CC BY
46
Информация
ИНФОРМАЦИЯ
73
Положения о проведении клинических исследований стволовых клеток [3 декабря 2008 г.)
Международное общество по исследованию стволовых клеток (188СП)
Предисловие
Положения о проведении клинического исследования стволовых клеток (далее Положения) освещают научные, клинические, регулирующие, этические, социальные вопросы, которые следует рассмотреть таким образом, чтобы знания, полученные в ходе фундаментальных исследований стволовых клеток, надежно использовались в соответствующих клинических методах лечения пациентов. Положения предлагают рекомендации, основанные на основных принципах научного, клинического и этического поведения, которые должны соблюдать все исследователи стволовых клеток, клиницисты-ученые, и регулирующие органы международного сообщества.
Положения предназначены для клинического исследования, использующего продукты эмбриональных или других плюрипотентных стволовых клеток человека, новейшие сферы применения фетальных или соматических (взрослых) стволовых клеток и кроветворных или других стволовых клеток, которые применяются вне установленных стандартов лечения.
Положения рассматривают три основные сферы клинических исследований с использованием всех типов стволовых клеток человека и их прямых производных:
(а) процессинг и технология производства клеток; (б) доклинические исследования; и (в) клиническое исследование. Положения также рассматривает вопросы социальной справедливости относительно исследования стволовых клеток и доступа к такому исследованию и принятым в клинической практике методам лечения, основанным на применении стволовых клеток. Подробная техническая информация и доступ к ресурсам для ученых, регулирующих органов и пациентов изложена в Приложениях.
Положения были разработаны целевой рабочей группой, в которую вошли исследователи стволовых клеток, клиницисты, специалисты по этике, представители регулирующих органов разных специальностей из 13 стран.
1. Введение
Исследование стволовых клеток весьма перспективно для разработки новейших методов лечения многих тяжелых заболеваний и повреждений. Хотя методы лечения, основанные на использовании стволовых клеток, приняты как клинический стандарт главным образом для заболеваний кроветворной системы, представленные кроветворными стволовыми клетками для лечения ге-мобластозов, ожоговых поражений кожи и повреждений роговицы, за последнее время благодаря достижениям исследований стволовых клеток область их применения значительно расширилась.
Вместе с тем, внимание средств массовой информации к начальной стадии исследований стволовых клеток пробудило надежду у многих пациентов, страдающих неизлечимыми в настоящее время и приводящими к потере трудоспособности заболеваниями. Все, кто занимается апробацией новейших способов лечения, основанных на использовании стволовых клеток, должны четко осознавать, что пациенты могут привнести избыточные ожидания в клинические испытания экспериментальных методов лечения.
Общественность, также, должна понимать, что во всех областях медицины процесс от момента начала экспериментальных исследований до разработки общепринятых стандартов и внедрения в клиническую практику какого-либо метода является длительным и сложным, включая в себя многолетние тщательные доклинические и клинические испытания, задержки и неудачи. Только со временем и при должном опыте многие новейшие методы лечения действительно признаются профессионалами как безопасные и эффективные.
Попытки внедрения новейших методов лечения, основанных на использовании стволовых клеток, до приемлемых в клинической практике стандартов особенно затруднены по нескольких причинам.
• Стволовые клетки и их прямые производные представляют собой в большинстве случаев полностью новый препарат, что требует того, чтобы исследователи участвовали в планировании и разработке как процесса их производства, так и методов анализа, которые обеспечивают безопасность, чистоту, стабильность и эффективность конечного продукта.
•
клеток трудно контролировать, что приводит к долгосрочным экспериментам с неизбежной неоднородностью конечного продукта.
•
отражают таковые у человека, а токсикологические исследования на животных иногда недостаточны для прогнозирования этих патологических состояний у человека. •
человеческие клетки пересаживают животным, не могут в полной мере прогнозировать реакцию иммунной системы на аллогенные продукты или какие-либо другие биологические реакции у человека.
•
ствовать на несколько мишеней и оказывать как полезное, так и вредное воздействие, в особенности, образование эктопической ткани и злокачественных опухолей. Таким образом, крайне важными представляются доклинические данные безопасности метода или продукта.
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том III, № 4, 2008
Информация
•
ров разного возраста, пола и национальности, имеющих различные молекулярные профили. Стандартизация процедуры сдачи и введение строгого контроля качества полученных соматических (взрослых) стволовых клеток начались только что.
Эти положения подчеркивают необходимость проведения независимой экспертной оценки до начала клинических испытаний, чтобы обеспечить надежность исследования и процесса подписания информированного согласия.
2. Позиция по неапробированным
коммерческим методам лечения стволовыми
клетками
Международное Общество по Исследованию Стволовых Клеток (далее 188СН) осознает насущную необходимость рассмотреть проблему того, что неапробиро-ванные способы лечения стволовыми клетками открыто предлагаются пациентам на коммерческой основе. Многочисленные клиники во всем мире эксплуатируют надежды пациентов, заявляя о том, что они предлагают новые и эффективные способы лечения стволовыми клетками серьезно больных пациентов, обычно за огромные деньги и без надежного научного обоснования, открытости, надзора или защиты пациентов. 188СН крайне обеспокоено возможным физическим, психологическим и финансовым ущербом, наносимым пациентам, которые воспользовались неапробированными «способами» лечения с использованием стволовых клеток и общим недостатком открытости научно обоснованных данных и профессиональной ответственности тех, кто вовлечен в такую деятельность.
Маркетинг неапробированных «способов» лечения стволовыми клетками вызывает тревогу особенно в случаях, когда пациенты с тяжелыми заболеваниями или поражениями в отчаянии приезжают в другую страну для «лечения» или «исцеления» стволовыми клетками, способами, которые выходят за пределы стандартов медицинской практики. Пациенты, обращающиеся за медицинской помощью за рубежом, особенно уязвимы вследствие неполноты международных и местных правовых норм и контроля принимающих клиник. В некоторых учреждениях может отсутствовать система приема исков по медицинской небрежности, а ответственность за продолжительное лечение иностранных пациентов меньше. Чтобы помочь в решении некоторых подобных проблем, 188СН предлагает руководство для пациента в Приложении 1, который поможет пациентам и их лечащим врачам сделать осознанный выбор при рассмотрении метода лечения стволовыми клетками как в своей стране, так и за рубежом.
188СН признает различие между коммерческим использованием неапробированных методов лечения стволовыми клетками и легитимными попытками применения медицинского инновационного метода, который не попадает под определение официального клинического испытания. Ответственные клиницисты-ученые могут быть заинтересованы в осуществлении инновационного метода с использованием стволовых клеток или их производных на небольшом количестве пациентов до начала его испытания в рамках официального клинического исследования. В данных обстоятельствах настоя-
тельно рекомендует, чтобы ученые-клиницисты соблюдали принципы, изложенные в Разделе 7 данных Положений о медицинских инновационных исследований.
Во всех других обстоятельствах 188СН осуждает при-
менение стволовых клеток или их прямых производных у ряда пациентов вне рамок клинического испытания, в особенности, когда пациенты в этих обстоятельствах оплачивают такие услуги. Ученые и клиницисты не должны принимать участие в такой деятельности в силу профессиональной этики. Лечебным заведениям и научноисследовательским институтам не следует принимать участие в такой деятельности. Регулирующие органы в странах, где предлагаются пациентам такие незаконные способы лечения, обязаны предотвращать работу с незащищенными пациентами, и, если необходимо, закрывать клиники, занимающихся мошенничеством, а также применять дисциплинарные меры к клиницистам, занимающихся подобной практикой.
ISSCR признает важность создания отдельными административно-территориальными единицами своих собственных нормативных правил и положений, регулирующих проведение медицинских инновационных исследований с использованием стволовых клеток или их прямых производных, и настоятельно рекомендует создание таких норм посредством консультаций с учеными, клиницистами и специалистами по этике, квалифицированными в данной области. Клиницисты-ученые и их учреждения обязаны соблюдать местные нормативно-правовые нормы и законы, в случае, если они существуют.
