CC BY
115
УДК 616-006.446-053.2
А.д. юдиЦкиЙ1, А.М. ОжЕГОВ2
1Ижевская государственная медицинская академия, 426000, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281 Европейский медицинский центр «Здоровье», 620144, Россия, г. Екатеринбург, ул. Шейнкмана, д. 113
Полиморфизм клинико-гематологических проявлений острого лимфобластного лейкоза у детей
юдицкий Антон дмитриевич — аспирант кафедры педиатрии и неонатологии, тел. +7-950-150-87-40, e-mail: [email protected] Ожегов анатолий Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, врач-гематолог, тел. +7-922-684-17-29, e-mail: [email protected]
Клинико-лабораторный полиморфизм у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) вызывает затруднения в дифференциальной диагностике данного заболевания. В обзоре обобщены данные о ранних клинических признаках и лабораторных изменениях при ОЛЛ у детей. Показано, что наряду с классическими синдромами манифестация клинической картины может развиваться в любом органе, что подчеркивает необходимость повышения знаний и онкологической настороженности у врачей всех специальностей.
Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, полиморфизм, дети, дифференциальный диагноз.
A.D. yuditskiy1, a.m. ozhegov2
11zhevsk State Medical Academy, 281 Kommunarov St., Izhevsk, Russian Federation, 426000 2«Health» European Medical Center, 113 Sheinkman St., Ekaterinburg, Russian Federation, 620144
Polymorphism of clinical and hematological manifestations of acute lymphoblastic leukemia in children
Yuditskiy A.D. — postgraduate student of the Department of Pediatrics and Neonatology, tel. +7-950-150-87-40, e-mail: [email protected]
Ozhegov A.M. — D. Med. Sc., Professor, gematologist, tel. +7-922-684-17-29, e-mail: [email protected]
Clinical and laboratory polymorphism in patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) causes difficulties in the differential diagnosis of this disease. The review summarizes data on the early clinical symptoms and laboratory changes in ALL in children. It is shown that, along with the classic manifestation, the clinical syndromes can develop anywhere in the body, which emphasizes the need to improve knowledge of cancer and oncologic alarm among doctors of all specialties. Key words: acute lymphoblastic leukemia, polymorphism, children, differential diagnosis.
Ранняя диагностика онкогематологических заболеваний у детей чрезвычайно сложна ввиду неспецифичности первичных симптомов, которые часто скрываются под маской других заболеваний [1]. Онкологическая настороженность и знание вероятных симптомов позволит практическому врачу раньше диагностировать данную патологию и, следовательно, существенно улучшить прогноз для больного [2, 3].
У большинства детей острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) манифестирует бурно и характеризуется полиморфизмом клиники. Стадия предлейкоза не имеет характерных клинических симптомов, а анализ симптомов начального периода проводится
ретроспективно [4], в связи с чем диагноз не бывает поставлен вовремя. Несмотря на возможности лабораторной диагностики, выявить лейкоз у детей на ранних этапах сложно, т.к. для появления характерных изменений в гемограмме опухоль должна достичь критической массы [2], а манифестация ОЛЛ связана с бластной инфильтрацией различных органов с нарушением их функции. Клиническая симптоматика в данном случае опережает лабораторные изменения и ребенок не госпитализируется в специализированный гематологический стационар [5].
ОЛЛ встречается преимущественно у детей до 15 лет, при этом в возрасте 2-5 лет наблюдается
пик заболеваемости [6]. Более благоприятный прогноз и эффект от проводимой терапии наблюдается у детей в возрасте от 1 до 10 лет, в то время как у пациентов младше 1 года и старше 10 лет ОЛЛ протекает менее благоприятно и трудно поддается лечению [7].
Гендерные различия. Исследования, направленные на изучение межполовых различий при ОЛЛ, показали, что при В-ОЛЛ распределение по полу было одинаковым: мальчики — 51%, девочки — 49%, а то время как Т-вариант обнаруживался преимущественно у мальчиков (90%).
Конституциональные особенности. В литературе имеются данные о связи дебюта и течения начального периода ОЛЛ с конституциональным типом ребенка (астеноидный, торакально-мышечный, диге-стивный): наиболее тяжелое течение наблюдается у детей с дигестивным типом телосложения [4].
