CC BY
154
УДК 616.721-002.77
Я.О. ШЕВНИНА2, М.А. АФАНАСЬЕВА1, С.А. ЛАПШИНА12, Е.В. СУХОРУКОВА1, Р.З. АБДРАКИПОВ1, Т.Ю. НУРИАХМЕТОВА2, Н.Л. НОВИЧКОВА2, Д.И. АБДУЛГАНИЕВА12
1Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138 2Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
Положительный опыт применения метотрексата при анкилозирующем спондилите
Шевнина Яна Олеговна — ординатор кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 237-34-83, e-mail: [email protected] Афанасьева Марианна Анатольевна — врач отделения ревматологии, тел. (843) 231-21-67, e-mail: [email protected] Лапшина Светлана Анатольевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 237-34-83, e-mail: [email protected]
Сухорукова Елена Васильевна — врач отделения ревматологии, тел. (843) 231-21-67, e-mail: [email protected] Абдракипов Рифкат Завдятович — заведующий отделением ревматологии, тел. (843) 231-21-67, e-mail: [email protected] Нуриахметова Татьяна Юрьевна — аспирант кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 237-34-83, e-mail: [email protected]
Новичкова Надежда Леонидовна — ординатор кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 237-34-83, e-mail: [email protected] Абдулганиева Диана Ильдаровна — доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой госпитальной терапии, тел. (843) 237-34-83, e-mail: [email protected]
В статье представлен обзор литературы, касающийся терапии анкилозирующего спондилита, а также результаты длительного динамического наблюдения за 9 пациентами с достоверным диагнозом анкилозирующего спондилита (АС) с высокой степенью активности по ASDAS/BASDAI и МРТ-верифицированным сакроилиитом с периферическим артритом. Больные получали в качестве базисного противовоспалительного препарата метотрексат в течение продолжительного времени — от 1 года до 6 лет. Оценка результатов лечения осуществлялась через 6 месяцев от начала приёма метотрексата и к концу первого года лечения. На фоне терапии отмечен положительный клинический эффект, снижение лабораторной активности заболевания, улучшение функциональной способности пациентов. В статье приведено описание клинического случая одного из наблюдаемых пациентов с достижением низкой активности заболевания на фоне приема метотрексата и поддерживающих доз глюкокортикостероидов. Длительная терапия метотрексатом позволяет добиться хороших результатов и может рассматриваться как альтернатива в лечении АС в сочетании с периферическим артритом.
Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, применение метотрексата при анкилозирующем спондилите в сочетании с периферическим артритом.
Ya.O. SHEVNINA2, M.A. AFANASYEVA12, S.A. LAPSHINA12, E.V. SUKHORUKOVA1, R.Z. ABDRAKIPOV1, T.Yu. NURIAKHMETOVA2, N.L. NOVICHKOVA2, D.I. ABDULGANIYEVA12
1Republic Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064 2Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Positive experience of methotrexate use in ankylosing spondylitis
Shevnina Ya.O. — resident doctor of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 237-34-83, e-mail: [email protected]
Afanasyeva M.A. — doctor of the Rheumatology Department, tel. (843) 231 -21-67, e-mail: [email protected]
Lapshina S.A. — Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 237-34-83, e-mail: [email protected]
Sukhorukova E.V. — doctor of the Rheumatology Department, tel. (843) 231-21-67, e-mail: [email protected]
Abdrakipov R.Z. — Head of the Rheumatology Department, tel. (843) 231-21-67, e-mail: [email protected]
Nuriakhmetova T.Yu. — postgraduate student of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 237-34-83,
e-mail: [email protected]
Novichkova N.L. — resident doctor of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 237-34-83, e-mail: [email protected] Abdulganiyeva D.I. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 237-34-83, e-mail: [email protected]
The article presents a literature review of ankylosing spondylitis treatment. Also the results are presented of along-term dynamic observation of 9 patients with reliable diagnosis of ankylosing spondylitis (AS) with high activity according to ASDAS/BASDAI and MRI-verified sacroiliitis with peripheral arthritis. The patients received methotrexate as the main anti-inflammatory medication for a long period of time, from 1 to 6 years. Evaluation of the results was performed 6 months after starting the treatment with methotrexate and by the end of the 1st year of treatment. Positive clinical effect, reduction of disease laboratory activity and improvement of the patients' functional capacity was noted in the course of the treatment. The article also contains the description of a clinical case of one of the observed patients with low disease activity achieved on methotrexate treatment and supporting glucocorticoid doses. Long-term methotrexate treatment allows achieving good results and may be considered as an alternative of treatment of AS combined with peripheral arthritis.