3. Ответственность за проведение исследования
В связи с большим разнообразием возможных способов лечения, основанных на применении стволовых клеток, невозможно разработать детальное руководство для каждого возможного отдельно взятого проекта исследования в рамках данных Положений. Исследователям, регулирующим органам и членам комиссий учреждений, рассматривающим заявки на проведение исследования с использованием стволовых клеток, следует полагаться на свои профессиональные знания и суждения относительно того, каким образом использовать данные Положения применительно к конкретным протоколам. Далее в форме рекомендаций приводятся основополагающие принципы, подготовленные рабочей группой ISSCR.
Рекомендация 1: Учреждения, на базе которых проводятся доклинические и клинические исследования с использованием стволовых клеток и их прямых производных, должны гарантировать, что исследователи ознакомлены с данными Положениями и другими важными нормативно-правовыми документами и руководствуются ими в своей практике.
Несмотря на необходимость тщательного контроля за проведением всех видов клинических исследований, клинические способы лечения с использованием продуктов стволовых клеток поднимают уникальные проблемы, которые потребуют специальной научной экспертизы и строгого научного и этического контроля. Дополнительную экспертную проверку научных или этических вопросов по стволовым клеткам можно получить, например, посредством консультации с комиссиями по контролю исследования стволовых клеток (stem cell research ouersight (SCRO) committees).
Рекомендация 2: Этические комитеты должны контролировать все исследования, которые используют (а) продукты, полученные из эмбриональных стволовых клеток человека, или других плюрипотентных стволовых клеток; (б) новейшие способы применения фетальных или стволовых клеток взрослых; и (в) кроветворные и другие стволовые клетки, которые применяются в нестандартных методах. Этическая оценка клинических
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том III, N» 4, 2008
Информация
протоколов, основанных на использовании стволовых клеток, должна включать научную и этическую экспертизу, учитывающую специфичность стволовых клеток. ISSCR полагает, что отдельной экспертизы комиссиями по контролю исследования стволовых клеток не потребуется, хотя некоторые члены таких комиссий могут привлекаться в качестве консультантов к процессу этического контроля.
Учитывая новизну и непредсказуемость раннего клинического исследования стволовых клеток, крайне важно, чтобы экспертные оценки проводились с наиболее возможной строгостью и добросовестностью.
Несмотря на рекомендации, изложенные в данном документе, ученые и клиницисты должны соблюдать местные законы и твердо придерживаться требований местных, государственных и международных нормативных актов, имеющих значение для исследования. Ученые и клиницисты должны также руководствоваться принципами, изложенными в документах, ставших частью международных норм научно-исследовательской этики (Приложение 2.1 Л.
4. Принципы процессинга
и производства клеток
За исключением болезней кроветворной системы большинство стволовых клеток и их производных представляют собой абсолютно новый продукт, ученые и клиницисты не имеют значительного опыта их использования у человека. Клеточные продукты вызывают новые и потенциально неизвестные сложные задачи при процессинге и производстве. Учитывая многообразие перспективных клеточных продуктов, данные Положения придают особое значение тому, чтобы процессинг клеток и производство любого продукта проводились при тщательном, квалифицированном и независимом анализе и контроле, которые гарантируют как можно более лучшее качество и безопасность клеток. Все возможные стандартизованные технологические операции для процессинга клеток еще не определены. Кроме того, в зависимости от степени воздействия на клетки до их применения у пациента применяются различные принципы. Обычно для клеточных продуктов, подвергшихся минимальному воздействию (обычно определяются как клетки, культивированные в условиях, не вызывающих пролиферацию, обычно менее 48 час.) потребуются менее тщательные описание и контроль, чем для клеточных продуктов, подвергшихся продолжительному культивированию ex vivo. Также в зависимости от источника клеток (аутогенные или аллогенные), их диф-ференцировочного потенциала (унипотентные или муль-типотентные), их предполагаемого применения (для восстановления гомологичной или иной ткани), их пер-систенции в организме реципиента и интеграции клеток в ткани или органы (в отличие, например, от инкапсуляции) применяются различные принципы.
Во многих странах установлены правила, которые регулируют пересадку стволовых клеток реципиенту (Приложение 2.2). Принимая во внимание исключительную пролиферативные и регенеративные потенции стволовых клеток и их потомков, а также неопределенность, присущие применению этого нового способа лечения, методы лечения, основанные на использовании стволовых клеток, ставят перед регулирующими органами исключительные задачи, появление которых, вероятно, не предвиделось в рамках уже существующих нормативно-правовых положений. Следующие рекомендации содержат основные положения процессинга и производ-
ства клеток. Технические детали относительно источников, производства, стандартизации, хранения и прослеживание (пути от источника до введения конкретному реципиенту) клеток приведены в Приложении 3.
4.1. Источники материала
Ученые и клиницисты, занимающиеся исследованием стволовых клеток человека, должны гарантировать, что человеческие биоматериалы получены в соответствии с принципами научно-исследовательской этики, принятыми во всем мире. Клетки для лечения должны быть получены при соблюдении правил, регламентирующих получение крови, тканей и органов человека, с соблюдением дополнительных положений, специфических для получения эмбриональных стволовых клеток человека (Приложение 2.3). Особенно важными являются положения, обозначенные в следующей рекомендации.
Рекомендация 3: В случае сдачи материала для аллогенного использования, донор должен подписать информированное согласие, в котором должна содержаться, где это возможно, следующая информация:
(а) о том, что клетки и/или клеточные линии могут быть подвергнуты длительному хранению. По возможности должна быть указана продолжительность хранения;
(б) о возможности или невозможности обращения к донору в будущем за получением дополнительного согласия на новые способы использования клеток, или за дополнительным материалом (кровь или другие образцы) или за информацией;
(в) о том, что донор будет проверен на инфекционные и возможно генетические заболевания;
(г) о том, что исследователь может подвергнуть полученные от донора клетки генетической модификации;
(д) о том, что клетки, полученные от донора, могут быть пересажены любому реципиенту без ограничений со стороны донора за исключением случаев, когда сданный материал имеет целевое предназначение;
(е) о раскрытии медицинской и другой значимой информации, предназначенной для хранения, и особых мерах, которые будут предприняты для обеспечения секретности и конфиденциальности такой информации о доноре, включая дату, когда эта информация будет уничтожена, если это целесообразно;
(ж) объяснение того, какой генетический анализ (если требуется) будет проведен и каким образом будет обработана генетическая информация;
(з) о том, что любые конечные клетки, клеточные линии или другие продукты, полученные из стволовых клеток, могут использоваться в коммерческих целях, и будут ли любые коммерческие и интеллектуальные права собственности принадлежать учреждению, проводящему исследование с использованием данных клеток.
Первичное получение ткани от человека-донора может не потребовать сертификации GMP (Good Manufacturing Practice) в зависимости от юрисдикции (Приложение
2.4.), но оно должно всегда производиться с соблюдением мер стерильной техники и универсальных мер безопасности для снижения риска заражения, инфекции и передачи патогенов.
Рекомендация 4: Доноры должны пройти проверку на инфекционные заболевания, такую же, как при сдаче крови и органов, и наличие генетических заболеваний в установленном порядке.
4.1.1. Вариабельность в источнике. В отличие от химических и рекомбинантных белковых продуктов, которые могут быть воспроизведены в высокой степени однородности, произведенные стволовые клетки или
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том III, N» 4, 2008
Информация
клетки, полученные и выращенные из различных анатомических областей и от разных людей, представляют собой значительные проблемы биологической вариабельности. В случае аллогенной терапии получение основного количества клеток из одного источника может уменьшить вариабельность. При аутогенных методах лечения доступность клеток может быть ограничена, таким образом препятствуя всесторонним испытаниям качества продукта. Учитывая общий недостаток опыта у исследователей в производстве, культивировании или применении стволовых клеток и их производных, определение их индивидуальности и потенции будет осуществляться в ходе дальнейших исследований. Эти своеобразные аспекты производства клеток обосновывают следующую рекомендацию.
Рекомендация 5: В ходе разработки клеточных продуктов необходимо разработать маркеры-имитаторы качества клеточного продукта.