Предрасполагающие факторы. В диагностике ОЛЛ врач должен учитывать и большой спектр предрасполагающих факторов, которые могут привести к развитию ОЛЛ: социально-экономический статус семьи ребенка, хромосомные аномалии (синдром Дауна), нейрофиброматоз, аплазии кроветворения (анемия Фанкони, синдром Швахмана), иммуноде-фициты (врожденная Х-сцепленная агаммаглобу-линемия, вариабельный иммунодефицит, дефицит ^А) [8]. Большое значение имеет и отягощенный онкологический анамнез.
В клинической картине острого лимфобластного лейкоза наиболее часто встречаются пять основных синдромов: интоксикационный, костно-суставной, лимфопролиферативный, анемический и геморрагический (табл. 1).
Интоксикационный синдром. Наиболее часто больных беспокоит длительная лихорадка неясного генеза, интоксикация различной степени, слабость, недомогание, потеря массы тела. Лихорадка может быть связана и с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с нейтропенией [4].
Костно-суставной синдром. Костно-суставной синдром часто является первым проявлением ОЛЛ у детей [9]. Исследования показали, что у пациентов с ОЛЛ в 54% случаев регистрировался кост-но-суставной синдром, с более высокой частотой у детей от 1 до 9 лет. При осмотре выявлялась отечность суставов, наличие выпота и нарушение функции пораженной конечности [10]. Нередко больные предъявляли жалобы на частые и множественные переломы, в основе которых могут лежать явления остеопороза [11]. ОЛЛ в редких случаях проявляется остеоартритом, неправильная интерпретация которого может привести к ошибкам в дифференциальной диагностике с ювенильным ревматоидным артритом. У детей с ОЛЛ отмечается асимметричный олигоартрит, который проявляется лихорадкой,
бледностью, отечностью суставов, ночными болями и оссалгиями [12].
Для поражения костной системы в дебюте ОЛЛ характерен полиморфизм рентгенологических проявлений. В одних случаях они малоинформативны (выявляется лишь незначительная периостальная реакция), в других случаях выявлялись остеолиз, остеопения, остеосклероз, патологические переломы, периостальные реакции и смешанные поражения в виде лизис-склероза [13]. Важным симптомом является несоответствие клинической симптоматики рентгенологическим данным. Сочетание гипертермии, интоксикационного и суставного синдромов может имитировать септический артрит. Однако отсутствие адекватного ответа на антибактериальную терапию позволяет заподозрить ОЛЛ. Патологический процесс в данном случае развивается вследствие метафизарного склероза. Некупируемые болевой и суставной синдромы, характерные для ювенильного идиопатического артрита, необходимо рассматривать с позиций дифференциальной диагностики с ОЛЛ [13]. Подобная клиническая симптоматика в сочетании с панцитопенией характерна для некроза вещества костного мозга.
Эти данные подчеркивают важность включения ОЛЛ в дифференциальную диагностику нарушений опорно-двигательного аппарата даже при явно нормальной картине периферической крови.
Лимфопролиферативный синдром. Увеличение лимфатических узлов связано с лейкозной инфильтрацией тканей [14]. Наиболее часто увеличиваются шейные, паховые, подмышечные лимфатические узлы, которые имеют плотноэластиче-скую консистенцию, при пальпации безболезненны, не спаяны с окружающей клетчаткой, подвижны, кожа над ними не изменена. У некоторых детей может наблюдаться симптомокомплекс Микулича (одновременное увеличение лимфатических узлов в подчелюстной, околоушной и окологлазничной области). Возможно значительное увеличение лимфоузлов средостения вплоть до сдавления верхней полой вены (одышка, цианоз, одутловатость лица, пастозность век, выбухание шейных вен). Наряду с лимфоаденопатией в 75% случаев выявляется ге-патоспленомегалия, которая не сопровождается болевым синдромом [1].
Анемический синдром характеризуется нарастающей бледностью при ухудшении общего состояния, головокружениями и головной боль, одышкой, тахикардией [1].
Геморрагический синдром связан как с тром-боцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) [7]. Больные могут предъявлять жалобы на полиморфные кровоизлияния (от петехий до кровоизлияний крупных размеров) на коже и в подкожно-жировой клетчатке различной локализации. Наблюдаются кровоте-
Таблица 1.
