CC BY
0
DOI: 10.18413/2658-6533-2024-10-2-0-3 УДК 616.1
Полиморфные локусы генов матриксных
металлопротеиназ ассоциированы с развитием ишемической болезни сердца с сопутствующим метаболическим
синдромом
A.B. Понасенко , A.B. Синицкая , М.В. Хуторная , М.Ю. Синицкий ,
М.А. Асанов , А.О. Поддубняк
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Сосновый б-р, д. 6 г. Кемерово, 650002, Российская Федерация Автор для переписки: А.В. Синицкая (с[email protected])
Резюме
Актуальность: Метаболический синдром (МС) и его компоненты являются причиной развития и прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистого континуума. На сегодняшний день связь ишемической болезни сердца и МС остается неоднозначной. Показана центральная роль матриксных металлопротеиназ в обмене белков соединительной ткани, ремоделирования клеточного матрикса, репарации тканей и других сложных биохимических процессах организма, что подразумевает вовлеченность их в патогенез заболеваний сердечно-сосудистого континуума. Цель исследования: Поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ с развитием стабильной ишемической болезни сердца с сопутствующим метаболическим синдромом. Материалы и методы: В исследование включены пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца (п=170), имеющие висцеральный тип ожирения в сочетании с двумя или более патологическими состояниями: повышенный уровень глюкозы в крови, повышенный уровень холестерина в крови, гипертония. Контрольная - условно-здоровые добровольцы (п=182). Генотипирование 5 сайтов 4 генов (MMP1 (ге514921), MMP3 (ге6796620, ге626750), MMP9 (ге17576), TIMP2 (^2277698)) проведено методом ПЦР в режиме реального времени. Концентрацию ММП в сыворотке крови измеряли методом ИФА. Анализ межгенных взаимодействий был проведен при помощи программы MDR v.3.0.2. Результаты: Частота гетерозиготного генотипа С/Т полиморфизма ге626750MMP3 выше в группе контроля (37,90 %), чем в группе пациентов (23,20%), что говорит о его протективном эффекте в отношении развития ИБС с сопутствующим метаболическим синдромом (0Ш=0,47, 95%ДИ 0,290,75). Продемонстрировано увеличение риска развития ИБС с сопутствующим метаболическим синдромом в 2,6 раза при носительстве генотипа Л/О ге2277698 TIMP2 по кодоминант-ной модели наследования. Ассоциаций с концентрацией ММР, а также их ингибиторов, в сыворотке крови и генотипами полиморфных вариантов MMP1 (ге514921), MMP3 (ге626750), MMP9 (ге17576), TIMP2 (^2277698) не получено. Получена четырехлокусная модель межгенных взаимодействий (MMP9 (ге!7576) - MMP3 (^626750) - MMP1 (^514921) -
TIMP2 (rs2277698)), обладающая высокой чувствительностью и специфичностью, а также рисковым эффектом в отношении развития данного патологического состояния. Заключение: Исследование позволило выявить ассоциации полиморфных вариантов генов MMP и их ингибиторов с развитием ИБС с сопутствующим метаболическим синдромом. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца; метаболический синдром; MMP1; MMP3; MMP9; TIMP2
Для цитирования: Понасенко АВ, Синицкая АВ, Хуторная МВ, и др. Полиморфные локусы генов матриксных металлопротеиназ ассоциированы с развитием ишемической болезни сердца с сопутствующим метаболическим синдромом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2024;10(2):206-221. DOI: 10.18413/2658-6533-2024-10-2-0-3
Polymorphism in the matrix metallopeptidase genes is associated with coronary artery disease risk with concomitant metabolic
syndrome
Anastasia V. Ponasenko , Anna V. Sinitskaya , Maria V. Khutornaya , Maxim Yu. Sinitsky , Maxim A. Asanov , Alena O. Poddubnyak
Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases,
6 Sosnoviy Blvd, Kemerovo, 650002, Russia Corresponding author: Anna V. Sinitskaya ([email protected])
Abstract
Background: Metabolic syndrome (MS) and its components are the reasons of the development and progression of cardiovascular diseases. Nowadays, the association between coronary artery disease and MS remains ambiguous. The central role of matrix metallopeptidases (MMP) in the metabolism of connective tissue proteins, cell matrix remodeling, tissue repair and other complex biochemical processes has been shown, which implies their involvement in the pathogenesis of cardiovascular diseases. The aim of the study: To study the associations of polymorphic variants in the MMP genes with the risk of stable coronary artery disease with concomitant metabolic syndrome. Materials and methods: 170 patients with stable coronary artery disease concomitant with a visceral type of obesity in combination with two or more pathological conditions (elevated serum blood glucose level, elevated serum blood cholesterol level, hypertension) were included in the case group. Conditionally healthy volunteers (n=182) were recruited in the control group. Genotyping of five polymorphic sites in the four genes MMP1 (rs514921), MMP3 (rs6796620 and rs626750), MMP9 (rs17576) and TIMP2 (rs2277698) was performed by real-time PCR. The serum blood level of MMP was measured by ELISA. Gene-gene interactions were analyzed using MDR v.3.0.2 software. Results: The frequency of heterozygous C/T genotype in the MMP3 gene (rs626750) was higher in the control group (37.90%) compared to the case group (23.20%), which indicates its protective effect on the risk of coronary artery disease with concomitant metabolic syndrome (OR=0.47, 95%CI 0.29-0.75). 2.6-fold increased risk of coronary artery disease with concomitant metabolic syndrome was demonstrated for carriers of the A/G genotype in the TIMP2 gene (rs2277698) according to the codominant inheritance model. We found no associations of polymorphic variants in the MMP1 (rs514921), MMP3 (rs626750), MMP9 (rs17576) and TIMP2 (rs2277698) genes with the serum blood level of MMP, as
well as their inhibitors. Four-loci model of gene-gene interactions (MMP9 (rs17576) - MMP3 (rs626750) - MMP1 (rs514921) - TIMP2 (rs2277698)) characterized by high sensitivity, specificity and risk effect to the coronary artery disease with concomitant metabolic syndrome development was discovered. Conclusion: This study revealed the association of polymorphic variants in the MMP genes and their inhibitors with the risk of coronary artery disease with concomitant metabolic syndrome. In addition, a four-locus model of intergenic interactions with high sensitivity and specificity was obtained.
