CC BY
52
№ 2 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616.14-002:575.174.015.3
ПОЛИМОРФИЗМ В ГЕНЕ МЕТИЛЕНТЕТРАФОЛАТРЕДУКТАЗЫ С677Т КАК ФАКТОР РИСКА
РЕЦИДИВА ГЛУБОКОГО ФЛЕБОТРОМБОЗА НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ
Д. Н. Ровенских1, С. А. Усов2. М. И. Воевода3
1ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 1» (г. Новосибирск) 2Новосибирский военный институт внутренних войск имени генерала армии И.К.
Яковлева МВД России (г. Новосибирск) 3ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН (г. Новосибирск)
Представлены результаты исследования роли однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) в гене метилентетрафолатредуктазы (MTHFR) как фактора риска развития рецидивного глубокого флеботромбоза нижних конечностей. При обследовании 58-ми больных (35 мужчин и 23 женщины в возрасте от 25 до 59 лет, средний возраст 48,3 ± 1,5 года) через год после перенесенного острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ОТГВНК), которым ранее было проведено исследование полиморфизма гена MTHFR, было обнаружено, что у всех пациентов — носителей гомозиготного (ТТ) варианта ОНП гена MTHFR С677Т произошел рецидив ОТГВНК. С учетом того, что гомозиготный (ТТ) вариант ОНП гена MTHFR С677Т представляет собой фактор высокого риска развития как ОТГВНК, так и его рецидивов, предлагается дополнить перечень исследований, проводимых при определении природы тромбофилии, изучением наличия гомозиготного (ТТ) варианта ОНП гена MTHFR С677Т, а при его присутствии — проводить терапию, направленную на попытку коррекции генетически обусловленной гипергомоцистеинемии.
Ключевые слова: тромбофилия, флеботромбоз, метилентетрафолатредуктаза, фактор риска, рецидив.
Ровенских Денис Николаевич — врач хирург-онколог 6-го онкологического отделения ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 1», г. Новосибирск, рабочий телефон: 8 (383) 225-37-11, e-mail: [email protected]
Усов Станислав Александрович — доктор медицинских наук, преподаватель Новосибирского военного института внутренних войск имени генерала армии И.К. Яковлева МВД России, г. Новосибирск, рабочий телефон: 8 (383) 338-08-28, e-mail: [email protected]
Воевода Михаил Иванович — доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, директор ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАМН, г. Новосибирск, e-mail: [email protected]
Введение. Гомоцистеин является промежуточным продуктом метаболизма метионина, протекающего при участии ферментов метилентетрафолатредуктазы (MTHFR) и цистатион-бета-синтеназы (СBS). При наличии полиморфизма генов этих ферментов развивается гипергомоцистеинемия [2, 5, 8].
Установлено, что гипергомоцистеинемия может вызывать десквамацию эндотелия, пролиферацию гладкомышечных клеток, активацию V фактора, активацию тканевого фактора свертывания крови, снижение активности протеина С [1, 6], оказывая тем самым тромбогенное действие.
Ген MTHFR у человека расположен на коротком плече первой хромосомы (^36.3). Наиболее частым вариантом полиморфизма является замена нуклеотида цитозин © в позиции 677, относящейся к 4-му экзону, на тимидин (Г), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина в сайте связывания фолата. Данный полиморфизм MTHFR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по аллелю Т, отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35 % от среднего значения. Наличие этой замены сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.
В проведенных ранее исследованиях [3] нами было обнаружено достоверно более широкое распространение гомозиготного варианта однонуклетидного полиморфизма (ОНП) гена MTHFR С677Т среди пациентов с идиопатическим («не спровоцированным») острым тромбозом глубоких вен нижних конечностей (ОТГВНК) по сравнению с общей популяцией. Это позволило расценить наличие такого состояния как фактор риска возникновения глубокого флеботромоза нижних конечностей, понимая под термином «фактор риска» любое состояние, между наличием которого и повышенной встречаемостью заболевания существует либо предполагается причинно-следственная связь [8].
Целью предпринятого исследования было изучение роли ОНП в гене MTHFR C677Т как фактора риска рецидива глубокого флеботромбоза нижних конечностей.
