество и время удерживания его соответствует гликозили-рованному аналогу анестезина.
Исследование профиля потенциальной биоактивности этилового эфира «-(К-а-Б-глюко-пиранозид)аминобензойной кислоты (табл. 3) показало, что он будет принимать участие в метаболизме углеводов, аминокислот и липидов. С практической точки зрения, на наш взгляд, интересны такие его свойства, как антигеморрагические и противовирусные. Однако данные скрининга указывают на достаточно высокую опасность при работе с сухим чистым веществом, а также на возможную гиперурикемию при его применении.
Таблица3
Профиль мишень-специфичной активности этилового эфира и-^-а^-глюкопиранозид)аминобеюойной
кислоты
Ра Р1 Потенциальные биомишени
0,919 0,001 Ингибитор антранилатфосфорибозилтрансферазы
0,919 0,004 Ингибитор фосфатазы углеводов
0,886 0,002 Кровоостанавливающий
0,887 0,007 Ингибитор алкенилглицерофосфохолин гидролазы
0,873 0,008 Ингибитор бензоат-СоА-лигазы
0,859 0,004 Ингибитор УДФ-К-ацетилглюкозамино-4-эпимеразы
0,855 0,018 Ингибитор ЦДФ-глицерол-глицерофосфотрансферазы
0,840 0,005 Ингибитор экзорибонуклеазы II
0,828 0,003 Ингибитор антранилат-СоА-лигазы
0,833 0,014 Ингибитор метилентетрагидрофолатредуктазы (НАДФН2)
0,823 0,006 Ингибитор глюкан-эндо-1,6-З-глюкозидазы
0,817 0,004 Ингибитор цАМФ фосфодиэстеразы
0,811 0,004 Ингибитор леваназы
0,811 0,012 Ингибитор киназы З-адренергических рецепторов
0,811 0,012 Ингибитор киназы рецепторов Э-белка
0,801 0,003 Противовирусные
0,803 0,009 Иммуностимулятор
0,791 0,002 Ингибитор З-глюкуронидазы
0,792 0,005 Ингибитор муцинаминилсерин муцинаминидазы
0,785 0,001 Ингибитор З-О-фукозидазы
0,793 0,015 Ингибитор маннотетраозо-2-а-К-ацетилглюкозаминилтрансферазы
0,774 0,004 Ингибитор фруктан-З-фруктозидазы
0,763 0,002 Агонист цАМФ
0,757 0,004 Ингибитор цикломальтодекстриназы
0,749 0,003 Ингибитор 4-гидроксибензоатнонапренилтрансферазы
0,745 0,005 Ингибитор К-ацилманнозаминокиназы
0,758 0,018 Ингибитор проницаемости мембран
0,712 0,006 Ингибитор алкенилглицерофосфоэтаноламингидролазы
0,708 0,006 Антидиабетический
Потенциальная токсичность
0,878 0,020 Интоксикация при вдыхании
0,841 0,004 Гиперурикемия
Примечание: Pa - оценка вероятности наличия каждого вида активности; Pi - оценка вероятности отсутствия каждого вида активности
Note: Pa - estimation of probability of existence of every kind of activity; Pi - estimation of probability of absence of every kind of activity
ВЫВОДЫ
Проведенные исследования и анализ полученных результатов показали, что гликозилирова-ние анестезина увеличивает его растворимость в воде. Это дает возможность для создания новых ле-
карственных форм анестезина с более высокой биологической доступностью.
Авторы выражают признательность д.х.н. Александрийскому В.В. (ИГХТУ) и к.х.н. Аккура-тову А.В. (ИПХФ РАН) за регистрацию спектров и помощь в их обработке.
ЛИТЕРАТУРА
1. Shinde A.J. Solubilization of Poorly Soluble Drugs: A Review. Available at: http://www.pharmainfo.net/reviews/solubilization-poorly-soluble-drugs-review. 2009. N 21.
2. Исаева Г.А., Исаев П.П. MM/QM анализ биологической активности анестетиков. Альманах современной науки и образования. Тамбов: Грамота. 2012. Т. 65. № 10. C. 88-90.
3. Bruhova I., Tikhonov D.B., Zhorov B.S. Access and binding of local anesthetics in the closed sodium channel. Mol. Pharmacol. 2008. V. 74. N 4. P. 1033-1045.
4. Сарымзакова Р.К., Абдурашитова Ю.А., Джаманбаев Ж.А. Пути снижения токсичности и повышения избирательности лекарственных препаратов. Вестн. моск. унта. Серия 2. Химия. 2006. Т. 47. № 3. С. 242-244.