Keywords: coronary artery disease; metabolic syndrome; MMP1; MPP3; MPP9; TIMP2
For citation: Ponasenko AV, Sinitskaya AV, Khutornaya MV, et al. Polymorphism in the matrix metallopeptidase genes is associated with coronary artery disease risk with concomitant metabolic syndrome. Research Results in Biomedicine. 2024;10(2):206-221. Russian. DOI: 10.18413/26586533-2024-10-2-0-3
Введение. Заболевания сердечно-сосудистой системы и их осложнения на протяжении многих лет сохраняют свои лидирующие позиции в структуре смертности лиц трудоспособного возраста, являясь одной из главных проблем здравоохранения. Метаболический синдром (МС) и его компоненты могут быть взаимосвязаны с возникновением и прогрессированием заболеваний сердечно-сосудистого континуума [1]. Показано, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин и женщин с МС составил в 2,54 и 1,54 раз, соответственно. Однако, связь ИБС и МС остается неоднозначной, особенно в области генетической составляющей [2].
Ранее установлена центральная роль матриксных металлопротеиназ (MMP) в обмене белков соединительной ткани, ремо-делирования клеточного матрикса, репарации тканей и других сложных биохимических процессах организма, что подразумевает вовлеченность их в патогенез заболеваний сердечно-сосудистого континуума. Сложные механизмы регулирования при патологических процессах, возникающих на клеточном уровне при атеросклеротиче-ском поражении сосудов на фоне, обусловленным метаболическим синдромом, дает предпосылки исследований в этом направлении при коморбидных состояниях.
Известно, что MMP - семейство цинкзависимых эндопептидаз, ответственных за ремоделирование тканей и деградацию белков внеклеточного матрикса (ВКМ) [3]. На сегодняшний день, семейство MMP
насчитывает 28 членов, 23 из которых синтезируются в тканях человека, а экспрессия 14 обнаруживается в венах и артериях [4]. Экспрессия MMP обнаруживается на различных типах клеток, так MMP-1 известная как интерстициальная коллагеназа в основном обнаруживается на лейкоцитах, фиб-робластах, а также эндотелиальных клетках, MMP-3 (стромелизин) - на сердечных фибробластах и макрофагах [3], MMP-9 секретируется достаточно большим количество клеток, среди которых кардиомио-циты, эндотелиальные клетки, нейтро-филы, макрофаги и фибробласты [5]. Практически все MMP ингибируется тканевыми, биологическими, а также синтетическиими ингибиторами. Наиболее изученными являются тканевые ингибиторы металлопротеи-наз (TIMP), которые препятствуют деградации матрикса. Всего представлено 4 вида TIMP, однако TIMP-1 и TIMP-2 наиболее представлены в исследованиях. Показано, что TIMP -1 ингибирует MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-9, а TIMP-2 - MMP-2 [6]. Отмечена вовлеченность MMP в патогенез заболеваний сердечно-сосудистого континуума [7]. Так, показано, что концентрация MMP-9 имела положительную корреляционную связь с прогрессированием атеро-склеротического поражения коронарных артерий [8]. Кроме того, выявлены более высокие концентрации MMP-1,-3,-9 у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST по сравнению с контрольной группой на протяжении всего госпитального периода [9]. Вместе с тем,
важным компонентом в изучении роли MMP в развитии неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в подгруппах риска, является оценка вариабельности структуры генов, кодирующих данные белки. Исходя из описанной проблемы была сформулирована цель исследования, которая заключалась в поиске ассоциаций полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ с развитием стабильной ишемической болезни сердца с сопутствующим метаболическим синдромом.
Материалы и методы исследования. Исследование выполнено на базе ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово и является ретроспективным, одноцентровым. Все участники исследования проходили лечение в кардиологическом и кардиохирур-гическом отделениях НИИ КПССЗ.
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practive) и принципами Хельсинской Декларации. Получено одобрение Локального этического комитета на протокол исследования (протокол №13 от 05.08.2016 г.). Все обследуемые дали добровольное письменное согласие на участие в исследовании, в том числе и на молекулярно-генетическое тестирование. В рамках исследования сформировано две группы: основная - пациенты со стабильной ишемической болезнью сердца с сопутствующим МС (128 мужчин и 42 женщины) и контрольная -условно-здоровые добровольцы (110 мужчин и 72 женщины), средний возраст которых составил 59,85 (33-75) и 53,59 (30-75), соответственно. Критерии включения в основную группу: возраст моложе 75 лет, наличие стабильной стенокардии в анамнезе, подписанное информированное согласие на участие в исследовании, наличие висцерального типа ожирения в сочетании с двумя или более патологическими состояниями: повышенный уровень глюкозы в крови, повышенный уровень холестерина в крови, гипертония; не включались
пациенты, имеющие тяжелую сопутствующую патологию, и не подписавшие информированное согласие на участие. Диагноз ИБС установлен квалифицированными врачами-кардиологами НИИ КПССЗ на основании комплексного клинического и инструментального обследования пациентов, а также согласно Национальным рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной стенокардии [10]. Для оценки функционального класса стенокардии применяли Канадскую классификацию, для характеристики хронической сердечной недостаточности использовали классификацию Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) [11]. Все участники исследования принадлежали к русскому этносу и проживали на территории Западной Сибири (Кемеровская область, РФ) не менее, чем в двух поколениях. В группу контроля включались участники без какой-либо сердечнососудистой патологии. Критерии исключения из исследования: тяжелая сопутствующая патология (онкологические, ревматические заболевания и др.), участники, не подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.