Key words: ankylosing spondylitis, methotrexate use in ankylosing spondylitis combined with peripheral arthritis.
Анкилозирующий спондилит (АС) — хроническое воспалительное заболевание, относящееся к группе спондилоартритов (СпА) и характеризующееся поражением позвоночника и крестцово-подвздош-ных суставов [1, 2]. Прогрессирование заболевания связано с пролиферацией костной ткани, что проявляется ростом синдесмофитов и процессом анки-лозирования [3]. Часто в патологический процесс вовлекаются периферические суставы и энтезисы.
На сегодняшний день терапия при АС является актуальным вопросом для обсуждения. Основными лекарственными препаратами, которые активно используются и рекомендуются для лечения данной патологии являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ингибиторы фактора некроза опухоли — альфа (иФНОа), по показаниям назначаются синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП), в качестве вспомогательной терапии — анальгетики и глюкокорти-костероиды (ГКС) [3, 14].
НПВС относятся к препаратам первой линии при АС [6, 7, 23]. Они обладают не только хорошим симптоматическим эффектом, но и способны замедлять рентгенологическое прогрессирование у пациентов с высокой активностью, оказывая антиостеопро-лиферативное действие, при постоянном приеме в полной терапевтической дозе [2, 4-7, 23]. Однако, до сих пор неизвестно, что влияет на замедление оссификации позвоночника — подавление активного воспаления или прямое влияние на костную ткань [8]. С другой стороны, при высокой степени воспалительного процесса, они не всегда достаточно эффективны [9].
В отношении применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) могут возникать такие вопросы, как образование антител (АТ) к ФНОа, поскольку химерные препараты обладают большей способностью индуцировать иммунный ответ [10]. Ряд исследований показал, что высокий уровень АТ к иФНОа приводит к меньшей эффективности данной группы препаратов, в частности инфликсимаба и адалимумаба [11, 12]. Так же развитие вторичной неэффективности и наличие противопоказаний ограничивает применение данных лекарственных средств при АС.
Традиционные синтетические БПВП, хорошо зарекомендовавшие себя при ряде ревматологических заболеваний, в терапии АС оказались малоэффективны. Кроме того, влияя на симптомы заболевания, они не показали значимого действия в отношении прогрессирования патологического процесса. Так, сульфасалазин (СФ), рекомендован и хорошо работает только при периферической форме АС в дозе до 3000 мг в сутки длительностью не менее трех месяцев [3, 13-16]. Положительный эффект сульфасалазина на основные клинические (болевой синдром и скованность в позвоночнике) и
лабораторные показатели при АС хорошо доказан в исследовании С.Н. Чепелевой и ряде других [13, 15-18]. Возможно, данный препарат обладает не только симптом-модифицирующим действием, но и болезнь-модифицирующим, оказывая противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты, но при условии назначения СФ на ранних этапах развития заболевания [18].
Данные об эффективности метотрексата (МХТ) ограничены и противоречивы. Так, в одном открытом исследовании у двух групп пациентов по 12 человек в каждой, проводилась сравнительная эффективность комбинированной терапии: МХТ в дозе 7,5 мг/нед и НПВС (индометацин, аспирин) в сравнении с монотерапией НПВС. Положительный результат не был достигнут ни в одном из 12 случаев, исследование было прервано спустя 2 недели от начала в связи с обострением заболевания (усиление боли в суставах и позвоночнике, утренней скованности, повышение лабораторных показателей) [19].
В другом исследовании, где проводилась сравнительная характеристика между монотерапией СФ и комбинированной терапией Сф+МХТ на протяжении 6 месяцев, не показано значительной разницы в результатах между двумя группами (изменение BASDAI на 32,8 и 44% соответственно). Однако было доказано, что при назначении данных препаратов, необходимость в применении иФНОа сократилась на 21,4% [20].