5. Krishnaiah Y.S.R. Pharmaceutical Technologies for Enhancing Oral Bioavailability of Poorly Soluble Drugs. J. Bioequivalence Bioavailability. 2010. V. 2. N 2. P. 028-036. DOI: 10.4172/jbb.1000027.
REFERENCES
Shinde A.J. Solubilization of Poorly Soluble Drugs: A Review. Available at: http://www.pharmainfo.net/reviews/ solubilization-poorly-soluble-drugs-review. 2009. N 21. Isaeva G.A., Isaev P.P. MM/QM analysis of the biological activity of anesthetics. Almanac of modern science and education. Tambov: Gramota. 2012. V. 65. N 10. P. 88-90 (in Russian).
Bruhova I., Tikhonov D.B., Zhorov B.S. Access and binding of local anesthetics in the closed sodium channel. Mol. Pharmacol. 2008. V. 74. N 4. P. 1033-1045. Sarymzakova R.K., Abdurashitova Yu.A., Dzhaman-baev Zh.A. The ways of lowering the toxicity and increasing the selectivity of drugs. Vestn. Mosk. un-ta. Ser. 2. Khimiya. 2006. V. 47. N 3. P. 242-244 (in Russian). Krishnaiah Y.S.R. Pharmaceutical Technologies for Enhancing Oral Bioavailability of Poorly Soluble Drugs. J. Bioequivalence Bioavailability. 2010. V. 2. N 2. P. 028-036. DOI: 10.4172/jbb.1000027.
1
2
3
4
5
6. Gening M.L., Titov D.V., Grachev A.A., Gerbst A.G., Yudina O.N., Shashkov A.S., Chizhov A.O., Tsvetkov Y.E., Nifantiev N.E. Synthesis, NMR, and Conformational Studies of Cyclic Oligo-(1^6)-ß-D-Glucosamines. Eur. J. Org. Chem. 2010. Р. 2415-2422. DOI: 10.1002/ejoc.201090031.
7. Kalpana P., Manish S., Dinesh S.K., Surendra J.K. Solid dispersion: approaches, technology involved, unmet need & challenges. Drug Invention Today. 2010. V. 2. N 7. P. 349-357.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна. 2012. 1216 c.
9. Pribytkova L.N., Gus'kov S.A., Dushkin A.V., Pisareva S.I. Mechanochemical preparation of water soluble composites based on quercetin. Chem. Nat. Compounds. 2011. V. 47. N 3. P. 373-376. DOI: 10.1007/s10600-011-9937-x.
10. Душкин А.В., Сунцова Л.П., Халиков С.С. Механо-химическая технология для повышения растворимости лекарственных веществ. Фундаментал. исследования. 2013. № 1-2. C. 448-457.
11. Кулаков И.В., Нуркенов О.А., Ильин А.И., Кулманов М.Е. N-аминогликозиды: методы синтеза, строение и биологическая активность. Караганда: Гласир. 2010. 156 с.
12. ACD/NMR Processor Academic Edition, www.acdlabs.com.
13. PASS, http://pharmaexpert.ru/passonline
14. Eleftheriou P., Geronikaki A., Hadjipavlou-Litina D., Vicini P., Filz O., Filimonov D., Poroikov V., Chaudhaery S.S., Roy K.K., Saxena A. Fragment-based design, docking, synthesis, biological evaluation and structure-activity relationships of 2-benzo/benzisothiazolimino-5-aryliden-4-hia-zolidinones as cycloxygenase/lipoxygenase inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2012. V. 47. N 1. P. 111-124.
15. Filz O.A., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. In silico fragment-based drug design using PASS approach. SAR & QSAR Environ. Res. 2012. V. 23. N 3-4. P. 279-296.
16. Chieh-Ming Hsieh, Shu Wang, Shiang-Tai Lin, Sandler S.I. A Predictive Model for the Solubility and Octanol-Water Partition Coefficient of Pharmaceuticals. J. Chem. Eng. Data. 2011. V. 56. N 4. P. 936-945. DOI: 10.1021/je1008872.
17. Warnke S., Seo J., Gewinner S., Schöllkopf W., von Helden G., Boschmans J., Sobott F., Scrivens J.H., Bleiholder C., Bowers M.T., Pagel K. Protomers of Benzo-caine: Solvent and Permittivity Dependence. J. Am. Chem. Soc. 2015. V. 137. N 12. P. 4236-4242. DOI: 10.1021/jacs.5b01338.