Для выделения геномной ДНК стандартным методом фенол-хлороформной экстракции, использовали периферическую кровь, собранную из локтевой вены в пробирку, которая содержала KзEDTA. Критериями для отбора полиморфных вариантов послужили: локализация в генах, кодирующих MMP, а также их ингибиторов, распространенность минорного аллеля полиморфного сайта в популяции по данным НарМар более 5%, наличие функциональных эффектов (связь эпигенетическими характеристиками и транскрипцией генов), согласно базе данных HaploReg v4.2 [12], а также связь с экспрессией генов. Для отбора SNP использовались базы данных dbSNP, SNPinfo и SNPnexus.
На основании данных научных публикаций, для нашего исследования отобрано 5 сайтов 4 генов (MMP1 (ге514921), MMP3 (ге6796620, ^626750), MMP9 (ге17576), TIMP2 (ге2277698)) (Табл. 1).
Характеристика генов, включенных в исследование
Таблица 1 Table 1
Ген Название кодируемого белка Полиморфный вариант Частота минорного аллеля (MAF)
MMP1 Интерстициальная коллагеназа rs514921 G=0,24
MMP3 Стромелизин-1 rs6796620 G=0,07
rs626750 G=0,87
MMP9 Матриксная металлопротеиназа - 9 rs17576 G=0,35
TIMP2 Тканевый ингибитор металлопротеиназ 2 rs2277698 Т=0,11
Примечание: MAF - частота минорного аллеля в Европейской популяции. Note: MAF - frequency of the minor allele in the European population.
Генотипирование проводили методом аллель - специфической ПЦР с флуоресцентно-мечеными зондами (TaqMan), которые были синтезированы компанией ДНК-синтез (Москва, Россия), на приборе CFX96 Touch (1855195, Bio-Rad, США) с использованием мастер-микса БиоМастер HS-qPCR Lo-ROX (2х) (кат.номер MHR021-2040, Биолабмикс).
Для контроля качества персонал, проводящий исследование, не был поставлен в известность о принадлежности каждого образца конкретному индивидууму, использовались контрольные образцы с известными генотипами и 10 % случайно выбранных образцов генотипировано повторно.
Концентрацию MMP-1 (кат. DY901B, R&D Systems, USA), MMP-3 (кат. DMP300, R&D Systems, USA), MMP-9 (кат. DMP900, R&D Systems, USA), TIMP-1 (кат. DTM100, R&D Systems, USA), TIMP-2 (кат. DTM200 R&D Systems, USA) определяли посредством иммуноферментного анализа согласно протоколу производителя на спектрофотометре Multiskan Sky (Thermo Scientific).
Статистический анализ данных проводили в программах GraphPad Prism 8 (GraphPad Software) и SNPstats (https://www.snpstats.net/) [13]. Нормальность распределения выборки оценивали критерием Шапиро-Уилка. Описание количественных признаков представлено в виде среднеарифметического значения и минимума, и максимума к нему. При анализе независимых количественных признаков между двумя группами использовали критерий Манна-Уитни. Сравнение между
тремя группами проводили при помощи критерия Краскела-Уолиса, поправку на множественные сравнения выполняли с использованием метода FDR. Различия в распределении аллельных вариантов в исследуемых группах осуществляли по критерию х2. Ассоциации генотипов с риском развития заболевания проводили путем вычисления отношения шансов (ОШ) и доверительного интервала к нему (95%ДИ). Анализ межгенных взаимодействий был проведен при помощи программы MDR v.3.0.2 [14]. Регуляторный потенциал полиморфных локусов оценивали с помощью онлайн сервиса HaploReg (v.4.1) (http://archive.broadinstitute.org / mammals / haploreg / haploreg.php). Результаты считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты. Тест на равновесие Харди-Вайнберга показал, что 4 (rs626750, rs514921, rs2277698, rs17576) полиморфных варианта из 5 соответствуют равновесному распределению, для локуса rs6796620 гена MMP3 отмечено отклонение от ожидаемого распределения, обусловленное уменьшением наблюдаемой гетерозиготно-сти по сравнению с ожидаемой частотой, в связи с чем данный локус был исключен из анализа ассоциаций (Табл. 2).
При сравнительном анализе выбранных полиморфных вариантов в группе пациентов с ИБС и контрольной группой, установлено, что с ИБС с сопутствующим метаболическим синдромом ассоциированы MMP3 (rs626750) и TIMP2 (rs2277698).
Таблица 2
Частота встречаемости аллелей и генотипов исследуемых генов у пациентов с ИБС и сопутствующим метаболическим синдромом
и в контрольной группе
Table 2
The frequency of occurrence of genotypes of the studied genes in patients with coronary artery disease and concomitant
metabolic syndrome and in the control group
Ген/ Полиморфизм Аллель /Генотип Основная группа, (n=170) Контрольная группа, (n=182) ОШ (95% ДИ) Р-level
Встречаемость, Абс. (%) Ho He Phwe Встречаемость, Абс. (%) Ho He Phwe
MMP1 rs514921 A 266 (78,70) 0,33 0,33 0,65 262 (72,38) 0,38 0,39 0,87 1,41 (0,99-1,99) 0,05
G 72 (21,30) 100 (27,62)
A/A 105 (62,10) 96 (53,00) 1,00 0,12
A/G 56 (33,10) 70 (38,70) 0,72 (0,46-1,13)
G/G 8 (4,70) 15 (8,30) 0,46 (0,18-1,14)
MMP3 rs626750 C 281 (83,63) 0,23 0,27 0,052 269 (73,90) 0,37 0,38 0,81 1,80 (1,24-2,61) 0,0019
T 55 (16,37) 95 (26,10)
C/C 121 (72,00) 100 (55,00) 1,00 0,0039
C/T 39 (23,20) 69 (37,90) 0,47 (0,29-0,75)
T/T 8 (4,80) 13 (7,10) 0,49 (0,19-1,24)
MMP3 rs6796620 G 176 (52,38) 0,38 0,49 0,0001 240 (65,93) 0,23 0,44 0,002 0,56 (0,41-0,77) 0,0003
A 160 (47,62) 124 (34,07)
G/G 56 (33,30) 99 (54,40) 1,00 0,0001
A/G 64 (38,10) 42 (23,10) 4,09 (2,31-7,22)
A/A 48 (28,60) 41 (22,50) 2,64 (1,51-4,62)
MMP9 rs17576 A 201 (59,47) 0,44 0,48 0,72 219 (60,16) 0,46 0,47 0,30 0,97 (0,71-1,31) 0,85
G 137 (40,53) 145 (39,84)
A/A 63 (37,30) 67 (36,80) 1,00 0,86
A/G 75 (44,40) 85 (46,70) 0,94 (0,59-1,51)
G/G 31 (18,30) 30 (16,50) 1,11 (0,60-2,06)
TIMP2 rs2277698 G 298 (88,16) 0,21 0,20 0,78 343 (94,75) 0,09 0,09 0,45 0,41 (0,23-0,72) 0,0022
A 40 (11,84) 19 (5,25)
G/G 131 (77,50) 163 (90,10) 1,00 0,0056
A/G 36 (21,30) 17 (9,40) 2,63 (1,42-4,90)
A/A 2 (1,20) 1 (0,60) 2,16 (0,19-23,97)
Примечание: критерий x2 использован для оценки соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вайнберга Ho и He -наблюдаемая и ожидаемая гетерозиготность.