4.1.2. Обработка клеток. Использование материалов животного происхождения при производстве клеток не исключает применение у человека, как предусмотрено в существующих правилах для лекарственных препаратов (Приложение 2.2), но поднимает своеобразные вопросы, которые должны быть решены дополнительным тестированием для снижения до минимума риска передачи патогенов животных и реакции на животные белки. Таким образом, необходимо вести подробную документацию, на основании которой можно проследить все вещества, использованные при производстве клеток.
Рекомендация Б: По возможности, компоненты животного происхождения, используемые в культуре или для сохранения клеток, должны заменяться на компоненты человеческого происхождения или химически очищенные компоненты для уменьшения риска случайной передачи нежелательных химических или биологических материалов или патогенов.
4.2. Производство
Разнообразие определенных клеточных типов, источников ткани и методов производства и использования требует индивидуального подхода к процессингу и производству клеток. (Более подробную информацию о процессе производства можно получить в Приложении 3) Культивирование клеток в течение любого периода времени предъявляет другие требования к качеству клеток, если они предназначены для трансплантации. Клетки, находящиеся в культуре, стареют и могут накапливать как генетические, так и эпигенетические изменения, а также изменения в поведении. К сожалению, научное понимание устойчивости генома во время культивирования клеток в лучшем случае остается зачаточным, а анализ генетического и эпигенетического статуса культивированных клеток все еще разрабатывается.
Рекомендация 7: Признавая ограничения существующих анализов, ученые и регулирующие органы должны работать вместе для разработки общих референсных стандартов для обеспечения минимально приемлемых изменений во время культивирования, чтобы обеспечить качество и безопасность клеточной терапии и облегчить сравнение различных исследований.
Рекомендация 8: Степень регулирования и контроля должны быть пропорциональны степени риска, свойственного определенному клеточному продукту и предполагаемому применению (аутогенные или аллогенные, клеточные продукты, подвергшиеся непродолжительному культивированию или длительно культивированные, применение в гомологичных или иных функциях).
При наличии подходящего клеточного материала, могут потребоваться анализы для определения тВЫА, тюгоВЫА, экспрессии и активности белков, уровня пролиферации, глобальных паттернов метилирования и модификации хроматина, и в крайнем случае полной последовательности генома, по решению строгой экспертизы, проведенной комиссией независимых экспертов. Определение контроля оптимального качества для культивированных клеточных продуктов остается ключевой целью текущего исследования стволовых клеток.
Рекомендация 9: Для содействия международному сотрудничеству и универсальному доступу к лечению, основанному на использовании стволовых клеток (как во время клинических исследований, так и после, когда будут установлены стандарты клинического лечения), возникает необходимость разработки соответствующих систем управления качеством сданного материала, получения, тестирования, индукции направленной диф-ференцировки, процессинга, сохранения эффективности стволовых клеток, хранения и распределения. Для стволовых клеток, подвергшихся длительному культивированию (аутогенных или аллогенных), предназначенных для клинического применения, /ВБСЙ рекомендует придерживаться процедур, разработанных БМР, которая включают минимизацию риска для пациентов от применения нежелательных клеточных продуктов.
Рекомендация 10: Клеточные препараты, которые включают восстановление генов или генетическую модификацию, должны соответствовать регулирующим документам, разработанным как для генной терапии, так и для клеточной терапии.
Данные рекомендации не отменяет ныне существующие стандарты терапевтического применения клеток (например, для стволовых клеток костного мозга). Однако, согласуюсь с развивающимися стандартами регулирования, будущие препараты для клеточной терапии могут быть разработаны при более строгих нормативных положениях, чем те, что применяются в настоящее время.
4.2.1. Хранение клеток. Некоторые продукты из стволовых клеток подвергаются незначительным манипуляциям и немедленному использованию, в то время как другие клеточные продукты предназначены для применения в будущем, и таким образом, должны подвергаться хранению, иногда долгосрочному. В настоящее время существуют два типа банков стволовых клеток:
(а) частные банки, в которых клетки получены от конкретных людей и хранятся для будущего использования самим донором или предназначены для членов семьи; и (б) государственные банки, которые получают, обрабатывают, хранят и поставляют клетки для совместимых реципиентов на основе списка приоритетности по необходимости, подобно банкам крови. Развитие государственных банков может представлять интерес для широкой публики, как только будет доказана эффективность клеточных методов лечения и разработаны стандарты данного вида лечения. Структура таких банков должна отражать разнообразие населения, чтобы гарантировать широкий доступ к клеточным продуктам.
4.2.2. Разработка единообразия в стандартах. Поскольку в основе трансфузионной терапии и трансплантации кроветворных клеток лежат универсальные стандарты, должны быть созданы такие же единые стандарты идентификации доноров, информированного согласия и получения клеток, нормативно-правовых актов, регулирующих производство клеток, методов введения в организм реципиента и отбора реципиентов для новейших методов лечения, основанных на применении стволовых
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том III, № 4, 2008
Информация
клеток. Некоторые некоммерческие организации стали лидерами в обеспечении услуг по аккредитации методов клеточной терапии. Например, The Alliance for Harmonization of Cellular Therapy Accreditation (AHCTA) (Альянс по координации аккредитации клеточной терапии), совокупность профессиональных организаций (Приложение 4), разрабатывает минимальный комплекс стандартов для забора и применения кроветворных стволовых клеток и клеток-предшественников, таких как пуповинная кровь, который предусматривает минимальный перечень необходимых тестов для донора, идентификационный номер документа, удостоверяющего личность донора, идентификацию процесса получения ткани наряду с требованиями прослеживания клеток (путь от источника до введения конкретному реципиенту) и соблюдение номенклатуры маркировки продукта, включая информацию на штрих-коде, дату окончания срока хранения. Другая попытка предпринята Международным Банком Стволовых Клеток, который разработал рекомендации для хранения и анализов для эмбриональных стволовых клеток человека. Дальнейшие инициативы включают предложения о сборе минимального количества информации о человеческих эмбрионах, используемых для получения hESC линий. Должны быть введены в действие модели получения соответствующей информации о различных доступных эмбриональных стволовых клетках человека и других плюрипотентных клеточных линиях, и регистры, доступные через сеть. ISSCR поручено сыграть роль в организации сектора клеточной терапии, который обеспечит как можно более полное единство в доклинической и клинической практике.
5. Доклинические исследования
Цели доклинических исследований заключаются в том, чтобы: (а) обеспечить доказательства безопасности продукта и (б) провести испытание желаемого терапевтического эффекта. До начала клинических испытаний стволовых клеток на человеке убедительные доказательства на соответствующей модели in vitro и/или на моделях у животных должны подтвердить вероятность релевантного положительного клинического результата. Основополагающий принцип в данном случае состоит в том, что доклинические исследования должны стать объектом строгой и независимой экспертизы и регулирующего контроля до начала клинических испытаний для того, чтобы гарантировать, что проведение клинического испытания оправдано с научной и медицинской стороны.
Рекомендация 11: Всякий раз, когда возможно исследовать клиническое состояние и физиологическую реакцию ткани, необходимы достаточные доклинические исследования на релевантных моделях на животных, чтобы сделать этически обоснованным заявленное клиническое исследование с применением стволовых клеток, в случае отсутствия одобренного, контролируемого и убедительного исследования с вовлечением человека на таком же источнике клеток. Исследователи должны разработать доклинические протоколы клеточной терапии на моделях на мелких животных, а также на крупных животных, если сочтут необходимыми независимая экспертная оценка или регулирующий контроль.
Доклиническое тестирование заболевания на моделях животных, когда оно осуществимо, особенно важно для методик, основанных на стволовых клетках, поскольку стволовые клетки могут оказывать воздействие посредством многочисленных механизмов и поскольку трудно прогнозировать поведение клеток в организме
животного, основываясь лишь на исследованиях клеточных культур. Физиологическая интеграция и долгосрочное восстановление тканей являются отличительной особенностью средств для лечения многих заболеваний, основанных на стволовых клетках. Модели на животных будут важны для оценки возможных побочных эффектов имплантированных клеточных продуктов. Проведение исследования на моделях на животных особенно необходимо в случае длительного культивирования клеток ex vivo и/или в случае клеток, полученных из плюрипотентных стволовых клеток.