18. Strichartz G.R., Sanchez V., Arthur G.R., Chafetz R., Martin D. Fundamental properties of local anesthetics. II. Measured octanol: buffer partition coefficients and pK~ values of clinically used drugs. Anesth. Analg. 1990. V. 71. N 2. P. 158-170. DOI: 10.1007/BF03012520.
19. Ma L., Ramachandran C., Weiner N.D. Bulk Organic Solvent-Water Systems as a Possible Model To Predict Alkyl p-Aminobenzoate Partitioning in Liposomes. J. Pharm. Sci. 1992. V. 81. N 11. P. 1104-1108. DOI: 10.1002/jps.2600811113.
20. Справочник фармацевта. Под ред. А.И. Тенцовой. М.: Медицина. 1981. 386 с.
Поступила в редакцию 11.10.2017 Принята к опубликованию 11.05.2018
Received 11.10.2017 Accepted 11.05.2018
6. Gening M.L., Titov D.V., Grachev A.A., Gerbst A.G., Yudina O.N., Shashkov A.S., Chizhov A.O., Tsvetkov Y.E., Nifantiev N.E. Synthesis, NMR, and Conformational Studies of Cyclic Oligo-(1^6)-ß-D-Glucosa-mines. Eur. J. Org. Chem. 2010. P. 2415-2422. DOI: 10.1002/ejoc.201090031.
7. Kalpana P., Manish S., Dinesh S.K., Surendra J.K. Solid dispersion: approaches, technology involved, unmet need & challenges. Drug Invention Today. 2010. V. 2. N 7. P. 349-357.
8. Mashkovskiy M.D. Medicines. M.: Novaya volna. 2012. 1216 p. (in Russian).
9. Pribytkova L.N., Gus'kov S.A., Dushkin A.V., Pisareva S.I. Mechanochemical preparation of water soluble composites based on quercetin. Chem. Nat. Compounds. 2011. V. 47. N 3. P. 373-376. DOI: 10.1007/s10600-011-9937-x.
10. Dushkin A.V., Suntsova L.P., Khalikov S.S. Mechano-chemical technology to improve the solubility of medicinal substances. Fundament. Issled. 2013. N 1-2. P. 448457 (in Russian).
11. Kulakov I.V., Nurkenov O.A., Ilin A.I., Kulmanov M.E. N-aminoglycosides: methods of synthesis, structure and biological activity. Karaganda: Glasir. 2010. 156 p. (in Russian).
12. ACD/NMR Processor Academic Edition, www.acdlabs.com.
13. PASS, http://pharmaexpert.ru/passonline.
14. Eleftheriou P., Geronikaki A., Hadjipavlou-Litina D., Vicini P., Filz O., Filimonov D., Poroikov V., Chaudhaery S.S., Roy K.K., Saxena A. Fragment-based design, docking, synthesis, biological evaluation and structure-activity relationships of 2-benzo/benzisothiazolimino-5-aryliden-4-hiazolidinones as cycloxygenase/lipoxygenase inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2012. V. 47. N 1. P. 111-124.
15. Filz O.A., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. In silico fragment-based drug design using PASS approach. SAR & QSAR Environ. Res. 2012. V. 23. N 3-4. P. 279-296.
16. Chieh-Ming Hsieh, Shu Wang, Shiang-Tai Lin, Sandler S.I. A Predictive Model for the Solubility and Octanol-Water Partition Coefficient of Pharmaceuticals. J. Chem. Eng. Data. 2011. V. 56. N 4. P. 936-945. DOI: 10.1021/je1008872.
17. Warnke S., Seo J., Gewinner S., Schöllkopf W., von Helden G., Boschmans J., Sobott F., Scrivens J.H., Bleiholder C., Bowers M.T., Pagel K. Protomers of Ben-zocaine: Solvent and Permittivity Dependence. J. Am. Chem. Soc. 2015. V. 137. N 12. P. 4236-4242. DOI: 10.1021/jacs.5b01338.
18. Strichartz G.R., Sanchez V., Arthur G.R., Chafetz R., Martin D. Fundamental properties of local anesthetics. II. Measured octanol: buffer partition coefficients and pK~ values of clinically used drugs. Anesth. Analg. 1990. V. 71. N 2. P. 158-170. DOI: 10.1007/BF03012520.
19. Ma L., Ramachandran C., Weiner N.D. Bulk Organic Solvent-Water Systems as a Possible Model To Predict Alkyl p-Aminobenzoate Partitioning in Liposomes. J. Pharm. Sci. 1992. V. 81. N 11. P. 1104-1108. DOI: 10.1002/jps.2600811113.
20. Handbook of pharmacist. Ed. by A.I. Tentsova. M.: Med-itsina. 1981. 386 p. (in Russian).