Note: the x2 test was used to assess the compliance of the observed genotype distribution with the expected one, based on the Hardy-Weinberg equilibrium Ho and He - observed and expected heterozygosity.
Выявлено, что частота гетерозиготного генотипа С/Т полиморфизма rs626750 MMP3 была выше в группе контроля (37,90 %), чем в группе пациентов (23,20%), что говорит о его протективном эффекте в отношении развития ИБС с сопутствующим метаболическим синдромом (ОШ=0,47, 95%ДИ 0,29-0,75). Кроме того, продемонстрировано увеличение риска развития ИБС с сопутствующим метаболическим синдромом в 2,6 раза при носительстве генотипа A/G rs2277698 TIMP2 по кодоминантной модели наследования (Табл. 2).
Согласно данным, полученным из базы HaploReg (v4.1), аллельные варианты rs626750MMP3 и rs2277698 TIMP2, для которых показаны ассоциации с изучаемым фенотипом, располагаются в регионах ДНК, связывающихся с гистонами, маркирующими энхансеры (модифицированный гистон H3K4me1) (в мезенхимальных клетках, клетках жировой ткани, предшественниках
фибробластов, клетках головного мозга).
Неотъемлемой частью ассоциативных исследований является изучение взаимодействий между генами с целью установления комбинаций полиморфных вариантов, имеющих наибольшую патогенетическую значимость. Так, с использованием программы MDR выявлена одна наиболее значимая модель взаимодействия, обладающая высокой точность, чувствительностью и специфичностью (Табл. 3). В рамках построенной четырехлокусной модели межгенных взаимодействий выявлены следующие комбинации генотипов, которые ассоциированы с изучаемым фенотипом и обладают рисковым эффектом в отношении развития данного патологического состояния: A/A (rs514921) - A/G (rs17576) - A/G (rs2277698) - C/C (rs626750) (ОШ=3,48, 95%ДИ 2,17-5,57) и A/A (rs514921) - A/G (rs17576) - G/G (rs2277698) - C/T (rs626750) (ОШ=3,26, 95%ДИ 2,10-5,07).
Таблица 3
Модель межлокусного взаимодействия полиморфных вариантов генов
матриксных металлопротеиназ
Table 3
Interlocus interaction of polymorphic variants of matrix metalloproteinase genes
Модель Bal. Acc. Tr. Bal. Acc. Test. Se. Sp. Cons. Pre.
MMP9(rs175 76) -MMPS (rs626750)-MMP1(rs514921)-TIMP2(rs2277698) 0,64 0,54 0,71 0,58 10/10 0,61
Примечание: Tr.Bal.Acc. - тренировочная сбалансированная точность, Test.Bal.Acc. - тестируемая сбалансированная точность, Se. - чувствительность; Sp. - специфичность, Cons. - повторяемость результата, Pre. - точность модели.
Note: Tr.Bal.Acc. - training balanced accuracy, Test.Bal.Acc. - tested balanced accuracy, Se. - sensitivity; Sp. - specificity, Cons. - repeatability of the result, Pre. - accuracy of the model.
Кроме того, данная программа позволяет построить граф (Рис. 1), который иллюстрирует характер и силу межгенных взаимодействий между изучаемым фенотипом и полиморфными вариантами генов. Показано, что характер взаимодействий между ИБС с
сопутствующим метаболическим синдромом и локусами генов MMP умеренно антагонистический или аддитивный, при этом больший вклад в развитие патологии вносят полиморфные локусы ге626750 (2,42% энтропии) и ^2277698 (2,16% энтропии).
Рис. 1. Граф межгенных взаимодействий MMP при развитии ИБС с сопутствующим метаболическим синдромом. Примечание: характер взаимодействия между ММР при формировании фенотипа характеризуется цветом линии: синий - коричневый - аддитивное взаимодействие, зеленого - умеренный антагонизм. Сила и направленность взаимодействия
выражены в % энтропии. Fig. 1. Graph of MMP intergene interactions in the development of coronary artery disease with concomitant metabolic syndrome. Note: the nature of the interaction between MMPs during the formation of the phenotype is characterized by the color of the line: blue - brown - additive interaction, green - moderate antagonism. The strength and direction of the interaction
are expressed in % entropy.
Предполагается, что концентрации циркулирующих молекул могут зависеть от генотипов полиморфных вариантов генов. Для подтверждения данной гипотезы мы провели оценку зависимости сывороточных уровней ММР-1, ММР-3, ММР-9 и Т1МР-2 от генотипов выбранных поли-
морфных вариантов. Однако в данном случае ассоциаций с концентрацией ММР, а также их ингибиторов, в сыворотке крови и генотипами полиморфных вариантов MMP1 (ге514921), MMP3 (ге626750), MMP9 (ге17576), TMP2 (^2277698) не получено (Рис. 2).