В 2013 году был опубликован Кохрановский обзор, в котором проводилась оценка эффективности мХт на основании метаанализа трех рандомизированных плацебо контролируемых исследований, куда вошли 116 пациентов [21]. В одном из них на протяжении 12 месяцев сравнивали эффективность монотерапии напроксеном в дозировке 1000 мг/сут с комбинацией орального МХТ 7,5 мг/нед и напроксеном [22]. В двух других исследованиях на протяжении 24 недель эффективность метотрексата в различных дозировках (от 7,5 до 15 мг/нед) сравнивалась с плацебо [25, 2б]. Оценивали функцию позвоночника, боль, периферический артрит, утреннюю скованность, активность заболевания на основании СОЭ, СРБ и показателей визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Анализ данных не выявил статистически-значимых результатов, на основании которых можно было бы сделать вывод об эффективности данного препарата при АС. Более новых работ в литературе по исследованию в данной области мы не нашли.
Из представленных данных следует, что в большинстве исследований использовались относительно невысокие дозы МХТ, хотя известно, что в последние годы, даже при ревматоидном артрите (РА) минимальной стартовой эффективной дозой МХТ считается доза 10-15 мг в неделю [24]. Соот-
Таблица 1.
Клиническая характеристика больных (n=9)
Критерии
Пол Мужчины 8
Женщины 1
Возраст пациентов, годы 38±8,8
Длительность заболевания (лет) 7,25
Время от первых симптомов заболевания до постановки диагноза АС (лет) 7,8
Вовлечение периферических суставов +
Наличие энтезитов +
Псориаз 3
Рентгенологическая стадия сакроилиита II I -
II,II 4
III 4
IV 1
Коморбидные состояния
Гипохромная анемия 5
Артериальная гипертензия 3
Гломерулонефрит 1
Эндопротезирование тазобедренных суставов 3
Получаемая терапия
НПВС По требованию 2
Постоянно 7
Сульфасалазин 9
Инфликсимаб 2
ветственно, можно предположить, что данный препарат в более высоких дозах способен оказать положительное влияние и на течение АС.
Цель работы — оценить эффективность и безопасность длительной терапии МХТ в инъекционной форме у пациентов с аС в реальной клинической практике.
Материал и методы
На базе РКБ МЗ РТ под динамическим наблюдением находится 9 пациентов с достоверным диагнозом АС (в соответствии с Нью-Йоркскими критериями), с высокой степенью активности по ASDAS/ BASDAI и МРТ верифицированным сакроилиитом. Среди них были 8 мужчин и 1 женщина в возрасте от 26 до 51 лет (средний возраст 38±8,8 лет), с длительностью симптомов заболевания от 1 до 11 лет (средняя длительность болезни — 7,25 лет) и давностью постановки диагноза 7,8 лет. У всех наблюдалась позитивность по HLA-B27. У 4 пациентов
была верифицирована II рентгенологическая стадия сакроилиита, у 4 — III, у 1 — IV стадия. У всех пациентов был периферический артрит, энтезиты, у троих пациентов — псориаз. Из сопутствующей патологии у 5 больных наблюдалась гипохромная анемия, у 3 — артериальная гипертензия, у 1 пациента — гломерулонефрит. Так же у 3 больных в анамнезе проведено эндопротезирование тазобедренных суставов. Все получали в качестве базисной терапии — сульфасалазин, без эффекта, а так же НПВС (2 пациента — по требованию, у всех остальных — длительный постоянный прием). Двоим пациентам ранее назначался ритуксимаб — без эффекта в течение года с последующей отменой, двое больных получали иФНОа (инфликсимаб) минимально 6 месяцев до момента назначения МХТ с недостаточным эффектом.
Показатели пациентов и данные о заболевании представлены в таблице 1.
На момент начала терапии средний BASDAI составил 7±1,1, BASFI — 6±2,4. Число болезненных
Таблица 2.
Основные клинико-лабораторные показатели активности заболевания до и на фоне лечения МХТ
До начала терапии На фоне 6 мес. терапии р
BASDAI 7±1,1 4,3±1 0,0003
BASFI 6±2,4 3,9±1,2 0,0590
ЧБС 6±3 3±1 0,0331
ЧПС 4±3 2±1 0,0385
СОЭ, мм/ч 48,6±10 2±11 0,0001
СРБ, мг/л 54,25 12,6 0,0135
Примечание: ЧБС — число болезненных суставов; ЧПС — число припухших суставов
суставов 6±3, количество припухших суставов — 4±3, среднее значение СОЭ — 48,6±10 мм/ч, СРБ — 54,25 мг/л. Всем пациентам была инициирована терапия инъекционным метотрексатом в начальной дозировке 10-15 мг, с последующим повышением дозировки до 15 мг — 7 пациентам и до 20 мг — 2 больным, средняя терапевтическая доза составила 16,1±1,5 мг/нед. В последующем, через 3-6 месяцев от начала лечения, 7 пациентов перешли на та-блетированную форму препарата в той же дозе по экономическим соображениям и удобству приема. Длительность наблюдения составила минимально 1 год, максимально — 6 лет.