Однако следует признать, что доклинические испытания, включающие исследования на животных моделях, могут дать ограниченное понимание того, как пересаженные человеческие клетки поведут себя в организме человека-реципиента в силу контекстно-зависимой природы поведения клетки и реакции иммунной системы реципиента. Эту неопределенность следует иметь в виду во время независимой экспертизы данных доклинических исследований. Только, когда имеются очевидные данные доклинических исследований, оправдано тщательное и поэтапное апробирование на человеке, которое всегда должно подвергаться строгому и независимому научному и этическому контролю.
Рекомендация 12: Так как во время проведения клинических испытаний могут выявиться новые и непредвиденные факторы опасности, настоятельно рекомендуется постоянное взаимодействие между исследователями, проводящими клинические и доклинические исследования.
Эффективность
Учитывая цели лечения, основанного на применении стволовых клеток, в восстановлении тканей или излечения заболевания, доклинические исследования должны включать испытание желаемого терапевтического эффекта в релевантной модели у животных всякий раз, когда возможно изучить клиническое состояние и физиологию ткани. Желательно изучение механизмов действия, лежащих в основе клеточной терапии, на моделях животных с использованием полученных или культивированных клеток, или клеток, полученных от больных. Данные Положения признают, что полное понимание биологических механизмов воздействия после трансплантации стволовых клеток в доклинических моделях не является обязательной предпосылкой для начала клинических испытаний на человеке, особенно в случае серьезных и неизлечимых заболеваний, для которых соответствующие модели на животных и/или одобренные и убедительные исследования на человеке с использованием того же источника клеток продемонстрировали эффективность и безопасность.
Рекомендация 13: Модели на мелких животных должны использоваться для апробирования трансплантации стволовых клеток дикого типа и/или больных и генетически модифицированных стволовых клеток для оценки морфофункционального статуса восстановления, вызванного применением клеточной терапии, и для исследования биологических механизмов восстановления или репарации ткани. Исследования, проведенные на мелких животных, также должны оценить дозировку и способ применения потенциальных методов клеточной терапии, оптимальный возраст и стадию заболевания для получения терапевтической эффекта, а также распределение, выживание и интеграцию клеток в ткани.
Иммунодефицитные грызуны могут быть особенно полезны для оценки результатов клеточной трансплантации, приживления in vivo, стабильности дифференцированных
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том III, N» 4, 2008
Информация
клеток и риска развития рака у человека. Многие модели заболеваний на мелких животных (например, на грызунах) могут точно воспроизвести аспекты данного заболевания у человека, хотя имеют место значительные ограничения. Модели на крупных животных могут предоставить больше информации, чем модели на мелких животных, относительно нескольких факторов, таких как сложность заболевания, эффективная клеточная доза, ответная реакция, выживание клеток после трансплантации и тканеспецифические воспалительные и иммунологические барьеры для долгосрочного клеточного приживления. Кроме того, для многих методов лечения модели на крупных животных могут быть основными для оценки вопросов пропорционального увеличения, физиологии (такой как физиология сердечной деятельности), миграции и осуществимости.
Рекомендация 14: Модели на крупных животных следует использовать для проведения исследования стволовых клеток в связи с заболеваниями, которые невозможно в достаточной мере апробировать на мелких животных или нужно апробировать механические ткани, такие как костная, хрящевая или ткань сухожилия, на модели с весовой нагрузкой. Эти селективные модели на крупных животных должны обеспечивать соответствующую ситуацию для изучения заболевания и состояний человека, представляющих специфический интерес.
Однако, следует осознавать то, что хотя модели на мелких животных с генетическим иммунодефицитом доступны для апробации, в моделях на крупных животных нужна дополнительная лекарственная терапия иммунносупрессивными препаратами для обеспечения успешной пересадки клеток человека. Побочные эффекты таких препаратов могут помешать долгосрочной оценке результатов эксперимента.
Рекомендация 15: Необходимость проведения исследований на нечеловекообразных приматах должна оцениваться в индивидуальном порядке; они выполняются только, когда результаты исследований обещают предоставить необходимую информацию для экспериментального терапевтического применения стволовых клеток и их потомков у человека, которую нельзя получить другими способами.
Международные принципы научно-исследовательской этики, такие как Хельсинская Декларация и Нюрнбергский Кодекс, поддерживают проведение доклинических испытаний на животных до начала проведения клинических исследований на человеке. Следует указывать на то, что животные не подвергнуты заданным заболеваниям намеренно, а выбраны больные животные для испытания нового экспериментального способа лечения, которое в перспективе может помочь многим пациентам с подобными заболеваниями и поражениями. Ответственные исследования на животных проводятся в соответствии со следующими принципами: возможно меньшее число животных, использованных в исследовании; усовершенствованные протоколы проведения исследования, и по возможности замена животных на исследования in vitro или на экспериментальные модели без участия животных. Все исследования на нечеловекообразных приматах должны проводиться при тесном взаимодействии с квалифицированным ветеринарным персоналом для обеспечения контроля за уходом и необходимыми условиями содержания. Исследователи, планирующие проведение испытаний на животных с использованием стволовых клеток человека и их производных должны руководствоваться этическими положениями, описанными Комитетом по этике и созданию
общественного мнения ISSCR (Ethics and Public Policy Committee) (Приложение 3) и Положениями для проведения исследований с использованием эмбриональных клеток человека, разработанными ISSCR.
5.1. Токсичность
Клетки человека должны быть получены в соответствии с положениями, обсужденными в Разделе 4 «Процессинг и производство клеток» данных Положений. Особое внимание следует уделять описанию характеристик клеточной популяции, включая возможную контаминацию посторонними типами клеток, и, когда необходимо, соответствующим мерам контроля неограниченной пролиферации и/или аберрантной дифференцировки клеток и их потомков.
Рекомендация 16: Клетки, которые впоследствии будут использованы в клинических исследованиях, должны сначала быть точно описаны, чтобы оценить потенциальную токсичность в исследованиях in vitro, и в исследованиях на животных (где возможно изучить клиническое состояние и физиологическую реакцию ткани).
За исключением кроветворной системы и многослойного эпителия имеется небольшой клинический опыт по выявлению токсичности, связанной с трансфузией и трансплантацией стволовых клеток и их производных. В дополнении к известным и ожидаемым потенциальным факторам риска, включая острую инфузионную токсичность, опасные реакции иммунной системы, неожиданное поведение клеточного продукта и туморогенность, маловероятно, что появятся какие-либо неожиданные виды токсичности, которые проявятся лишь на опыте. Модели на животных могут не воспроизводить весь спектр возможной токсичности у человека; следовательно, особое внимание должно уделяться доклиническому анализу токсичности, проявляющейся при вмешательствах, основанных на стволовых клетках. Данный раздел определит токсичность, которая, скорее всего, является специфичной для стволовых клеток и их потомков.
Выращенные клетки, особенно в течение длительного периода времени или в стрессовых условиях, могут стать анеуплодными в культуре, или в них может произойти перепрограммирование ДНК, различные делеции и другие генетические и эпигенетические нарушения, которые могут предрасполагать к появлению серьезной патологии — опухолям.
Рекомендация 17: Должны быть разработаны критерии, разрешающие использование продукта и критерии выпуска готового продукта для клеток, чтобы свести к минимуму риск проявления патологии, приобретенной при культивировании.
Учитывая природу плюрипотентных клеток и свойственную им способность к образованию тератом, имеет место особое внимание к потенциальной туморогенно-сти эмбриональных стволовых клеток человека и индуцированных плюрипотентных клеток или их дифференцированных производных.
Рекомендация 18: Риск туморогенности должен оцениваться для любого продукта стволовых клеток, особенно подвергшихся длительному культивированию или генетической модификации. Точный план оценки факторов риска туморогенности для любого клеточного продукта должен быть осуществлен под руководством независимого экспертного совета до одобрения клинического применения у человека.
Клеточные препараты с высоким риском или высокой частотой образования патологических тканей или ту-морогенностью могут привести к разработке «стратегии
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том III, N» 4, 2008
Информация
самоубийства», включающую генетическую модификацию клеток, которая сделает их восприимчивыми к уничтожению экзогенным лекарственным веществом (например, внедрение гена тимидинкиназы в клетки, вызывая их чувствительность к ганцикловиру). Однако следует отметить, что как только клеточный препарат прошел генетическую модификацию, применение генетически модифицированных клеток будет рассматриваться как вмешательство с использованием переноса генов, которое может вовлекать дополнительный регуляторный контроль, подходящий для исследования, использующего перенос генов. Относительные риски и эффективность таких механизмов должны быть рассмотрены независимыми экспертными органами во время процесса регулирующего контроля.