Рис. 2. Сывороточные уровни MMP и TIMP в зависимости от генотипов. Fig. 2. Serum levels of MMP and TIMP depending on genotypes.
Обсуждение. В результате проведенного нами исследования установлены ассоциации полиморфных вариантов rs626750 (MMP3) и rs2277698 (TIMP2) c развитием ишемической болезни сердца с сопутствующим метаболическим синдромом, однако, не было выявлено зависимости сывороточных уровней MMP от генотипов.
Развитие заболеваний сердечно-сосудистого континуума сложный и многогранный процесс, в котором задействованы различные патофизиологические механизмы. Так, одним из направлений исследований является изучение вклада различных видов матриксных металлопротеиназ в патогенез данных заболеваний. Экспрессия MMP обнаруживается в низких концентрациях в плазме взрослого человека [15], однако, при развитии какого-либо патологического
процесса их уровень смещается в сторону увеличения [6], что дает возможность использования данных маркеров в клинической практике.
MMP1 - ген, кодирующий белок ин-терстициальной коллагеназы, которая способствует расщеплению коллагена I, II и III типов, и располагающийся на 11 хромосоме (chr11:102798499). Установлено, что MMP-1 экспрессируется фибробластами, хондри-тами, макрофагами, эндотелиальными клетками и остеобластами [3], что обуславливает ее вовлеченность в процесс разрыва бляшки, развитие острого коронарного синдрома, а также инфаркта миокарда. На сегодняшний день, для полиморфного варианта rs514921 гена MMP1 не получено статистически значимых ассоциаций с предрасполо-
женностью к развитию ИБС, но установлена взаимосвязь с развитием аневризмы грудного отдела аорты [16, 17]. В нашем исследовании сравнительный анализ не показал взаимосвязи данного полиморфного варианта с развитием ИБС с сопутствующим метаболическим синдромом, а также не выявили статистической значимости данного полиморфизма с сывороточными уровнями циркулирующей ММР-1.
MMP3 - входит в кластер генов ММР и располагается на 11 хромосоме (1Ц22.3.) и кодирует фермент, который расщепляет фибронектин, ламинин, а также коллагены III, IV, IX и X типов [18]. Более того, показано, что ММР3 способна активировать другие ММР, такие как ММР-1 и является важным регулятором процессов ремодели-рования [19]. Кроме того, неоднократно отмечено, что увеличение экспрессии ММР-3 может быть одной из причин разрыва ате-росклеротической бляшки, что приводит к закупорке коронарных артерий [20]. По данным литературы, полиморфизм ММР3 влияет на концентрацию циркулирующего ММР-3, а также приводит к прогрессирова-нию атеросклероза и накоплению коллагена во внеклеточном матриксе [21]. Для изучаемого нами аллельного варианта ге626750 в базе данных GWAS показана ассоциация аллеля О с развитием хронической обструктивной болезни легких [22, 23]. Наряду с этим, также Гончаровой и соавторами установлено, что полиморфизмы ^626750 (MMP3 /MMP12) и ассоциированы с ИБС и ИМ, что также согласуется с полученными нами данными [24].
Ген MMP9 располагается на хромосоме 20q12.2—13.1 и содержит 13 экзонов и 12 интронов. Полиморфный вариант ге17576 располагается в 6 экзоне, мутация приводит к замене агргенина на глутамин, что может приводить к изменению активности фермента [4]. Стоит отметить, что ММР9 является наиболее изученной молекулой из всего семейства ММР в контексте заболеваний сердечно-сосудистого континуума. Доступные литературные источники сообщают о достаточном количестве проведенных исследований, посвященных
изучению взаимосвязи полиморфных вариантов гена MMP9 и предрасположенности к развитию ИБС, однако, все они носят противоречивый характер [25, 26]. Так, показано увеличение концентрации MMP-9 в сыворотке пациентов с ИБС по сравнению с здоровыми добровольцами, кроме того, продемонстрированы более высокие уровни MMP-9 и MMP-3 у пациентов с многососудистым поражением [27]. С одной стороны, ряд исследований демонстрируют, что аллель-ный вариант rs 17576 ассоциирован с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [15, 28]. Однако, часть имеющихся исследований, свидетельствуют об отсутствии ассоциаций данного полиморфизма с предрасположенностью к развитию ИБС [29]. В проведенном нами исследовании мы не получили каких-либо ассоциативных связей между генотипами полиморфного варианта rs 17576 и формированием подверженности к развитию ИБС.
Известно, что TIMP-2 является естественным эндогенным ингибитором MMP-2, в вязи с чем многие физиологические и патофизиологические процессы напрямую зависят от их баланса [30]. Однонуклеотид-ные замены в гене TIMP2, котрый расположен на хромосоме 17q25, могут приводить к повышению или снижению активности TIMP-2 и впоследствии нарушая баланс между их активностью [31]. Кроме того, показано, что TIMP-2 способен вызывать остановку клеточного цикла [32]. На сегодняшний день данные о вкладе TIMP-2 в развитие патологии сердечно-сосудистой системы в большинстве случаев являются экспериментальными и сосредоточены в большей мере на патофизиологии атеросклероза. В исследовании на экспериментальных животных (мыши TIMP2 (-/-)) продемонстрировано снижение экспрессии MMP2 и увеличение антиангиогенных факторов, что в последствии привело к аномальному ремоделированию желудочков и тяжелой сердечной недостаточности [33]. Нами выявлено, что при носительстве генотипа A/G rs2277698 TIMP2 увеличивается риск развития ИБС с сопутствующим метаболическим синдромом в 2,6 раза. Для
полиморфизма rs2277698 показаны ассоциации с раком молочной железы [31] и риском развития ИБС и ИМ [24].
Настоящее исследование имеет некоторые ограничения. Так, в представленной работе изучена вариабельность всего 5 полиморфных вариантов 4 генов матриксных металлопротеиназ, а также не рассматривались иные фактора риска связанные с развитием данного патологического состояния. Все вышесказанное свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований.