Результаты
За время наблюдения все пациенты показали хороший эффект от терапии с применением МХТ (табл. 2).
На фоне лечения отмечалось уменьшение боли в спине и снижение активности заболевания. После одного года терапии средний показатель индекса BASDAI составил 4,3±1, число болезненных суставов уменьшилось до 3±1, количество припухших суставов — до 2±1. У пятерых пациентов (62,5%)
купировались энтезиты, у четырех пациентов число энтезитов уменьшилось на 50%. Так же наблюдалась положительная динамика по лабораторным показателям: уровень СОЭ снизился до 21±11 мм/ч, уровень СРБ составил 12,6 мг/л. Отмечалось улучшение функциональной способности пациентов — среднее значение индекса BASFI — 3,9±1,2. Все изменения были достоверными.
Так же на фоне приема метотрексата наблюдался прирост эффекта в виде снижения клинических и лабораторных показателей у 2-х пациентов, находящихся на терапии ингибиторами ФНОа (рис. 1 и 2).
В качестве примера положительного эффекта терапии метотрексатом приводим клинический случай.
Пациент К., 30 лет, болен с 18 лет, когда появилась боль в поясничной области воспалительного характера с утренней скованностью до 30 минут и проходящая после физических упражнений, а также ограничение движений в позвоночнике. Самостоятельно не лечился, выраженность болевого синдрома постепенно нарастала. Зимой 2014 года появились боли и припухлость 2 пальца левой сто-
Рисунок 1.
Динамика клинико-лабораторных показателей пациента И., 35 лет (Диагноз: Анкилозирующий спондилит, HLA- В 27+, высокой активности, развернутая стадия (рентген стадия сакроилиита 3), периферический артрит, энтезиты ФК 1) на фоне 6 месяцев терапии с добавлением метотрексата в дозе 20 мг в неделю к инфликсимабу и НПВП
■ До приема МХТ на фоне приема МХТ
ЧБС ЧПС ВАБРА! ВАБР! СРБ
Рисунок 2.
Динамика клинико-лабораторных показателей пациента Т., 42 года (Диагноз: Анкилозирующий спондилит, HLA -В 27+, высокой активности, развернутая стадия (рентген стадия сакроилиита 2), периферический артрит, энтезиты, ФК 2) на фоне 6 месяцев терапии с добавлением метотрексата в дозе 15 мг в неделю к инфликсимабу и НпВп
пы, затем правого голеностопного сустава, коленных суставов. Обратился за медицинской помощью к терапевту, был направлен к ревматологам. При объективном осмотре выявлена болезненность паравертебральных точек в грудном, пояснично-крестцовом отделах позвоночника, положительный тест Шобера (3 см), болезненность и дефигурация коленных, голеностопных суставов, энтезопатии. После дообследования в крови был выявлен HLA-B27 антиген, отмечалось повышение СОЭ и уровня СРБ. При рентгенографии таза выявлен двухсторонний сакроилиит 2 стадии; на МРТ верифицированы зоны поствоспалительной жировой инфильтрации костной ткани крыльев подвздошных костей, боковых масс крестца, дужек крестцовых позвонков. На основании клинических и лабораторно-инструмен-тальных данных был выставлен диагноз: Анкилозирующий спондилит, HLA-B27- позитивный, высокой степени активности, двухсторонний сакроилиит, рентген-стадия II, периферический артрит: гонит, коксит, энтезопатии. ФКШ (табл. 3).