Путь введения клеток — местный или системный — может привести к разнообразным нежелательным явлениям. Маловероятно, что местное внутримышечное или подкожное введение клеток приведет к появлению острых системных нежелательных явлений (если не трансплантированы антигенпрезентирующие клетки), но в конечном итоге может произойти локальное разрушение донорских клеток. Подобным образом местное применение тканеинженерных эквивалентов кожи может приводить к разрушению графта и последующему повреждению ткани и воспалению, но маловероятно, что это приведет к системным нежелательным явлениям. С другой стороны, даже локальное введение клеток в органы, такие как сердце или головной мозг может приводить к жизнеугрожающим неблагоприятным эффектам, связанным с самой трансплантацией, или с повреждением, которое могут вызвать в жизненно важных структурах пересаженные клетки. Особенно в случаях, когда клеточные препараты вводятся в анатомические области, далекие от мест локализации поврежденной ткани, большое внимание должно уделяться оценке возможности появления признаков местной и системной токсичности.
Поскольку клетки обладают возможностью сохраняться или расти в организме реципиента, системное введение клеток вызывает дополнительные вопросы к токсичности. Долгосрочные последствия слияния введенных клеток с клетками организма хозяина неизвестны. В связи с различиями физиологии человека и животных, доклинические модели могут не передавать все потенциальные опасные явления. В частности, модели на животных недостаточны для оценки боли и ее обострения при клеточной терапии, а многие заболевания, для лечения которых предназначены клеточные технологии, связаны с болью.
Хотя модели на грызунах или других мелких животных являются необходимым шагом в разработке методов лечения, основанных на применении стволовых клеток, вероятно, они выявляют только значительные токсические эффекты. Сходство многих основных физиологических функций у крупных млекопитающих и человека могут благоприятствовать тестированию токсичности, вызываемой новейшими способами клеточной терапии, по крайней мере, на одной модели на крупных животных. Более того, следует рассмотреть вопрос долгосрочного наблюдения за животными как источником информации об отдаленных последствиях клеточной терапии.
Рекомендация 19: Клеточные культуры и модели на животных должны использоваться для тестирования взаимодействия клеток с лекарственными препаратами, которые будут получать пациенты. К ним относят предназначенные для реципиентов иммунносупрессивные
препараты, а также другие лекарственные средства, которые могут быть использованы для лечения их основного заболевания.
Б. Клиническое исследование
Как во всех клинических исследованиях, клинические испытания способов лечения, с применением стволовых клеток, должны быть основаны на принятых во всем мире принципах этического поведения в рамках клинического исследования и защиты субъектов исследования. Основные требования включают регулирующий контроль, экспертную оценку, проводимые группой экспертов, независимых от исследователей и спонсоров, беспристрастный отбор субъектов исследования, информированное согласие и мониторинг пациентов. Однако, существует ряд важных вопросов, связанных со стволовыми клетками, которые требуют особого внимания.
Рекомендация 20: Исследователи, проводящие клинические испытания с использованием стволовых клеток, должны:
(а) взаимодействовать с экспертными советами и принимать участие в научной экспертизе, чтобы оказать помощь другим исследователям и комиссиям по контролю исследования стволовых клеток при оценке:
1. биологических характеристик клеток, которые будут использоваться в клинических испытаниях;
2. процессинга — созданы ли эти клетки в соответствии с производственными стандартами;
3. доклинических данных по их применению в моделях на животных и/или других моделях для определения их безопасности и эффективности;
4. любых данных ранних клинических исследований, если таковые имеются, которые рассматривают проблемы безопасности при краткосрочном, средней продолжительности и продолжительном наблюдении за действиями клеточного препарата;
(б) рассматривать факторы риска от лечения стволовыми клетками, такие как, например, пролиферация клеток и/или развитие злокачественных опухолей, воздействие материалом, полученным от животных, риск, связанный с вирусными векторами, а также еще неизвестные факторы риска;
(в) обеспечивать крайнюю степень ясности относительно потенциальной пользы от участия в испытании с применением стволовых клеток, так как пациенты могут обратиться к соответствующим альтернативным видам лечения; процесс подписания информированного согласия на участие в исследовании должен подчеркнуть новейшие и экспериментальные аспекты вмешательства с применением клеток. Важно свести к минимуму неправильное представление, которое может возникать у пациентов относительно возможностей терапевтической эффективности.
(г) обнародовать информацию о любых финансовых и нефинансовых конфликтах интересов среди исследователей, спонсоров и учреждений, в которых проводится исследование стволовых клеток;
(д) обеспечить мониторинг субъектов исследования с целью определения отдаленных последствий для здоровья и защиту конфиденциальности медицинских данных;
(е) обеспечить точный, своевременный и эффективный план сообщения о нежелательных явлениях;
(ж) предоставить клинический план лечения случаев токсичности, включая лечение опухолей, которые могут появиться. Этот план может включать описание компенсации вреда, связанного с участием в исследовании;
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том III, № 4, 2008
Информация
(з) гарантировать наличие страхового обеспечения или других соответствующих финансовых или медицинских ресурсов для пациентов для покрытия возможных осложнений, возникающих в результате участия в исследовании.
6.1. Регулирующий контроль
Цель регулирующего контроля и наблюдения заключается в том, чтобы гарантировать, что клиническое исследование с использованием стволовых клеток, вероятно, будет безопасным, обладает научной ценностью и то, что оно разработано и проводится таким образом, который приведет к получению достоверных данных, представляющих ценность для биомедицинского научного сообщества.
Рекомендация 21: Все исследования, включающие клиническое применение стволовых клеток, финансируемое из государственных источников или частным образом, должны пройти независимую экспертизу, одобрение и постоянный мониторинг органами по этическому контролю с проведением дополнительной соответствующей экспертизы, которая оценит уникальные аспекты исследования стволовых клеток и их применение в ряде клинических дисциплин. Этот процесс контроля и наблюдения должен быть независимым от исследователей, не смотря на то, на каком уровне он проводится: самого учреждения, региональном, или государственном и, независимо от того, пользуются ли исследователи услугами контрактно-исследовательской организации.
Прохождение независимой экспертной оценки и подписание информированного согласия необходимо при проведении клинических испытаний с использованием стволовых клеток для того, чтобы свести к минимуму возможность конфликта интересов, посредством которого исследователи могут нанести ущерб проекту исследования, для того, чтобы максимально увеличить совпадение целей исследования и интересов субъектов и обеспечить им максимальное внимание за добровольное участие в исследовании.
Независимая оценка проектов исследования стволовых клеток осуществляется многочисленными группами, такими как финансирующие организации, местные экспертные группы и советы по мониторингу данных и безопасности. Для инициирования клинических испытаний стволовых клеток особенно важно, чтобы исследователи соблюдали и выполняли процедуры официального разрешения органами местного и государственного регулирования.
Рекомендация 22: В странах, где нет официальных государственных регулирующих органов, ISSCR настоятельно призывает правительства создать такие регулирующие организации на государственном, региональном и местном уровнях для наблюдения за клиническим применением продуктов, основанных на стволовых клетках. ISSCR приложит все усилия для обеспечения квалифицированных консультаций тем правительственным органам, которые заинтересованы в создании своих собственных возможностей для осуществления регуляторного контроля.
Во многих странах для прохождения процедуры официального разрешения от исследователя требуется заявление, содержащее четко обозначенные основные цели клинического исследования, подробные протоколы проведения исследования, стандарты производства, и информацию о токсичности.
6.2. Стандарты для экспертной оценки
6.2.1. Элементы процесса проведения экспертной оценки. Оценка клинических протоколов исследования стволовых клеток, в особенности тех, которые используют
новейшие препараты стволовых клеток, требует особой экспертизы.