Заключение. Таким образом, проведённое исследование позволило выявить ассоциации полиморфных вариантов генов MMP и их ингибиторов (rs626750 MMP3 и rs2277698 TIMP2) с развитием ИБС с сопутствующим метаболическим синдромом. Выявлена четырехлокусная модель взаимодействий генов MMP9, MMP3, MMP1, TIMP2, ассоциированная с изучаемым фенотипом.
Информация о финансировании
Исследование выполнено в рамках комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0419-2022-0002. Financial support
This research was supported by the Complex Program of Fundamental Research of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences within the framework of the fundamental research project of the Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases No. 0419-2022-0002. Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests
The authors have no conflict of interest to declare.
Список литературы
1. Ротарь ОП, Колесова ЕП, Могучая ЕВ, и др. Генетические маркеры метаболического синдрома в российской популяции (по материалам исследования ЭССЕ-РФ). Артериальная
гипертензия. 2019;25(5):467-477. DOI:
https://doi.org/10.18705/1607-419X-2019-25-5-
467-477
2. Jing Z, Liu L, Shi Y, et al. Association of coronary artery disease and metabolic syndrome: usefulness of serum metabolomics approach. Frontiers in Endocrinology. 2021;12:692893. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.692893
3. de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, et al. Matrix Metalloproteinases: From Molecular Mechanisms to Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology. Pharmacological Reviews. 2022;74(3):714-770. DOI: https://doi.org/10.1124/pharmrev.121.000349
4. Marino-Puertas L, Goulas T, Gomis-Ruth FX. Matrix metalloproteinases outside vertebrates. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular Cell Research. 2017;1864(11A):2026-2035. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2017.04.003
5. Гриценко ОВ, Чумакова ГА, Понасенко АВ, и др. Некоторые молекулярно-гене-тические факторы риска фиброза миокарда (обзор литературы). Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2022;37(3):56-64. DOI: https://doi.org/10.29001/2073-8552-2022-37-3-56-64
6. Cabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, et al. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(24):9739. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21249739
7. Wang X, Khalil RA. Matrix metalloproteinases, vascular remodeling, and vascular disease. Advances in Pharmacology. 2018;81:241-330. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.apha.2017.08.002
8. Zouridakis E, Avanzas P, Ar-royo-Espliguero R, et al. Markers of Inflammation and Rapid Coronary Artery Disease Progression in Patients With Stable Angina Pectoris. Circulation. 2004; 110(13): 1747-1753. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000142664.1873 9.92
9. Печерина ТБ, Кашталап ВВ, Груздева ОВ, и др. Динамика и корреляция уровней матриксных металлопротеиназ сыворотки крови и показателей гликемического статуса у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и сахарным диабетом 2 типа. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2019;3(6): 17-22.
10.Российское кардиологическое общество (РКО). Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):4076. DOI: https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4076
11. McDonagh T, Metra M. 2021 Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2023;28(1):5168. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5168
12.Ward LD, Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Research. 2016;44(D1):D877-D881. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkv1340
13. Solé X, Guinó E, Valls J, et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006;22(15):1928-1929. DOI: https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btl268
14. Ritchie MD, Hahn LW, Roodi N, et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals highorder interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer. American Journal of Human Genetics. 2001;69(1):138-147. DOI: https://doi.org/10.1086/321276
15.Hassanzadeh-Makoui R, Razi B, Aslani S, et al. The association between Matrix Metallo-proteinases-9 (MMP-9) gene family polymorphisms and risk of Coronary Artery Disease (CAD): a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovascular Disorders. 2020;20:232. DOI: https://doi.org/10.1186/s12872-020-01510-4
16.Fr^k W, Wojtasinska A, Lisinska W, et al. Pathophysiology of Cardiovascular Diseases: New Insights into Molecular Mechanisms of Atherosclerosis, Arterial Hypertension, and Coronary Artery Disease. Biomedicines. 2022;10(8):1938. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedi-cines10081938
17. Qintao C, Yan L, Changhong D, et al. Genetic polymorphism of matrix metalloprotein-ase-1 and coronary artery disease susceptibility: a case-control study in a Han Chinese population. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2014; 18(12):826-831. DOI: https://doi.org/10.1089/gtmb.2014.0222
18. Kato K, Tokuda Y, Inagaki N, et al. Association of a matrix metallopeptidase 1 gene polymorphism with long-term outcome of thoracic
aortic aneurysm. International Journal of Molecular Medicine. 2012;29(1): 125-132. DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2011.804
19.Guizani I, Zidi W, Zayani Y, et al. Matrix metalloproteinase-3 predicts clinical cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease: a 5 years cohort study. Molecular Biology Reports. 2019;46(5):4699-4707. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-019-04914-4
20.Visse R, Nagase H. Matrix metallopro-teinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circulation Research. 2003;92(8):827-839. DOI: https://doi.org/10.1161/01.RES.0000070112.8071 1.3D
21.Pollanen PJ, Lehtimaki T, Ilveskoski E, et al. Coronary artery calcification is related to functional polymorphism of matrix metalloprotein-ase 3: the Helsinki Sudden Death Study. Atherosclerosis. 2002;164(2):329-335. DOI: https://doi.org/10.1016/S0021-9150(02)00107-7
22.Guizani I, Zidi W, Zayani Y, et al. Matrix metalloproteinase 3 and 9 as genetic biomarkers for the occurrence of cardiovascular complications in coronary artery disease: a prospective cohort study. Molecular Biology Reports. 2022;49:9171-9179. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-022-07742-1
23. Cho MH, McDonald MLN, Zhou X, et al. Risk loci for chronic obstructive pulmonary disease: a genome-wide association study and meta-analysis. The Lancet Respiratory Medicine. 2014;2(3):214-225. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(14)70002-5
24.Goncharova IA, Koroleva YA, Sleptsov AA, et al. Genetic Structure of Susceptibility to Cardiovascular Continuum Comorbidity. Russian Journal of Genetics. 2022;58(10):1245-1256. DOI: https://doi.org/10.1134/S1022795422100039
25.Zhang FX, Sun DP, Guan N, et al. Association between- 1562C> T polymorphism in the promoter region of matrix metalloproteinase-9 and coronary artery disease: a meta-analysis. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2014;18(2):98-105. DOI: https://doi.org/10.1089/gtmb.2013.0369
26. Li YY, Yang XX, Zhou YH, et al. Matrix metalloproteinase-9 gene-1562C> T gene polymorphism and coronary artery disease in the Chinese Han population: a meta-analysis of 5468 subjects. Frontiers in Physiology. 2016;7:212. DOI: https://doi.org/ 10.3389/fphys.2016.00212
27. Ben Braiek A, Chahed H, Dumont F, et al. Identification of biomarker panels as predictors of severity in coronary artery disease. Journal of Cellular and Molecular Medicine.