Клинические синдромы ОЛЛ у детей
Основные Дополнительные
1. Интоксикационный синдром 2. Костно-суставной синдром 3. Лимфопролиферативный синдром 4. Анемический синдром 5. Геморрагический синдром 1. Поражение слизистых оболочек 2. Кожные проявления 3. Поражение глаз 4. Поражение легких 5. Абдоминальный синдром 6. Поражение мочеполовой системы 7. Неврологическая симптоматика 8. Нарушения минерального обмена 9. Инфекционные заболевания
чения из слизистых оболочек (носовые, десневые, желудочно-кишечные, почечные, маточные) [1].
В клинической картине могут наблюдаться, а в ряде случаев и преобладать, клинические проявления со стороны других органов (табл. 1).
Поражения слизистых оболочек. Одним из ранних симптомов ОЛЛ у детей являются поражения слизистой оболочки полости рта в виде эритемы, язв и отека губ, языка, неба и десен [15]. Нередко постановка диагноза сопровождается трудностями в дифференциальной диагностике с хирургической патологией лица. Так, описан случай ОлЛ у девочки с отеком носогубной области, который был расценен как флегмона. Вышеописанные изменения были связаны с инфильтрацией слизистой оболочки и мягких тканей бластными клетками [16].
Кожные проявления. ОЛЛ у детей в некоторых случаях манифестирует в виде различных кожных проявлений, в основе которых лежит, как правило, лейкозный инфильтрат с поражением кожи и подкожных тканей. Локализация может быть различна: поражается область головы в виде небольших узелков [17] либо другие участки кожи [18]. Описан случай поражения кожи наружного слухового прохода, при котором ребенку первоначально был выставлен диагноз «диффузный наружный отит» [19].
Поражения глаз. Офтальмологические проявления у больных, страдающих ОЛЛ, могут быть и его первым симптомом [20]. Жалобы и клинические проявления при этом отличаются полиморфизмом [21]. Наиболее частым признаком поражения глаз при ОЛЛ являются кровоизлияния в различные отделы глазного яблока: сетчатку, субконьюнкти-вальные кровоизлияния [22]. При осмотре глазного дна может выявляться отек соска зрительного нерва и инфильтрация сосудов.
Поражение легких. Нарушения дыхательной системы могут быть связаны с увеличенными лимфатическими узлами средостения, характерными для Т-клеточной лейкемии, приводящими к развитию синдрома верхней полой вены или дыхательной недостаточности. Могут быть лейкемическая инфильтрация легочной ткани и/или кровоизлияния в нее. Иногда сложно дифференцировать эти осложнения с инфекционным процессом [23].
Абдоминальный синдром проявляется в виде болей в животе неясной этиологии, чередования поносов и запоров, что связано с лимфоидной инфильтрацией паренхиматозных органов и стенки кишечника. В редких случаях ОЛЛ может скрываться под «маской» острого панкреатита, который плохо поддается лечению [7], а также тифлита [24], что требует дополнительной дифференциальной диагностики.
Поражение мочеполовой системы. Клинические проявления заболеваний почек, вызванные злокачественной инфильтрацией, могут быть первичным проявлением ОЛЛ в виде следующих синдромов: острой почечной недостаточности [25], ре-нальной артериальной гипертензии [26], синдрома пальпируемого образования и двусторонней нефро-мегалии, который необходимо дифференцировать с опухолью Вильмса [27]. Особенностью клиники острой почечной недостаточности в таких случаях является отсутствие олигурии на фоне выраженной нефромегалии [28]. Кроме того, имеются данные о первичном проявлении ОЛЛ в виде ночного энуреза у ребенка [29].