Материалы и методы. Через год после перенесенного ОТГВНК были обследованы 58 больных (35 мужчин и 23 женщины в возрасте от 25 до 59 лет, средний возраст 48,3 ± 1,5 года), которым ранее было проведено исследование полиморфизма гена MTHFR. На основании анамнеза и выписок из лечебных учреждений устанавливалось, был ли за этот период, верифицированный ультразвуковым дуплексным сканированием, эпизодом рецидива глубокого флеботромбоза нижних конечностей. Изучалась частота рецидивов ОТГВНК в зависимости от генотипов полиморфизма С677Т в гене MTHFR.
Результаты исследований. Результаты проведенных исследований представлены в таблице.
Частота рецидива ОТГВНК в зависимости от генотипов полиморфизма С677Т
в гене MTHFR (n = 58)
Генотипы Рецидив Нет рецидива Всего
АБС % АБС % АБС %
СС 2 12,5 16 87,5 18 100
СТ 8 30,7* 18 69,3 26 100
ТТ 14 100* — — 14 100
Примечание: * — р < 0,05 по сравнению с генотипами СТ и СС
Как следует из приведенных результатов, у всех пациентов — носителей гомозиготного (ТТ) варианта ОНП гена MTHFR С677Т произошел рецидив ОТГВНК.
Обсуждение результатов. Полученные результаты контрастируют с данными норвежских исследователей [7], которые на основании семилетних популяционных исследований и наблюдения за 505 больными с флеботромбозами пришли к выводу, что наличие MTHFR TT генотипа не повышает риск венозного тромбоза. Кажущееся противоречие может объясняться этнобиологическими особенностями включенных в исследование лиц: население северных регионов Норвегии является практически моноэтничным. Как демонстрируют результаты наших исследований (несмотря на немногочисленность группы больных), именно гомозиготный (ТТ) вариант ОНП гена MTHFR С677Т представляет собой фактор высокого риска развития как ОТГВНК, так и его рецидивов.
Заключение. Для диагностики тромбофилии предлагается выполнение следующего набора тестов: общий анализ крови, протромбиновое время, активированное парциальное тромбиновое время, волчаночный антикоагулянт, анти-кардиолипиновые антитела, уровень С-протеина, фибриногеновые тесты, мутации V Leiden и протромбина, базальный уровень гомоцистеина. С учетом полученных в представленном исследовании результатов мы полагаем, что у лиц с рецидивным глубоким флеботромозом для точного определения его природы этот перечень следует дополнить изучением наличия гомозиготного (ТТ) варианта ОНП гена MTHFR С677Т. При подтверждении его наличия оправданы попытки диетической и медикаментозной коррекции генетически обусловленной гипергомоцистеинемии [5].
Список литературы
1. Молекулярные основы предрасположенности к венозному тромбоэмболизму : роль «ген-генных взаимодействий» / Н. М. Блинов, В. Д. Каргин, Л. П. Папаян [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2008. — № 3. — С. 24-31.
2. Роль молекулярно-генетических факторов в риске развития острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей / Д. Н. Ровенских, М. И. Воевода, С. А. Усов [и др.] // Бюл.
СО РАМН. — 2012. — № 4. — С. 90-93.
3. Шмелева В. М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз / В. М. Шмелева // Тромбоз, гемостаз, реология. — 2000. — № 4. — С. 26-29.
4. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis / M. Cattaneo // Thromb. Haemost. — 1999 Feb. — Vol. 81 (2). — P. 165-176.
5. Is hyperhomocysteinemia an additional risk factor of the metabolic syndrome? / J. M. Garcin, S. Cremades, C. Garcia-Hejl [et al.] // Metab. Syndr. Relat. Disord. — 2006 — Vol. 4 (3). — Р. 185-195.
6. Heit J. A. Thrombophilia : common questions on laboratory assessment and management / J. A. Heit // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. — 2007. Vol. 1. — Р. 127-35.
7. MTHFR genotype and risk for venous thrombosis in a general population — results
of HUNT-2 study / I. A. Naess, S. C. Chistiansen, P. R. Romunstad [et al.] // Br. J. Haematol.
- 2008. - Vol. 141 (4). - P. 529-535.
8. Markis M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis / M. Markis // Clin. Lab. Haematol.
- 2000. - Vol. 22 (3). - P. 133-143.