Назначен прием НПВС в высоких дозах и суль-
фасалазин 2 г/сут, который был отменен через 1,5 года из-за неэффективности — сохранялись боль в спине, дефигурация коленных суставов. В начале 2015 года присоединились синовит и болезненность локтевых суставов, сохранялась болезненность голеностопных, коленных суставов, высокие показатели СОЭ и СРБ, утренняя скованность увеличилась до 2-3 часов. В связи с прогрессирова-нием клинической картины и сохранением высокой активности заболевания было принято добавить к терапии метотрексат 15 мг/нед, а также ГКС (пред-низолон) в качестве терапии быстрого действия 15 мг/сут. На фоне терапии через 3 месяца отмечалась незначительная положительная динамика в виде неполного купирования периферического артрита (ЧБС=3, ЧПС=2), снижения лабораторных показателей и снижения активности заболевания в целом. В то же время у пациента сохранялась, хотя в меньшей степени, боль в поясничном и грудном отделах позвоночника, в связи с чем было принято решение перейти на подкожную форму введения метотрексата и увеличения дозировки до 20 мг/нед.
Таблица 3.
Динамика клинико-лабораторных показателей и МРТ картины пациента К., на фоне терапии
09.2014 г. 01.2015 г. 04.2015 г. 08.2015 г. 2017 г.
BASDAI 7,4 7,8 4,9 4,3 3,8
ASDASСPБ 5,6 6,2 3,7 2,4 1,3
СОЭ (мм/ч) 60 65 42 15 13
СРБ(мг/л) 48 49 28 6 6
MASES 6 6 2 0 0
BASFI 7,5 7,6 5,7 4,9 3,2
MPT остеит + + - - -
ГКС 15 мг 10 мг 5 мг 5 мг
MXT 15 мг/нед 15 мг/нед 20 мг/нед 20 мг/нед
Через 6 месяцев от начала терапии отмечался хороший положительный эффект — боль и скованность в суставах значительно меньше, нормализовались лабораторные показатели СОЭ и СРБ. На сегодняшний день пациент получает метотрексат 20 мг/нед, в качестве поддерживающей терапии — предни-золон 5 мг/сут., на фоне чего удалось полностью купировать признаки периферического артрита и достичь низкой активности заболевания. За 3 года динамического наблюдения по данным рентгенографии сохраняется II стадия сакроилиита.
Представленные клинические наблюдения позволяют предположить эффективность МХТ при АС в более высоких дозах — 15-20 мг, чем ранее было описано в литературе [20-22, 25, 26]. Рядом авторов была продемонстрирована эффективность МХТ при периферическом артрите [27]. При нашем наблюдении за пациентами так же отмечался более выраженный и быстрый эффект в отношении болезненности и припухлости суставов, энтезитов, в меньшей степени в отношении болевого синдрома в спине. Кроме того, у 2-х пациентов на иФнОа увеличилась эффективность терапии биологическими препаратами при присоединении МХТ, что может служить подтверждением того факта, что данный цитостатик уменьшает иммуногенность ингибиторов ФНОа (инфликсимаба) [12].
Безусловно, на небольшом количестве наблюдений делать выводы преждевременно. Открытым остается вопрос и о влиянии МХТ на прогрессирова-ние АС. Однако МХТ может рассматриваться как более эффективная альтернатива СФ в терапии тор-пидных к лечению случаев АС, преимущественно с выраженным периферическим артритом.
Выводы
Метотрексат может считаться эффективным средством в лечении пациентов с АС и поражением периферических суставов. Длительная терапия данным препаратом демонстрирует положительный результат в виде снижения основных клинических проявлений заболевания (боли в спине, купирование артритов и энтезитов). Возможно, на фоне метотрексата повышение эффективности терапии иФНОа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ревматология. Национальное руководство / Под ред. Акад. РАМН Е.Л. Насонов, акад. РАМН В.А. Насоновой. — М., 2010. — 13. — С. 332.
2. Эрдес Ш.Ф., Бадокин В.В., Бочкова А.Г. и др. О терминологии спондилоартритов // Научно-практическая ревматология. — 2015. — 53 (6). — С. 657-660.
3. Клинические рекомендации по диагностике и лечению анки-лозирующего спондилита (болезнь Бехтерева). Общероссийская общественная организация. — М., 2013.
4. Sieper J., Poddubnyy D. New evidence on the management of spondylarthritis // Nat. Rev. Rheumatol. — 2016 May. — 12 (5). — P. 282-95.
5. Kroon F.P., Van der Burg L.R., Ramiro S., et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) for axial spondylarthritis (ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondylarthritis) // Cochrane Database Syst. Rev. — 2015 Jul 17.
6. Boersmaj W. Retardation of ossification of the lumbar vertebral column in ankylosing spondylitis by means of phenylbutazon // Scand. J. Rheumatol. - 1976. - 5. - P. 60-4.