Неврологическая симптоматика является не только признаком развития нейролейкемии у детей
с ОЛЛ, но может быть и единственным ранним клиническим проявлением заболевания. Клиническая картина преимущественно связана с поражением черепно-мозговых нервов. В одном из случаев при поражении двигательной ветви тройничного нерва у ребенка единственным симптомом являлся тризм жевательной мускулатуры, а в другом, при поражении чувствительной ветви, отмечалась сенсорная нейропатия (Numb chin syndrome) [30]. Первичным проявлением ОЛЛ в ряде наблюдений явилось изолированное поражение отводящего нерва с соответствующими глазодвигательными симптомами [31]. Помимо поражения черепно-мозговых нервов в клинике могут наблюдаться и проявления нейро-дегенерации (атаксия-телеангиоэктазия Луи-Бар) с соответствующими иммунными и гематологическими нарушениями [32]. ОЛЛ может дебютировать в виде паранеопластического неврологического синдрома, проявляющегося острой мышечной слабостью проксимальных мышц верхних и нижних конечностей [33].
Нарушения минерального обмена. Развивающиеся при ОЛЛ нарушения минерального обмена характеризуются гиперкальциемией, которая может быть первым симптомом заболевания [34] либо его осложнением.
Инфекционные заболевания. В ряде случаев дебют ОлЛ может протекать под маской некоторых инфекционных заболеваний, например: острая респираторная вирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз, ангина, коклюш, паракоклюш, пневмония и эпидемический паротит [35].
Гематологические изменения. Важнейшим диагностическим исследованием, позволяющим предположить ОЛЛ, является общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.
Гематологические сдвиги при ОЛЛ не имеют четких закономерностей, и часто их выраженность может не соответствовать клинической симптоматике, изменения в анализе крови, характерные для ОЛЛ, могут отсутствовать, что указывает на проведение комплексной оценки клинических и лабораторных данных.
Наиболее часто в гемограмме выявляется выраженный лейкоцитоз, при этом количество лейкоцитов варьирует в широких пределах и зависит от варианта ОЛЛ. Так, среднее количество лейкоцитов у детей с В-вариантом ОЛЛ составило 37,1±12,2х109/л, при Т-варианте ОЛЛ — 123,3±36,5х109/л [36]. Отмечается, что формы ОЛЛ с гиперлейкоцитозом прогностически более неблагоприятны [7].
Наряду с лейкоцитозом наблюдается бластемия до 80-90% [7], причем небольшой процент бласт-ных клеток не дает оснований для постановки диагноза ОЛЛ, в то время как и их отсутствие не позволяет полностью его исключить [37].
В редких случаях в дебюте заболевания отмечается стойкая необъяснимая гиперэозинофилия (до 80%), которая может сочетаться с кожными проявлениями [38], а в 2-30% случаев — лимфоцитоз. Для цитопенического варианта ОЛЛ характерны лейкопения и абсолютная нейтропения [2].
Увеличение лейкоцитарного пула приводит к угнетению других ростков кроветворения, что сопровождается снижением количества эритроцитов и гемоглобина, а также тромбоцитопенией [39].
Таким образом, первичные клинические проявления острого лимфобластного лейкоза у детей характеризуются выраженным полиморфизмом,
что требует от врачей всех специальностей онкологической настороженности, комплексной оценки анамнеза, последовательного анализа клинических данных со стороны всех систем организма, применения адекватного комплекса лабораторно-инстру-ментальных исследований. В сомнительных случаях ребенок должен быть направлен на консультацию к детскому гематологу.
ЛИТЕРАТУРА
1. Нагорная Н.В., Вильчевская Е.В., Марченко Е.Н., Бордюгова Е.В., Дудчак А.П., Дубовая А.В., Митенкова А.С. Анализ причин поздней диагностики острого лейкоза у детей // Здоровье ребенка. - 2012. - №1(36). - С. 84-89.
2. Казначеев К.С. Сложные вопросы ранней диагностики острого лейкоза у детей // Вестник НГУ. Серия: Биология и клиническая медицина. - 2011. - Т. 9, №2. - С. 211-214.
3. Cheng S., Pole J.D., Sung L. Early deaths in pediatric acute leukemia: a population-based study // Leuk Lymphoma. - 2014. -Vol. 55, №7. - P. 1518-1522.
4. Меткевич Г.Л., Маякова С.А. Лейкозы у детей. - М.: Практическая медицина, 2009. - 384 с.
5. Балашева И.И., Десятова Л.Ф. Роль конституционального фактора в клиническом полиморфизме у детей с острым лимфобласт-ным лейкозом // Сибирский онкологический журнал. - 2012. -№6(54). - С. 64-67.