POLYMORPHISM IN C677T METHYLENETETRAFOLATEREDUCTASE GENE AS RISK FACTOR OF RECURRENCE OF DEEP PHLEBOTHROMBOSIS OF THE BOTTOM
EXTREMITIES
D. N. Rovenskikh1. S. A. Usov2. M. I. Voyevoda3
1SBHE NR «City Clinical Hospital № 1» (Novosibirsk c.) 2Novosibirsk Military Institute of the Internal Troops named after gen. of the Army I.K. Yakovlev of the Ministry of the Interior Russia(Novosibirsk c.) 3FSBE «Scientific Research Institute of therapy and preventive medicine» SB RAMS
(Novosibirsk c.)
Results of research on role of single nucleotide polymorphism (SNP)
in methylenetetrafolatereductase gene are presented (MTHFR) as risk factor of development of recurrent deep phlebothrombosis of the bottom extremities. At inspection of 58 patients (35 men and 23 women aged from 25 till 59 years, middle age 48,3 ± 1,5 years) in a year after the transferred acute deep vein thrombosis of bottom extremities (ADVTBE) who were performed the research of MTHFR gene polymorphism, it was revealed that all patients -carriers homozygous (TT) of SNP option of MTHFR gene C677T had ADVTBE recurrence. Taking into account that homozygous (TT) the SNP option of C677T MTHFR gene represents a factor of high risk of ADVTBE development, and its recurrence, it is offered to add the list of the researches conducted at definition of thrombophilia nature, studying of existence homozygous (TT) of SNP option of C677T MTHFR gene, and at its presence - to carry out the therapy referred on attempt of correction of genetically caused hyperhomocysteinemia.
Keywords: thrombophilia, phlebothrombosis, methylenetetrafolatereductase, risk factor, recurrence.
About authors:
Rovenskikh Denis Nikolaevich - surgeon-oncologist of the 6th oncologic unit at SBHE NR «City Clinical Hospital № 1», office phone: 8 (383) 225-37-11, e-mail: [email protected]
Usov Stanislav Aleksandrovich - doctor of medical science, teacher of Novosibirsk Military Institute of the Internal Troops named after gen. of the Army I.K. Yakovlev of the Ministry of the Interior Russia, office phone: 8 (383) 338-08-28, e-mail: [email protected]
Voevoda Michael Ivanovich - doctor of medical science, professor, correspondence member of the RAMS, director at FSBE «Scientific Research Institute of therapy and preventive medicine» SB RAMS, e-mail: [email protected]
List of the Literature:
1. Molecular bases of predisposition to venous thromboembolism: role «gene — gene interactions» / N. M. Blinov, V. D. Kargin, L. P. Popayan [etc.] // Thrombosis, hemostasis and rheology. — 2008. — № 3. — P. 24-31.
2. Role of molecular and genetic factors in risk of development of acute deep vein thrombosis of the bottom extremities / D. N. Rovenskikh, M. I. Voevoda, S. A. Usov [etc.] // Bulletin
of SB RAMS. — 2012. — № 4. — P. 90-93.
3. Shmeleva V. M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis / V. M. Shmeleva // Thrombosis, hemostasis, rheology. — 2000. — № 4. — P. 26-29.
4. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis / M. Cattaneo // Thromb. Haemost. — 1999 Feb. — Vol. 81 (2). — P. 165-176.
5. Is hyperhomocysteinemia an additional risk factor of the metabolic syndrome? / J. M. Garcin, S. Cremades, C. Garcia-Hejl [et al.] // Metab. Syndr. Relat. Disord. — 2006 — Vol. 4 (3). — Р. 185-195.
6. Heit J. A. Thrombophilia : common questions on laboratory assessment and management / J. A. Heit // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. — 2007. Vol. 1. — Р. 127-35.
7. MTHFR genotype and risk for venous thrombosis in a general population — results
of HUNT-2 study / I. A. Naess, S. C. Chistiansen, P. R. Romunstad [et al.] // Br. J. Haematol.
— 2008. — Vol. 141 (4). — P. 529-535.
8. Markis M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis / M. Markis // Clin. Lab. Haematol.
— 2000. — Vol. 22 (3). — P. 133-143.