2021;25(3): 1518-1530. DOI:
https://doi.org/10.1111/jcmm.16244
28. Sheikhvatan M, Boroumand MA, Beh-manesh M, et al. Association of R279Q and C1562T polymorphisms of matrix metalloprotein-ase 9 gene and increased risk for myocardial infarction in patients with premature coronary artery disease. Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2018;32(1):e22218. DOI: https://doi.org/10.1002/jcla.22218
29. Opstad TB, Pettersen AAR, Weiss TW, et al. Genetic variation, gene-expression and circulating levels of matrix metalloproteinase-9 in patients with stable coronary artery disease. Clinica Chimica Acta. 2012;413(1-2):113-120. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2011.09.004
30.Guo T, Hao H, Zhou L, et al. Association of SNPs in the TIMP-2 gene and large artery atherosclerotic stroke in southern Chinese Han population. Oncotarget. 2018;9(4):4698-4706. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.23473
31. Wang K, Wang G, Huang S, et al. Association between TIMP-2 gene polymorphism and breast cancer in Han Chinese women. BMC Cancer. 2019;19:446. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-019-5655-8
32.de Freitas IA, de Alcantara Lima N, da Silva GBJr, et al. Novel biomarkers in the prognosis of patients with atherosclerotic coronary artery disease. Revista Portuguesa de Cardiologia. 2020;39(11):667-672. DOI: https://doi.org/10.1016/j.repce.2020.05.016
33.Givvimani S, Kundu S, Narayanan N, et al. TIMP-2 mutant decreases MMP-2 activity and augments pressure overload induced LV dysfunction and heart failure. Archives of Physiology and Biochemistry. 2013;119(2):65-74. DOI: https://doi.org/10.3109/13813455.2012.755548
References
1. Rotar OP, Kolesova EP, Moguchaya EV, et al. Genetic markers of the metabolic syndrome in the Russian population (based on the ESSE-RF study). Arterial Hypertension. 2019;25(5):467-477. Russian. DOI: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2019-25-5-467-477
2. Jing Z, Liu L, Shi Y, et al. Association of coronary artery disease and metabolic syndrome: usefulness of serum metabolomics approach. Frontiers in Endocrinology. 2021;12:692893. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.692893
3. de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, et al. Matrix Metalloproteinases: From Molecular Mechanisms to Physiology, Pathophysiology,
and Pharmacology. Pharmacological Reviews. 2022;74(3):714-770. DOI:
https://doi.org/10.1124/pharmrev.121.000349
4. Marino-Puertas L, Goulas T, Gomis-Ruth FX. Matrix metalloproteinases outside vertebrates. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular Cell Research. 2017;1864(11A):2026-2035. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2017.04.003
5. Gritsenko OV, Chumakova GA, Ponasenko AV, et al. Some molecular genetic risk factors for myocardial fibrosis (Literature review). The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2022;37(3):56-64. Russian. DOI: https://doi.org/10.29001/2073-8552-2022-37-3-56-64
6. Cabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, et al. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(24):9739. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21249739
7. Wang X, Khalil RA. Matrix metalloproteinases, vascular remodeling, and vascular disease. Advances in Pharmacology. 2018;81:241-330. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.apha.2017.08.002
8. Zouridakis E, Avanzas P, Ar-royo-Espliguero R, et al. Markers of Inflammation and Rapid Coronary Artery Disease Progression in Patients With Stable Angina Pectoris. Circulation. 2004; 110(13): 1747-1753. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000142664.1873 9.92
9. Pecherina TB, Kashtalap VV, Gruzdeva OV, et al. Dynamics and correlation of matrix met-alloproteinases in serum and glycemic status indices in patients with ST-elevation myocardial infarction, and type 2 diabetes mellitus. RMJ. Medical Review. 2019;3(6):17-22. Russian.
10. Russian Society of Cardiology (RSC). 2020 Clinical practice guidelines for Stable coronary artery disease. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4076. Russian. DOI: https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4076
11.McDonagh T, Metra M. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(1):5168. Russian. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5168
12.Ward LD, Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Research.