6. Greaves M.F., Maia A.T., Wiemels J.L., Ford A.M. Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood. - 2003. - №102. - Р. 23212333.
7. Malbora B., Avci Z., Alioglu B., Tutar N., Ozbek N. A case with mature B-cell acute lymphoblastic leukemia and pancreatic involvement at the time of diagnosis // J. Pediatr Hematol Oncol. -2008. - Vol. 30, №1. - P. 87-89.
8. Гематология/онкология детского возраста / под ред. Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В. - М.: Медпрактика-М, 2004. - 792 с.
9. Gallagher D., Heinrich S., Craver R., Ward K., Warrier R. Skeletal manifestations of acute leukemia in childhood // Orthopedics. -1991. - Vol. 14, №4. - P. 485-492.
10. Sinigaglia R., Gigante C., Bisinella G., Varotto S., Zanesco L., Turra S. Musculoskeletal manifestations in pediatric acute leukemia // J. Pediatr Orthop. - 2008. - Vol. 28, №1. - P. 20-28.
11. Cohan N., Sarikhani S., Moslemi S., Karimi M. Initial presentation of acute lymphoblastic leukemia with osteoporosis and multiple spontaneous bone fractures // Iran Red Crescent Med J. - 2011. -Vol. 13, №1. - P. 52-54.
12. Marwaha R., Kulkarni K., Bansal D., Trehan A. Acute lymphoblastic leukemia masquerading as juvenile rheumatoid arthritis: diagnostic pitfall and association with survival // Ann Hematol. - 2010. - Vol. 89, №3. - P. 249-254.
13. Duarte-Salazar С., Santillán-Chapa C., González-Rosado G., Marín-Arriaga N., Vázquez-Meraz J. Arthritis: an unusual and anticipatory clinical presentation of pediatric acute lymphoblastic leukemia. A case report // Cir Cir. - 2012. - Vol. 80, №5. - P. 455458.
14. Радченко В.Г. Основы клинической гематологии. Справочное пособие. - Диалект, 2003. - 304 с.
15. Theodorpoulos-Papadimitriou K., Donta A.N., Kosmidi E.B. Incidence of oral manifestations in children with acute leukemia // Odontostomatol Proodos. - 1989. - Vol. 43, №4. - P. 357-363.
16. Silva B., Siqueira C., Castro P., Araújo S., Volpato L. Oral manifestations leading to the diagnosis of acute lymphoblastic leukemia in a young girl // J. Indian Soc Pedod Prev Dent. - 2012. -Vol. 30, №1. - P. 66-68.
17. Anderson P., Stotland M., Dinulos J., Perry A. Acute lymphocytic leukemia presenting as an isolated scalp nodule in an infant // Ann Plast Surg. - 2010. - Vol. 64, №2. - P. 251-253.
18. Taljanovic M., Hulett R., Graham A., Graham M., Hunter T. Acute lymphoblastic leukemia of the skin and subcutaneous tissues; the first manifestation of disease in a 6-month-old infant: a case report with literature review // Emerg Radiol. - 2004. - Vol. 11, №1. - P. 60-64.
19. Pacini D., Trevorrow T., Rao M., Birck H., Barson W. Malignant external otitis as the presentation of childhood acute lymphocytic leukemia // Pediatr Infect Dis J. - 1996. - Vol. 15, №12. - P. 11321134.
20. Kincaid M., Green W. Ocular and orbital involvement in leukemia // Surv Ophthalmol. - 1983. - №27(4). P. 211-232.
21. Russo V., Scott I., Querques G., Stella A., Barone A., Delle Noci N. Orbital and ocular manifestations of acute childhood leukemia: clinical and statistical analysis of 180 patients // Eur J Ophthalmol. -2008. - Vol. 18, №4. - P. 619-623.
22. Taamallah-Malek I., Chebbi A., Bouladi M., Nacef L., Bouguila H., Ayed S. Massive bilateral subconjunctival hemorrhage revealing acute lymphoblastic leukemia // J. Fr Ophtalmol. - 2013. - Vol. 36, №3. - P. 45-48.
23. Chicot R., Coccia P., Sather H. Mediastinal mass in acute lymphoblastic leukemia // Med Pediatr Oncol. - 1984. - Vol. 12, №1. - P. 9-16.