Рекомендация 23: Процесс экспертной оценки клинических испытаний применения стволовых клеток должен включать соответствующую экспертизу, которая оценит (а) доклинические исследования in vitro и in vivo, которые формируют основу последующего клинического исследования, и (б) научное обоснование протокола исследования, соответствие запланированных и ожидаемых конечных результатов анализа, статистический анализ и специфические для заболевания проблемы, связанные с защитой субъектов исследования.
Экспертная оценка должна также определить, приведет ли, предложенное клиническое исследование, основанное на применении стволовых клеток, к улучшению здоровья или может привести к получению новых важных знаний. Неотъемлемой частью процесса экспертной оценки является сравнение относительной ценности нового способа лечения стволовыми клетками с общепризнанными и утвержденными методами лечения.
6.2.2. Анализ соотношения между риском и пользой. Как обсуждалось в Разделе 5 «Доклинические исследования», должны быть представлены убедительные доклинические доказательства безопасности и пользы метода лечения, основанного на применении стволовых клетках, которые оправдывают переход к началу клинических испытаний на человеке.
Рекомендация 24: Должны быть выявлены и снижены риски; должна быть реалистично определена и не переоценена потенциальная польза для субъектов исследования. Отбор субъектов исследования может оказать воздействие на риск и пользу данного испытания, субъекты должны подбираться таким образом, чтобы свести к минимуму риски, обеспечить максимальную возможность анализа результатов и увеличить пользу для каждого индивидуального субъекта и общества.
6.2.3. Сравнение с существующими методами лечения. Генетические и приобретенные заболевания значительно различаются по степени нетрудоспособности, которую они вызывают, а также по распространенности и по имеющимся методам лечения данных заболеваний. Эти факторы играют основную роль при решении о начале клинического применения данного метода, основанного на стволовых клетках, который является экспериментальным и потенциально опасным.
Рекомендация 25: В качестве основного принципа метод, основанный на стволовых клетках, должен быть нацелен на то, чтобы быть клинически сравнимым или превосходить уже существующие методы лечения данной патологии. Если эффективный метод лечения уже существует, факторы риска, связанные с применением стволовых клеток, должны быть незначительными, а метод, основанный на использовании стволовых клеток должен обладать потенциальными преимуществами (например, лучшее восстановление функции, однократная процедура (введение клеток) в отличие от пожизненной лекарственной терапии с присущими ей побочными действиями, снижение долгосрочной стоимости лечения). Если эффективного способа лечения не существует, риски экспериментального применения стволовых клеток может оправдать тяжесть заболевания, особенно если это заболевание приводит к потере трудоспособности и инвалидизации, является жизнеугрожающим. Максимальные усилия должны быть направлены на уменьшение риска всех возможных нежелательных явлений, связанных с применением стволовых
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том III, N» 4, 2008
Информация
клеток. Отбор пациентов с плохим краткосрочным прогнозом должен осуществляться с осторожностью.
6.2.4. Стандарты лечения. ISSCR признает, что исследование стволовых клеток — международная область деятельности, в которой местные стандарты лечения значительно отличаются. Должное внимание следует уделять достижению наиболее оптимального лечения в каждом отдельном учреждении, принимая во внимание нормативно-правовые факторы, которые оказывают влияние на качество лечения в данном регионе. ISSCR не поощряет проведение испытаний для пользы пациентов исключительно в стране финансирующей организации. Следует реалистично ожидать, что апробируемое лечение, если оно будет одобрено, станет общедоступным в этой стране, включая ту группу людей, которая участвует в клиническом исследовании, через существующие системы здравоохранения или системы, разработанные на временной основе в связи с исследованием. Для испытания с целью сравнения может быть оправдано проведение исследования, сравнивающего метод лечения, основанный на стволовых клетках, с лучшими доступными методами лечения и последующим врачебным наблюдением, если это позволяет рассмотрение соотношения риска и пользы.
Рекомендация 26: Клиническое исследование должно сравнивать новые методы лечения, основанные на стволовых клетках, с лучшими методами лечения, общедоступными в настоящее время для данной патологии.
6.2.5. Беспристрастный отбор субъектов исследования. ISSCR поддерживает идею о равноправном участии в хорошо разработанных клинических испытаниях и эффективных методах лечения, основанных на стволовых клетках, любого пациента безотносительно его финансового положения, страхового обеспечения или способности платить. При проведении клинических испытаний стволовых клеток финансирующая организация-спонсор и главный исследователь обладают этическими полномочиями, чтобы приложить соответствующие усилия, где это возможно, для обеспечения достаточного финансирования, так, чтобы ни одному человеку, соответствующему критериям отбора, не было отказано в участии в исследовании из-за невозможности оплатить стоимость экспериментального лечения.
Рекомендация 27: По возможности все (группы и индивидуальные представители), принимающие участие в клиническом исследовании стволовых клеток, должны иметь возможность получить пользу от результатов данного исследования. Никому не должно быть отказано в возможности принять участие в исследовании стволовых клеток без достаточного обоснования.
6.2.6. Стандарты для добровольного информированного согласия. Добровольное информированное согласие, адаптированное к данной культурной среде, является обязательным компонентом клинического исследования и защиты субъектов исследования по этическим соображениям. По причине релевантности методов, основанных на стволовых клетках, от которых отчаявшиеся пациенты, которым не помогли существующие методы лечения, могут необоснованно ожидать терапевтического эффекта, в процессе подписания информированного согласия должны быть точно проинформированы об экспериментальной и предварительной сущности клинического испытания. Исследователи, принимающие участие в клиническом исследовании, должны тщательно оценивать, понимают ли участники (субъекты) основные аспекты исследования — особенно, то, что возможно впервые экспериментально полученные клетки введены человеку,
что исследования на животных могут не прогнозировать воздействие клеточной терапии на человека, что целью исследования может быть только оценка безопасности лечения, что риски неизвестны, и что некоторые участвовавшие в ранних исследованиях люди испытывали серьезные побочные эффекты, включая смерть. Следует проинформировать субъектов исследования о том, что их участие в исследовании всецело добровольно и не является необходимым для их продолжительного клинического лечения, и что участие или неучастие не помешает их текущему лечению.
Рекомендация 28: Информированное согласие особенно важно для клинических испытаний с использованием высоко инновационных методов.
(а) Следует объяснить пациентам, что продукты, полученные из стволовых клеток, никогда раньше не применялись у человека, и что исследователи не знают, будут ли они оказывать ожидаемое воздействие.
(б) Клеточные продукты, в отличие от фармакологических препаратов и даже многих имплантируемых медицинских устройств, могут оставаться в организме человека и могут продолжить оказывать неблагоприятное воздействие в течение всей жизни пациента. Следует также четко объяснить возможную необратимость клеточной трансплантации.
(в) Следует проинформировать субъектов исследования об источнике клеток, так, чтобы их ценность была осознана.
(г) Нужно проверять понимание субъектом вышеизложенных факторов на каждой стадии процесса клинического испытания. В идеале, понимание должно оцениваться независимо в режиме реального времени и быть приближено к времени подписания информированного согласия.
(д) Этические комитеты должны гарантировать, что документы по информированному согласию точно описывают эти неопределенности и потенциальные риски и четко объясняют экспериментальную сущность клинического исследования.
Признавая потенциальную ценность лечения, основанного на стволовых клетках для людей с нарушением когнитивной функции, должны разрабатываться и использоваться процедуры, позволяющие их уполномоченным представителям принимать решения и контролировать участие от их имени. Важно, чтобы достижения биомедицины, включая стволовые клетки, распространялись на таких людей и их заболевания. Вместе с тем, следует считать таких субъектов особенно уязвимыми. Должны предприниматься соответствующие меры для привлечения к принятию решения об участии в исследовании от имени своего подопечного квалифицированные и информированные соответствующим образом опекуны или уполномоченные представители; должны быть обеспечены другие виды защиты.
6.3. Наблюдение за пациентами и сообщение
о нежелательных явлениях.
Рекомендация 29: Для всех клинических исследований должен иметься план мониторирования данных, который может вовлекать процесс независимого минитори-рования и защиты данных. Экспертному комитету по требованию должны предоставляться данные о совокупных изменениях, совместно с сообщениями о нежелательных явлениях и постоянным статистическим анализом.