7. Wanders A., Van der Heijde D., Landewe R. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis // Arthritis Rheum. — 2005. — 52. — P. 1756-65.
8. Бочкова А.Г. Особенности применения нестероидных противовоспалительных препаратов при спондилоартритах // Consilium Medicum. — 2010. — 12 (9). — C. 13-18.
9. Dougados M., Dijrmans B., Khan M. et al. Conventional treatments for ankylosingspondylitis // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — 61 (Suppl III). — P. 40-50.
10. Лапшина С.А., Дубинина Т.В., Бадокин В.В. и др. Ингибиторы фактора некроза опухоли а в лечении аксиальных спондилоартритов (включая анкилозирующий спондилит) // Научно-практическая ревматология ревматология. — 2016. — 54 (Прил. 1). — С. 75-79.
11. Arends S., Lebbink H.R., Spoorenberg A., et al. The formation of autoantibodies and antibodies to TNF-а blocking agents in relation to clinical response in patients with ankylosing spondylitis // Clin. Exp. Rheumatol. — 2010 Sep-Oct. — 28 (5). — P. 661-8. Epub 2010 Oct 22.
12. Murdaca G., Spano F., Contatore M., et al. Immunogenicity of infliximab and adalimumab: what is its role in hypersensitivity and modulation of therapeutic efficacy and safety? // Expert Opin. Drug. Saf. — 2016 Jan. — 15 (1). — P. 43-52.
13. Chen J., Lin S., Liu C. Sulfasalazine for ankylosing spondylitis // Cochrane Data base Syst. Rev. — 2014 Nov 27.
14. Эрдес Ш.Ф. Основные принципы терапии анкилозирующего спондилита (болезни Бехтерева) // Научно-практическая ревматология. — 2013. — №6. — C.686-695
15. Clegg D.O., Reda D.J., Blackburn W.D. Comparison of sulphasalazine and placebo in the treatment of AS. A department of veterans affairs cooperative study // Arthr. Rheum. — 1996. — 39. — 12. — P. 2004-2012.
16. Clegg L.J., Reda D.J., Abdellatif M. Comparison of sulphasalazine for the treatment and placebo of axial and peripher-iai articular manifestations of the seronegative spondyloarthropathies // Arthr. Rheum. — 1999. — 42. — P. 2325-2329.
17. Davis M.J., Dawes P.T., Beswick E., Lewin I.V., Stranworth D.R. Sulphasalazine therapy in AS // Br. J. Rheum. — 1989. — 28. — P. 410-413.
18. Чепелева C.H., Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Контролируемая оценка эффективности сульфасалазина при анкилозирую-щем спондилоартрите // Научно-практическая ревматология. — 2001. — №4. — С. 32-37.
19. Орлов-Морозов А.В. Обострение анкилозирующего спонди-лоартрита при попытке лечения малыми дозами метотрексата // Альманах клинической медицины. — 2014. — 35. — С. 77-8.
20. Can M., Aydхn S.Z., Nigdelioglu A., et al. Conventional DMARD therapy (methotrexate-sulphasalazine) may decrease the requirement of biologics in routine practice of ankylosing.
21. Chen J., Veras M.M., Liu C., Lin J. Methotrexate for ankylosing spondylitis // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013 Feb 28.
22. Altan L. et al. Clinical investigation of methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis // Scand. J. Rheumatol. — 2001. — 30. — P. 255-9.
23. Wanders A., Heijde Dv., Landewe R., et al. Nonsteroid alantiin flammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial // Arthritis Rheum. — 2005 Jun. — 52 (6). — P. 1756-65.
24. Федеральные клинические рекомендации по ревматоидному артриту. Общероссийская общественная организация. — М., 2013.
25. MCW Creemers, et al. Methotrexate in Severe Ankylosing Spondylitis: An Open Study // J. Rhematol. — 1995. — 22. — P. 1104-7.
26. Roychowdhury B. et al. Is methotrexate effective in ankylosing spondylitis? // Rheumatology (Oxford). — 2002. — 41 (11). — P. 1330-2.
27. Samhaio-Barros P.D., Costallat L.T.L., Bertolo M.B. et al. Methotreхate in the treatment of ankylosing spondylitis // Scand. J. Rheumatol. — 200. — 29. — P. 160-2.