24. Chen M., Lin H., Yi C., Chen C., Huang L., Kao R. Typhlitis as the Initial Presentation of Acute Lymphocytic Leukemia - A Case Report // Tzu Chi Med J. - 2006. - Vol. 18, №2. - P. 133-136.
25. Ali S., Yacoub F., Al-Matar E. Acute lymphoblastic leukemia presenting as bilateral renal enlargement in a child // Med Princ Pract. -2008. - Vol. 17, №6. - P. 504-506.
26. Gupta N., Gupta S., Rathi S., Sharma S., Mahapatra M., Seth T., Mishra P., Saxena R. Acute lymphoblastic leukemia presenting as non-oliguric renal failure and hypertension // Leuk Res. - 2010. - Vol. 34, №7. - P. 150-151.
27. Pradeep R., Madhumathi D., Lakshmidevi V., Premalata C., Appaji L., Patil S., Swapnil B. Bilateral nephromegaly simulating wilms tumor: a rare initial manifestation of acute lymphoblastic leukemia // J. Pediatr Hematol Oncol. - 2008. - Vol. 30, №6. - P. 471-473.
28. Escobar H., Häffner K., Pohl M., Hopfer H., Determann O., Lauten M., Kontny U. Acute renal failure associated with bilateral enlargement of the kidneys: a rare manifestation of acute lymphoblastic leukemia (ALL) // Klin Padiatr. - 2009. - Vol. 221, №3. - P. 176-178.
29. Otsubo K., Nomura K., Miyawaki T., Kanegane H. Nocturnal enuresis as a first manifestation of acute lymphoblastic leukemia // Pediatr Int. - 2013. - Vol. 55, №1. - P. 126-127.
30. Kraigher-Krainer E., Lackner H., Sovinz P., Schwinger W., Benesch M., Urban C. Numb chin syndrome as initial manifestation in a child with acute lymphoblastic leukemia // Pediatr Blood Cancer. -2008. - Vol. 51, №3. - P. 426-428.
31. Averbuch-Heller L., Gillis S., Ben-Hur T. Transient sixth-nerve palsy as the first presentation of acute leukaemia // J. Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1994. - Vol. 57, №4. - P. 506.
32. Bielorai B., Fisher T., Waldman D., Lerenthal Y., Nissenkorn A., Tohami T., Marek D., Amariglio N., Toren A. Acute lymphoblastic leukemia in early childhood as the presenting sign of ataxia-telangiectasia variant // Pediatr Hematol Oncol. - 2013. - Vol. 30, №6. - P. 574-582.
33. Kameda G., Vieker S., Duck C., Blaes F., Längler A. Paraneoplastic myopathy as a very rare manifestation of acute lymphoblastic leukemia // Klin Padiatr. - 2010. - Vol. 222, №6. - P. 386-387.
34. Liu M., Luo X., Lu Y. Childhood acute lymphoblastic leukemia presenting with hypercalcemia as first manifestation at initial onset, report of one case // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2008. - Vol. 46, №2. - P. 151-152.
35. Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson H.B. Nelson textbook of pediatrics. - 16th ed. 2000 by W.B. Saunders Company. Printed in the USA. - 2414 p.
36. Кривцова Л.А, Осмульская Н.С., Коцкая Н.Н. Острый лим-фобластный лейкоз у детей Омской области: клиника и исход в зависимости от его иммунологического фенотипа // Мать и дитя в Кузбассе. - 2010. - №3(42). - С. 22-25.
37. Brix N., Rosth0j S. Bone marrow involvement is not manifest in the early stages of childhood acute lymphoblastic leukaemia // Dan Med J. - 2014. - Vol. 61, №8.
38. Chien A., Argenyi Z., Colven R., Kirby P. Acute lymphoblastic leukemia presenting with urticarial plaques and hypereosinophilia in a child // J. Am Acad Dermatol. - 2004. - Vol. 51, №5. - P.151-155.
39. Масчан М.А., Маякова Н.В. Острый лимфобластный лейкоз у детей // Вместе против рака. - 2006. - №1-2. - С. 50-63.
WWW.PMAR0HiVE.RU
сайт журнала «практическая медицина»