I I I I I I
■ I I I
Информация
В течение всего клинического испытания стволовых клеток следует тщательно наблюдать за здоровьем субъектов; по мере того, как будет появляться новая информация о воздействии вмешательства или при изменении клинического состояния пациента в ходе исследования субъектам следует предоставить возможность прекратить свое участие в исследовании без каких-либо штрафных санкций; должна соблюдаться конфиденциальность.
Рекомендация 30: Прекращение участия субъекта в исследования следует осуществлять таким образом, чтобы обеспечить физическую и психологическую безопасность. Учитывая возможность длительного выживания трансплантированных клеточных продуктов и в зависимости от природы экспериментального вмешательства, основанного на применении стволовых клеток, субъекты исследования, вероятно, должны пройти долговременный контроль за состоянием здоровья, а также должны быть предприняты дополнительные меры для обеспечения безопасности конфиденциальности пациентов, принимающих участие в исследовании.
Рекомендация 31: Чтобы получить информацию о степени клеточной имплантации и ее морфологических и функциональных последствиях, следует спросить пациентов о согласии на проведение частичной или полной аутопсии в случае смерти. Любой запрос на проведение аутопсии должен придерживаться культурных и семейных традиций.
Это щекотливый вопрос, но без доступа к материалу аутопсии, информация, получаемая при проведении данного исследования, будет по существу неполной.
Рекомендация 32: Исследователи должны обеспечивать, если это возможно, сбор персональных данных участвующих в клинических испытаниях, их социальноэкономических характеристиках и уровне компенсации их участия в исследовании (если применимо), о природе и степени любого повреждения или улучшения, полученного в результате участия в исследовании. Такие данные важны для органов здравоохранения и руководителей для улучшения проведения последующих клинических исследований и для оценки полезности информации, полученной в результате этих исследований для принятия стратегических решений, таких как утверждение и страховое обеспечение вмешательств, основанных на применении клеток.
6.4. Опубликование результатов исследования
Настоятельно рекомендуется публикация как положительных, так и отрицательных результатов и нежелательных явлений для обеспечения открытого характера клинических исследований клеточной терапии, для обеспечения разработки клинически эффективных и конкурентоспособных методов клеточного лечения и для предотвращения ненужного риска для субъектов дальнейших клинических исследований.
Рекомендация 33: Исследователи должны публиковать свои как положительные, так и отрицательные результаты и нежелательные явления. Для обеспечения целостности научной информации и поощрения высочайших стандартов профессионального поведения исследователям следует представлять свои результаты на профессиональных научных конференциях или в рецензируемых научных журналах до того, как результаты исследований будут представлены средствам массовой информации или группам и ассоциациям, выступающим в защиту интересов пациентов.
7. Медицинские инновационные исследования,
основанные на применении стволовых клеток
Исторически, многие медицинские инновации вошли в клиническую практику без процесса официального клинического испытания. Некоторые из этих инноваций привели к значительным и долгосрочным успехам в лечении, в то время как другие оказались неэффективными или опасными. В отличие от коммерческого использования неапробированных методов лечения стволовыми клетками, как определено в Разделе 2, ISSCR признает, что в некоторых очень ограниченных случаях, попытки проведения медицинских инновационных исследований с использованием стволовых клеток, предпринятые клиницистами, могут быть оправданы у небольшого количества тяжело больных пациентов.
В случае медицинских инновационных исследований, применяющих стволовые клетки и их прямые производные, исключительные обстоятельства оправдывают повышенный уровень предосторожности. Заболевания, которые потенциально могли бы лечиться с помощью стволовых клеток — это самые трудноизлечимые болезни, с которыми сталкиваются клиницисты, и интерес к исследованию стволовых клеток привел к появлению групп пациентов, которые возлагают большие надежды на будущие перспективы лечения стволовыми клетками. Из-за их относительной новизны в науке, введенные в организм человека стволовые клетки и их прямые производные могут вести себя более непредсказуемо, чем любые лекарственные средства, используемые не по одобренным показаниям, или чем модифицированные хирургические методики. Некоторые действия, предпринятые в медицинских инновационных исследованиях с использованием стволовых клеток и их прямых производных, могут непреднамеренно нарушить профессиональный долг врача «не навреди», нанося больше вреда, чем пользы.
Инновационные методы лечения и клиническое исследование имеют различные цели. Простой факт, что процедура является инновационной для медицины, не делает ее автоматически клиническим исследованием. Клиническое исследование подразумевает получение поддающихся обобщению знаний о новых клеточных или лекарственных способах лечения, или новых подходов к хирургическому лечению. В частности, польза для индивидуального пациента не является доминантой клинического исследования, а также не является основным аспектом этических комитетов, контролирующих клиническое исследование. Наоборот, медицинское инновационное исследование не имеет своей целью получение обобщаемых знаний, но первоначально направлено на обеспечение новых форм клинического лечения, которые нацелены на получение новых клинического лечения, которые имеют обоснованную возможность стать успешными при наличии немногих приемлемых альтернатив лечения или при отсутствии таковых.
Хотя попытки медицинского инновационного лечения не являются по существу клиническим исследованием, тем не менее, они должны стать субъектом научной и этической оценки, а также оказания соответствующей защиты пациентов.
Учитывая большую неопределенность, сопровождающую введение клеток в эктопических участках, значительные трудности процессинга и производства клеточных продуктов, ISSCR действительно считает допустимым предпринять медицинские инновационные исследования с применением стволовых клеток и их прямых производных только в исключительных случаях.
Информация
Рекомендация 34: Клиницисты-ученые могут применить неапробированные методы с использованием стволовых клеток у небольшого числа пациентов вне рамок официального клинического исследования при условии, что:
(а) имеется письменный план проведения процедуры, который включает:
1. научное обоснование и правомерность, содержащее объяснение, почему процедура будет успешна, включая любые доклинические данные испытания эффективности и безопасности;
2. объяснение почему следует предпринять попытки использования заявленного метода, основанного на применении стволовых клеток по сравнению с существующими способами лечения;
3. полное описание типов клеток, которые будут трансплантированы, и их характеристики, как обсуждалось в Разделе 4 «Процессинг и производство клеток»;
4. описание того, как клетки будут вводиться, включая вспомогательные лекарственные средства, вещества, и хирургические процедуры;
5. план клинического наблюдения и сбора данных, чтобы оценить эффективность и побочные эффекты клеточной терапии;
(б) письменный план утверждается в процессе экспертной оценки, проводимой специалистами в данной области знания, из числа лично незаинтересованных в предлагаемой процедуре;
(в) руководители учреждения (в котором проводится данное испытание) поддерживают решение предпринять медицинское инновационное исследование, а учреждение несет ответственность за проведение инновационной процедуры;
(г) весь персонал имеет соответствующую квалификацию; учреждение, в котором будет проводиться процедура, имеет соответствующую материально-техническую базу и протоколы проведения экспертной оценки и мо-ниторирования качества клинической работы;
(д) добровольное информированное согласие подписано пациентами, которые осознают, что метод не прошел испытания, и понимают соотношение риска и пользы от проведения процедуры;
(е) имеется план действия в случае появления нежелательных явлений, который включает своевременную и соответствующую медицинскую и, если необходимо, психологическую помощь;
(ж) имеются страховое обеспечение или другие подходящие финансовые или медицинские ресурсы для покрытия любых осложнений, возникающих у пациентов в результате процедуры;
(з) клиницисты-ученые обязуются включать данные, полученные от индивидуальных пациентов в совокупные данные. Это включает: 1. констатацию результатов систематически и объективно; 2. план для представления на рассмотрение результатов научным сообществом, включая отрицательные результаты и нежелательные явления (например, в виде кратких обзоров для профессиональных встреч и резюме для реферируемых журналов); 3. своевременное начало официального клинического исследования после испытания на немногочисленных пациентах.
Отступление от любого из этих положений имеют значение, поскольку они могут привести к включению незащищенных пациентов, подрыву общественного доверия к исследованию стволовых клеток и ненужной задержке начала более подготовленных клинических испытаний. Многие лечебные учреждения, которые предлагают методы лечения стволовыми клетками, могут утверждать,
что они предлагают инновационные методы, не имеющиеся в других клиниках по причине консервативной природы медицинской системы. Строгое применение вышеизложенных критериев ко многим клиническим вмешательствам, предлагаемым вне рамок официального клинического исследования, выявит значительные недостатки, которые должны поставить под сомнение законность заявленных медицинских инноваций.