2016;44(D1):D877-D881. DOI:
https://doi.org/10.1093/nar/gkv1340
13. Solé X, Guino E, Valls J, et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006;22(15):1928-1929. DOI: https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btl268
14. Ritchie MD, Hahn LW, Roodi N, et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals highorder interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer. American Journal of Human Genetics. 2001;69(1):138-147. DOI: https://doi.org/10.1086/321276
15.Hassanzadeh-Makoui R, Razi B, Aslani S, et al. The association between Matrix Metallo-proteinases-9 (MMP-9) gene family polymorphisms and risk of Coronary Artery Disease (CAD): a systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovascular Disorders. 2020;20:232. DOI: https://doi.org/10.1186/s12872-020-01510-4
16.Frçk W, Wojtasinska A, Lisinska W, et al. Pathophysiology of Cardiovascular Diseases: New Insights into Molecular Mechanisms of Atherosclerosis, Arterial Hypertension, and Coronary Artery Disease. Biomedicines. 2022;10(8):1938. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedi-cines10081938
17. Qintao C, Yan L, Changhong D, et al. Genetic polymorphism of matrix metalloprotein-ase-1 and coronary artery disease susceptibility: a case-control study in a Han Chinese population. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2014; 18(12):826-831. DOI: https://doi.org/10.1089/gtmb.2014.0222
18.Kato K, Tokuda Y, Inagaki N, et al. Association of a matrix metallopeptidase 1 gene polymorphism with long-term outcome of thoracic aortic aneurysm. International Journal of Molecular Medicine. 2012;29(1):125-132. DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2011.804
19.Guizani I, Zidi W, Zayani Y, et al. Matrix metalloproteinase-3 predicts clinical cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease: a 5 years cohort study. Molecular Biology Reports. 2019;46(5):4699-4707. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-019-04914-4
20. Visse R, Nagase H. Matrix metallopro-teinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circulation Research. 2003;92(8):827-839. DOI: https://doi.org/10.1161/01.RES.0000070112.8071 1.3D
21.Pöllänen PJ, Lehtimäki T, Ilveskoski E, et al. Coronary artery calcification is related to
functional polymorphism of matrix metalloprotein-ase 3: the Helsinki Sudden Death Study. Atherosclerosis. 2002;164(2):329-335. DOI: https://doi.org/10.1016/S0021-9150(02)00107-7
22.Guizani I, Zidi W, Zayani Y, et al. Matrix metalloproteinase 3 and 9 as genetic biomarkers for the occurrence of cardiovascular complications in coronary artery disease: a prospective cohort study. Molecular Biology Reports. 2022;49:9171-9179. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-022-07742-1
23. Cho MH, McDonald MLN, Zhou X, et al. Risk loci for chronic obstructive pulmonary disease: a genome-wide association study and meta-analysis. The Lancet Respiratory Medicine. 2014;2(3):214-225. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(14)70002-5
24.Goncharova IA, Koroleva YA, Sleptsov AA, et al. Genetic Structure of Susceptibility to Cardiovascular Continuum Comorbidity. Russian Journal of Genetics. 2022;58(10):1245-1256. DOI: https://doi.org/10.1134/S1022795422100039
25.Zhang FX, Sun DP, Guan N, et al. Association between- 1562C> T polymorphism in the promoter region of matrix metalloproteinase-9 and coronary artery disease: a meta-analysis. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2014;18(2):98-105. DOI: https://doi.org/10.1089/gtmb.2013.0369
26. Li YY, Yang XX, Zhou YH, et al. Matrix metalloproteinase-9 gene-1562C> T gene polymorphism and coronary artery disease in the Chinese Han population: a meta-analysis of 5468 subjects. Frontiers in Physiology. 2016;7:212. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2016.00212
27. Ben Braiek A, Chahed H, Dumont F, et al. Identification of biomarker panels as predictors of severity in coronary artery disease. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2021;25(3): 1518-1530. DOI: https://doi.org/ 10.1111/j cmm .16244
28. Sheikhvatan M, Boroumand MA, Beh-manesh M, et al. Association of R279Q and C1562T polymorphisms of matrix metalloprotein-ase 9 gene and increased risk for myocardial infarction in patients with premature coronary artery disease. Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2018;32(1):e22218. DOI: https://doi.org/10.1002/jcla.22218
29. Opstad TB, Pettersen AAR, Weiss TW, et al. Genetic variation, gene-expression and circulating levels of matrix metalloproteinase-9 in patients with stable coronary artery disease. Clinica Chimica Acta. 2012;413(1-2):113-120. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2011.09.004
30.Guo T, Hao H, Zhou L, et al. Association of SNPs in the TIMP-2 gene and large artery atherosclerotic stroke in southern Chinese Han population. Oncotarget. 2018;9(4):4698-4706. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.23473
31. Wang K, Wang G, Huang S, et al. Association between TIMP-2 gene polymorphism and breast cancer in Han Chinese women. BMC Cancer. 2019;19:446. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-019-5655-8
32. de Freitas IA, de Alcantara Lima N, da Silva GBJr, et al. Novel biomarkers in the prognosis of patients with atherosclerotic coronary artery disease. Revista Portuguesa de Cardiologia. 2020;39(11):667-672. DOI: https://doi.org/10.1016/j.repce.2020.05.016
33.Givvimani S, Kundu S, Narayanan N, et al. TIMP-2 mutant decreases MMP-2 activity and augments pressure overload induced LV dysfunction and heart failure. Archives of Physiology and Biochemistry. 2013;119(2):65-74. DOI: https://doi.org/10.3109/13813455.2012.755548
Статья поступила в редакцию 21 марта 2023 г. Поступила после доработки 7 июля 2023 г. Принята к печати 4 августа 2023 г.
Received 21 March 2023 Revised 7 July 2023 Accepted 4 August 2023
Информация об авторах
Анастасия Валериевна Понасенко, кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией геномной медицины отдела экспериментальной медицины ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний», г. Кемерово, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3002-2863. Анна Викторовна Синицкая, кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID: https://or-cid.org/0000-0002-4467-8732. Мария Владимировна Хуторная, младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины ФГБНУ «Научно-исследовательский институт
комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9714-4080. Максим Юрьевич Синицкий, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID: https:// orcid.org/0000-0002-4824-2418. Максим Айдарович Асанов, младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0747-2495. Алена Олеговна Поддубняк, лаборант-исследователь лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово, Российская Федерация, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7388-356X.
Information about the authors Anastasia V. Ponasenko, Cand. Sci. (Medicine), Head of the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https:// orcid.org/0000-0002-3002-2863. Anna V. Sinitskaya, Cand. Sci. (Biology), Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https://or-cid.org/0000-0002-4467-8732. Maria V. Khutornaya, Junior Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9714-4080. Maxim Yu. Sinitsky, Cand. Sci. (Biology), Senior Researcher at the Laboratory of Genomic Medi-
cine, Department of Experimental Medicine, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https:// orcid.org/0000-0002-4824-2418. Maxim A. Asanov, Junior Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases,
Kemerovo, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https:// orcid.org/0000-0002-0747-2495. Alena O. Poddubnyak, Research Laboratory Assistant at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia, E-mail: [email protected], ORCID: https://or-cid.org/0000-0001-7388-356X.