8. Положения о социальной справедливости.
Хотя все исследования должны учитывать вопросы социальной справедливости, существуют дополнительные причины для рассмотрения справедливости в контексте исследования стволовых клеток. Во-первых, этические доводы в поддержку исследования стволовых клеток частично зависят от его возможности получения новых научных знаний, которые могут привести к методам лечения или излечения заболеваний, другой пользе для здоровья, связанной с достижениями науки или развитием технологий или методологии. В этой связи правительства, учреждения, исследователи и организаторы несут ответственность за рассмотрение вопросов общественного блага и в особенности гарантии справедливой и действительной доступности ожидаемой пользы от проводимых исследований. Во-вторых, исследование стволовых клеток имеет потенциал разработки методов, которые могли бы широко использоваться во всем мире. Выбор того, какой метод будет рассматриваться для клинической разработки и каким образом, обязательно привлечет особое внимание к проблемам справедливости.
Рассмотрение вопросов социальной справедливости на каждой стадии исследования и привлечение различных субъектов — исследователей, учреждений, компаний, спонсоров, экспертных советов, специалистов по этике и политиков — потребуют тщательных и адаптированных для данной местности процедур.
Рекомендация 35: Регулирующие и контролирующие органы (местные, государственные и международные) должны открыто включать рассмотрение принципов справедливости в свои аналитические отчеты. Механизмы включают (а) привлечение общества и защитников интересов пациентов в публичные обсуждения, в представители комитетов, и процедуры оценивания комитетами по надзору; (б) возможности для открытого обсуждения морально-этических вопросов; (в) осуществление проведения в жизнь принципов социальной справедливости соответствующими органами.
Исследователи не должны вызывать необоснованные надежды, а должны открыто обсуждать серьезные проблемы риска, вреда и случайности. Подобным образом противники проведения исследований не должны вызывать необоснованную тревогу. Обсуждение должно быть открытым, точным, всесторонним, критичным и честным, основанным на взаимодействии.
Рекомендация ЗБ: Сообщения об исследовании стволовых клеток должны быть научно-обоснованными. Необходимо сообщать о неудачах в исследовании, неблагоприятных случаях и о незначительном изменении в состоянии проходящих лечение пациентов. Защитники интересов пациентов должны соблюдать единые для всех правила проведения дискуссий.
Рекомендация 37: Следует привлекать общественность в процесс формирования политики отдельных государственных учреждений. Такие консультации следует сделать полностью всесторонними и основанными на взаимодействии.
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том III, № 4, 2008
Информация
Рекомендация 38: ISSCR стремиться максимально увеличить социальное благо, что ведет к следующим положениям:
(а) следует создать коллекцию стволовых клеток с генетически различными источниками клеточных линий;
(б) сотрудничество среди исследователей и учреждений должно быть построено таким образом, чтобы обеспечить максимальную справедливость ролей участников и увеличить совместный объем информации и пользу для общества;
(в) важен справедливый доступ, зависящий от финансовых условий и бизнес-моделей, которые принимаются как справедливые всеми участниками проекта, включая пациентов, исполнителей, финансирующие организации, компании и правительства. ISSCR, следовательно:
1. поощряет открытое обсуждение участниками проекта для определения и оценки альтернативных моделей и условий соглашения;
2. поощряет разработку и оценку альтернативных моделей интеллектуальной собственности, лицензирование, разработку продукта и общественное финансирование, которые обеспечат справедливый и широкий доступ к диагностике и лечению, основанным на применении стволовых клеток.
Рекомендация 33: Как в случае желательной морально-этической цели — при условии, если будет доказано, что лечение, основанное на стволовых клетках, приносит огромную терапевтическую пользу, коммерческие компании, в зависимости от их финансовых возможностей, должны сделать доступными терапевтические методы лечения лицам, проживающим в странах с бедными ресурсами, кто иначе был бы полностью лишен лечения, основанного на стволовых клетках. Академические и другие институты, которые лицензируют средства лечения стволовыми клетками и диагностические процедуры, должны включать это требование в свои документы об интеллектуальной собственности.
9. Постоянный пересмотр Положений.
Рекомендация 40: Данные положения будут проверяться и пересматриваться по необходимости для согласования с новыми научными достижениями и рассмотрения специфических вопросов исследования.
10. Благодарность
Данные положения были подготовлены целевой рабочей группой, созданной ISSCR.
Данные специалисты являются многонациональной и многодисциплинарной группой исследователей, клиницистов, специалистов по этике, а также представителей регуляторных органов из 13 стран. Группа выражает признательность представителям американской ассоциации FDA за оказанные консультации.
ISSCR выражает признательность за финансовую поддержку EUROCORES Programme EuroStells, Европейскому научному фонду за инициативу, поддержанную Европейской комиссией, в рамках 6-й базовой программы № ERAS-CT-2003-98409. Исследование финансировалось государственными организациями стран-участниц
проекта. Руководство EuroSTELLS осуществляется Европейскими советами по проведению медицинских исследований (European Medical Research Councils (EMRC) при Европейском научном фонде (ESF). ISSCR также выражает благодарность Фонду исследования болезни Альцгеймера (the Alzheimer’s Research Foundation), Медицинскому фонду Эллисона (the Ellison Medical Foundation) и Фонду исследования ювенильного диабета (the Juvenile Diabetes Research Foundation) за щедрую финансовую поддержку рабочей группы.
11. Приложения
Приложение 1: Руководство для пациентов по методам лечения стволовыми клетками/
Данное Руководство можно найти на странице:
http://www.isscr.org/clinical________trans/pdfs/
ISSCRPatientHandbook.pdf
Приложение 2: Международные, государственные и местные нормативно-правовые акты, положения и ресурсы.
http ://www. isscr. org/clinical_trans/app2. cf m Приложение 2.1. Кодексы проведения исследования с вовлечением человека.
Приложение 2.2. Существующие международные нормативно-правовые документы и регуляторные органы и профессиональные организации, руководящие методами лечения с применением стволовых клеток.
Приложение 2.3. Существующие международные нормативно-правовые документы и Положения о получении тканей и органов для клеточной терапии и исследовании с вовлечением человека.
Приложение 2.4. Существующие международные нормативно-правовые документы, регулирующие надлежащую производственную практику (GMP). Приложение 3. Статьи по теме:
Thrlund-Richter L., De Luca М., Marshak D.R., Munsie М., Veiga A., Rao M. (2009). Isolation and production of cells suitable for human therapy: Challenges Ahead. Cell Stem Cell 4, in press. Published online December 4, 2008.
Daley G.Q., Hyun I., Lindvall 0. (2008). Mapping the Road to the Clinical Translation of Stem Cells. Cell Stem Cell 2, 139-140. http://download.cell.com/cell-stem-cell/ pdf/PIIS193459090800012X.pdf
Hyun I., Taylor P., Testa G., Dickens B., Jung K.W., McNab A., Robertson J., Skene L., Zoloth L. (2007). Ethical Standards for Human-to-Animal Chimera Experiments in Stem Cell Research. Cell Stem Cell 1,
1 59-163. http://download.cell.com/cell-stem-cell/pdf/ PIIS193459090700080X.pdf
Hyun I., Lindvall 0., Thrlund-Richter L., Cattaneo E., Cavazzana-Calvo М., Cossu G., De Luca М., Fox I.J., Gerstle C., Goldstein R.A., Негтегйп G., High K.A., Kim H.O., Lee H.P., Levy-Lahad E., Li L., Lo B., Marshak D.R., McNab М., Munsie М., Nakauchi H., Rao М., Rooke H.M., Simon Valles C., Srivastava A., Sugarman J., Taylor P.L., Veiga A., Wong A.L., Zoloth L. Daley G.Q. (2008). New ISSCR Guidelines Underscore Major Principles for Responsible Translational Stem Cell Research. Cell Stem Cell 3, 607-610.
Приложение 4. Сокращения и определения.
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том III, N» 4, 2008
